NOWE LEKI W LECZENIU CUKRZYCY

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "NOWE LEKI W LECZENIU CUKRZYCY"

Paulina Bożena Wróblewska
8 lat temu
Przeglądów:

1 XIII Zjazd Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego SYMPOZJUM PIELEGNIAREK, POŁOZNYCH I DIETETYKÓW Dzień po dniu z edukacją w diabetologii NOWE LEKI W LECZENIU CUKRZYCY Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Kierownik Kliniki: Prof. B. Wierusz-Wysocka

LECZENIU CUKRZYCY Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz Katedra i Klinika Chorób

2 Najskuteczniejsze leczenie choroby? Zwalczanie przyczyny

3 Naturalna historia cukrzycy typu 2 Insulinooporność 2hPPG FPG HbA1c Norma Kompensacja Cukrzyca IFG/IGT Sekrecja insuliny DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992 w modyfikacji własnej

4 Skala dysfunkcji komórek β w przebiegu zaburzeń metabolizmu glukozy mg/dl Stopień 5- Dekompensacja- Cukrzyca typu 1,- ketoza Masa komórek β - Znaczna redukcja Stopień 4- Dekompensacja- cukrzyca typu 2 i wczesna typu 1 Masa komórek β - Redukcja Stopień 3 - Dekompensacja- Przemijająca Masa komórek β - Graniczna Stopień 2- Adaptacja Prediabetes, Masa komórek β - Graniczna Stopień 0 ( norma ) i 1 (kompensacja) Masa komórek β prawidłowa lub zwiększona (insulinooporność/otyłość) Weir G.C. Diabetes 2004; 53 (Suppl.3): S16

Stopień 3 - Dekompensacja- Przemijająca Masa komórek β - Graniczna Stopień 2- Adaptacja Prediabetes, Masa komórek β - Graniczna

5 Naturalna historia cukrzycy typu 2 Insulinooporność 2hPPG FPG HbA1c DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992 Norma Kompensacja Cukrzyca typu 2 IFG/IGT Sekrecja insuliny

6 Funkcja komórki beta ulega stopniowemu pogorszeniu Funkcja kom. beta (%, HOMA) Rozpoznanie Cukrzycy Ekstrapolowana funkcja komórek beta przed rozpoznaniem Lata od rozpoznania HOMA: homeostasis model assessment Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7: (dane z populacji UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44: )

beta przed rozpoznaniem 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 8 Lata od rozpoznania HOMA: homeostasis

7 Ograniczona w czasie skuteczność terapii przeciwhiperglikemicznej Mediana HbA 1c (%) UKPDS Konwencjonalne* Glibenklamid Metformina Insulina Rekomendowana wartośc docelowa <7.0% ADOPT Rosiglitazon Metformina Glibenklamid 6.2% Górna granica normy Lata od randomizacji Czas (lata) *Początkowo dieta, pochodne SU i/lub metformina jeśli FPG>15mmol/L; ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704 UKPDS 34. Lancet 1998:352:854 65; Kahn et al. (ADOPT). NEJM 2006;355:

5 Rosiglitazon Metformina Glibenklamid 6.

8 ŚRODOWISKO ŻYCIA Otyłość brzuszna Insulinooporność Stres oksydacyjny Starzenie GENY Zapalenie Defekt inkretynowy

9 Efekt inkretynowy GIP (zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy) Glikemia GLP-1 (glukagono-podobny peptyd-1) Odpowiedź insulinowa Glikemia(mmol/L) Czas(min) Glukoza p.o.(50 g) 270Glikemia(mg/dL) Insulina (mu/l) Efekt inkretynowy Czas (min) Glukoza i.v. Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46 52, healthy volunteers (n=8)

10 Równowaga glikemiczna Tkanki obwodowe Adipocyty Mięśnie Pożywienie żołądek wątroba glukagon insulina GIP GLP-1 Trzustka glukoza

11 Naturalna historia cukrzycy typu 2 CUN Regulacja równowagi energetycznej Oś entero-insulinarna GIP i GLP-1 Inkretyny Wyspy trzustkowe Jelito Pokarm Neurony GLP-1 i GIP Insulinooporność Sekrecja GLP-1 Wrażliwość komórek B 2hPPG wysp trzustki na GLP-1 FPG HbA1c Sekrecja GIP nieznacznie upośledzona Efekt GIP głęboko DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992 Wchłonięte składniki pokarmowe upośledzony Sekrecja insuliny Norma Kompensacja Cukrzyca typu 2 IFG/IGT

2hPPG wysp trzustki na GLP-1 FPG HbA1c Sekrecja GIP nieznacznie upośledzona Efekt GIP głęboko DeFronzo RA i wsp.

12 Działanie GLP-1 i GIP w komórce B wysp trzustki GLUKOZA Glukoza Aminokwasy Acetylocholina INKRETYNY GLUT- 2 Receptor dla GLP-1 Glukokinaza Metabolizm Kanał K ATP K + Depolaryzacja błony Egzocytoza SEKRECJA INSULINY Uwalnianie insuliny z ziarnistości

dla GLP-1 Glukokinaza Metabolizm Kanał K ATP K + Depolaryzacja

13 ŻYWOTNOŚĆ KOMÓREK β GH/Prl-R Insulina/IGF-1/2-R Leptin-R JAKs STATs SOCS IRS1/2 MAPK Insulina Ca camp Integryna α/β GLP-1/GIP/Glukagon-R GLP-1/GIP Diabetes 2001; 50 (Suppl.1): S28

14 Prawidłowa sekrecja insuliny ~50% maksymalnej zdolności sekrecyjnej ~75% maksymalnej zdolności sekrecyjnej Maksymalna sekrecja insuliny Czas Czas Czas Diabetes. 59(5): , May 2010.

15 Deficyt kk B efekt inkretynowy Ekspresji receptorów GIP? Max zdolności sekrecyjnej Diabetes. 59(5): , May Hiperglikemia Sekrecji GLP-1???

16 Biologiczne działanie GLP-1 i GIP u osób z DM2 Miejsce sekrecji Receptory Komórki B trzustki: Zależna od glukozy sekrecja insuliny Wrażliwość na glukozę Biosynteza insuliny Różnicowanie komórek prekursorowych Apoptoza Komórki A (sekrecja glukagonu) Opróżnianie żołądka Poposiłkowa glikemia Apetyt Masa ciała Neuroprotekcja Kardioprotekcja Nerka ( diureza, natriureza) Kości (działanie kościotwórcze) GLP-1 Komórki L Trzustka, żołądek, serce, podwzgórze GIP Komórki K Trzustka, CUN, adipocyty, kości? lub lub????

Opróżnianie żołądka Poposiłkowa glikemia Apetyt Masa ciała Neuroprotekcja Kardioprotekcja Nerka ( diureza, natriureza) Kości

Eksenatyd 2005 LAR 2011 Homologia 53% składu aminokwasów do ludzkiego GLP-1

17 Nowe leki związane z efektem inkretynowym (GLP-1) Natywny ludzki GLP-1 GLP-1 mimetyki Liraglutyd 2008 Homologia 97% składu aminokwasów do ludzkiegio GLP-1 Eksenatyd 2005 LAR 2011 Homologia 53% składu aminokwasów do ludzkiego GLP-1 Inhibitory DPP-IV Sitagliptyna 2006 Wildagliptyna 2007 Saxagliptyna 2008 Linagliptyna 2011

18 Jak leczyć cukrzycę typu 2? Dobre dowody Rozpoznanie DM2 Zmiana stylu życia + Metformina Etap 1 Etap 2 Etap 3 Słabsze dowody Consensus statement Diabetes Care 2009;32:193 Styl życia + Metfomina + Insulina bazowa

19 Jak leczyć cukrzycę typu 2? Zmiana stylu życia + Metformina lub Wyjątkowo u osoby bez nadwagi z zachowaną funkcją kk B -PSM Etap 1 Etap 2 Etap 3 Styl życia + Metfomina + Glitazon/Inkretyny + PSM/glinid/akarboza Zalecenia PTD 2009

20 Etap 1 (monoterapia doustna) Metformina (SU) Etap 2 (terapia doustna skojarzona) Etap 3 (insulinoterapia prosta) Etap 4 (insulinoterapia złożona) Zalecenia PTD 2010,2011 Metformina + SU Metformina + Insulina bazowa Metformina + Insulina w 2 dawkach Metformina + Intensywna insulinoterapia Metformina + lek inkretynowy Metformina + 2 leki o różnych mechanizmach działania (SU lub lek inkretynowy lub akarboza)

Metformina + Insulina bazowa Metformina + Insulina w 2 dawkach Metformina + Intensywna

21 Nowe leki w terapii cukrzycy Ewolucja czy Rewolucja?

22 Polak z cukrzycą typu 2 Minimalny wysiłek maksymalny efekt Wyleczenie Komfort życia Terapia w cukrzycy typu 2 Lekarz Oczekiwania Cel Podporządkowanie się zaleceniom -masa ciała -kontrola glikemii (HbA1c) -lipidogram -RR Cudowna tabletka Narzędzia Edukacja i motywacja Interwencja behawioralna Farmakoterapia

23 Terapia w cukrzycy typu 2 EDUKACJA ODŻYWIANIE AKTYWNOŚĆ FIZYCZNA DOUSTNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE DO INIEKCJI PODSKÓRNYCH ŚRODKI PARAMEDYCZNE

24 Terapia w cukrzycy typu 2 CAKADEJU ŻNIWAODYIE KAŚTOWYNĆ NAFYZICZ DOUSTNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE DO INIEKCJI PODSKÓRNYCH ŚRODKI PARAMEDYCZNE

25 Terapia w cukrzycy typu 2 Interwencja zdrowe życie Metformina PSM Główne Zalety m.c. i obw. pasa cz. ryzyka CVD ryzyka CVD i cz. ryzyka CVD ryzyka nowotworów Niskie ryzyko hipoglikemii Koszt terapii Mikroangiopatii Koszt terapii Główne Wady Trudne w realizacji Objawy uboczne ze strony p. pokarmowego Ryzyko kwasicy mleczanowej Wtórna nieskuteczność m.c. ryzyko hipoglikemii ryzyko CVD i neo (?) Glinidy Glikemii poposiłkowej Brak długoterminowych badań Ryzyko hipoglikemii m.c. Koszt terapii TZD Niskie ryzyko hipoglikemii Poprawa w zakresie niektórych cz. ryzyka CVD m.c. Obrzęki obwodowe CHF ryzyko złamań kości Koszt terapii Diabetologia 2010;53:1264

26 Interwencja Inhibitory α- glukozydazy Terapia w cukrzycy typu 2 cd. Główne Zalety Niskie ryzyko hipoglikemii Poważne zdarzenia niepożądane b. rzadko Główne Wady Nietolerancja leku Nieznaczny wpływ na poprawę glikemii Inhibitory DPP-IV Niskie ryzyko hipoglikemii Brak długoterminowych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo Prawdopodobny związek z zapaleniem trzustki Koszt terapii Agoniści GLP-1-R Insulina Diabetologia 2010;53:1264 Niskie ryzyko hipoglikemii m.c. i obw. pasa RR Protekcja kk B Duża skuteczność w obniżaniu glikemii Brak długoterminowych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo Nudności i wymioty Prawdopodobny związek z zapaleniem trzustki Koszt terapii Ryzyko hipoglikemii m.c. Monitorowanie glikemii Wielokrotne iniekcje Koszt terapii

27 Charakterystyka leków przeciwhiperglikemicznych Grupa leków Sekrecja insuliny IR HbA1c Masa ciała Metformina PSM Glinidy Inhibitory α- glukozydazy TZD GLP-1 mimetyki Inhibitory DPP-IV Insulina

28 LEAD-6 Eksenatyd 2 x 10 µg Liraglutyd 1 x 0.6 mg 1.2 mg 1.8 mg Cukrzyca typu 2; n=464; dotychczasowe leczenie: metformina + glimepiryd Masa ciała [kg] ~3 kg Tłuszczowej m.c. i redukcja tłuszczu trzewnego Czas [tygodnie] m.c. tym większy im wyższe wyjściowe BMI Diabetes Care June 2010; 33:

29 GLP-1 mimetyki w leczeniu otyłości? 564 osoby otyłe, wiek lat, BMI kg/m 2, randomizacja: liraglutyd 1.2 mg; 1.8 mg; 2.4 mg;3.0 mg; placebo; orlistat 120 mg 4.8 kg 5.5 kg 6.3 kg 7.2 kg vs 2.8 kg; 4.1 kg Masy ciała po 20 tygodniach Astrup A i wsp. Lancet 2009; 374:

30 GLP-1 mimetyki w leczeniu otyłości? 152 osoby otyłe, wiek 46 ±12 lat, BMI 39.6 ± 7.0 kg/m 2, IGT lub IFG (25%); badanie randomizowane (zmiana stylu życia + eksenatyd lub placebo), okres obserwacji: 24 tygodnie Placebo Eksenatyd Diabetes Care June 2010; 33:

31 Eksenatyd n=6280 Sitagliptyna n= 5861 Insulina n= Zmiana masy ciała [kg} 1 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5 Eksenatyd Sitagliptyna Insulina Diabetes Care Aug 2010; 33:

32 kardioprotekcja poprawa funkcji LK neuroprotekcja apetyt GLP-1 mimetyki opróżnianie żołądka wątrobowa produkcja glukozy wrażliwość na insulinę wychwyt i zużycie glukozy sekrecja insuliny biosynteza insuliny proliferacja kk β sekrecja glukagonu apoptoza kk β

33 Nowe leki inkretynowe Objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności/wymioty): u średnio co 5 pacjenta leczonego GLP-1 mimetykiem, charakter przemijający u większości Zapalenie trzustki? Inhibitory DPP-4: infekcje ukł. oddechowego i moczowego Brak długoterminowych badań i doświadczeń Koszt terapii

34 Nowe leki Nowe nadzieje Nowe obawy Nowe pytania

Podobne dokumenty

Leczenie cukrzycy typu 2- nowe możliwości

Leczenie cukrzycy typu 2- nowe możliwości Dr n. med. Iwona Jakubowska Oddział Diabetologii, Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych SP ZOZ Woj,. Szpital Zespolony Im. J. Śniadeckiego w Białymstoku DEFINICJA