Angiogeneza: sprawa życia i śmierci

Transkrypt

1 Angiogeneza: sprawa życia i śmierci

2 Angiogeneza powstawanie nowych naczyń krwionośnych * Termin ten po raz pierwszy został użyty w roku 1787 przez brytyjskiego chirurga, Dr. Johna Huntera, by opisać wzrost naczyń krwionośnych w porożu renifera. * W roku 1935 amerykański patolog Arthur Hertig opisał angiogenezę w łożysku ciężarnych małp. * Od lat 1970-tych rozpoczęły się intensywne badania mechanizmów angiogenezy. * Od roku 1989 rozpoczęły się próby stosowania terapii pro- i anty-angiogennych angiogennych u ludzi. * Od roku 1999 rozpoczęły się duże próby kliniczne terapii pro- i anty-angiogennych angiogennych.

3 Zawiązek serca w zarodku myszy dzień 7 rozwoju płodowego myszy (u człowieka dzień 16) dzień 8 rozwoju płodowego myszy (u człowieka dzień 22)

4 Układ krwionośny zarodka myszy dzień 10 rozwoju płodowego myszy

5 Układ krążenia żyły (3 cm) tętnice (0.5 cm) kapilary (6 μm) tętniczki (30 μm)

6

7 Kapilary w tkankach mięsień szkieletowy Komórka ganglioidalna siatkówki

8 Budowa kapilary śródbłonek Śródbłonek reguluje: - ciśnienie krwi, - krzepnięcie krwi, - rozpuszczanie skrzepów, - reakcje zapalne, - przebudowę ściany naczyń - angiogenezę

9 Kapilary z widocznymi pericytami pericyty pericyty pericyty pericyty

10 Angiogeneza w liczbach i datach Łączna powierzchnia śródbłonka dorosłego człowieka to około 1000 m 2 tenisowy) a łączna masa komórek to 1.5 kg. (~ kort Łączna długość wszystkich naczyń krwionośnych dorosłego człowieka dwukrotnie przekracza obwód Ziemi. Znanych jest co najmniej 20 proangiogennych czynników wzrostowych i co najmniej 30 inhibitorów angiogenezy produkowanych przez tkanki ssaków. W roku 1972 Dr. Judah Folkman zasugerował, że wzrost nowotworów zależy od powstawania naczyń krwionośnych. Pierwszy inhibitor angiogenezy (CDI) został odkryty przez Dr. Judaha Folkmana i Dr. Henry ego Brema w roku 1975 w trakcie badań nad chrząstką. Pierwszy czynnik proangiogenny (bfgf)) został oczyszczony przez Dr. Yuena Schinga i Dr. Michaela Klagsbruna w roku 1984 w trakcie badań nad nowotworami.

11 1.Czynniki angiogenne wiążą się do receptorów na śródbłonku aktywując komórki, które zaczynają produkować m. in. proteazy. 2.Metaloproteinazy trawią macierz międzykomórkową 3.Śródbłonek zaczyna proliferować i migrować 5.Sąsiednie komórki wydzielają czynniki stabilizujące nowe naczynie 4. Komórki śródbłonka tworzą rurkowate kapilary etapy 6. Śródblonek otaczany jest przez pericyty tworzy się dojrzałe naczynie angiogenezy

12 Powstawanie nowych kapilar w miejscu zranienia zdrowa tkanka tkanka 60 h po zranieniu

13 Fizjologiczna angiogeneza zachodzi dość rzadko łożysko macica wzrost włosów gojenie ran Blood vessels

14 Reumatoidalne zapalenie stawów Utrata wzroku Udar mózgu Nowotwory Za duża angiogeneza Za mała Komplikacje w AIDS Łuszczyca Niepłodność Owrzodzenia Choroby układu krążenia Sklerodermia

15 Terapia pro- i anty-angiogeneza w liczbach W Europie i Ameryce Północnej około 180 milionów pacjentów mogłoby oby odnieść korzyść z terapii antyangiogennej. W Europie i Ameryce Północnej około 316 milionów pacjentów mogłoby oby odnieść korzyść z terapii proangiogennej. Pierwszą skuteczną próbę leczenia choroby związanej z angiogenezą przeprowadzono w roku 1989 IFNα wykorzystano do leczenia chłopca chorującego na hemangiomę płuc. Około pacjentów cierpiących na nowotwory poddano terapii antyangiogennej. U niektórych doszło do regresji guza, u niektórych do stabilizacji choroby. Ponad pacjentów z chorobami serca poddano terapii proangiogennej.

16 Zwiększenie przepuszczalności śródbłonka Migracja leukocytów Zwiększenie przylegania leukocytów do śródbłonka

17 Migracja mięśni gładkich komórki piankowate Aktywacja limfocytów Agregacja płytek Przyleganie leukocytów

18 Akumulacja makrofagów Obszary nekrotyczne Warstwa fibroblastyczna

19 ból w klatce piersiowej ból w ręce i w żuchwie zadyszka, pocenie się palpitacje nudności arytmia szybkie męczenie niewydolność serca Pęknięcie blaszki Zanik warstwy fibroblastycznej Krwotoki z mikronaczyń

20 Choroba niedokrwienna serca tętnice wieńcowe Naturalną odpowiedzią organizmu na chorobę naczyń wieńcowych jest: utworzenie krążenia obocznego rozpoczęcie angiogenezy Jeśli te reakcje nie wystarczają, niedotlenione kardiomiocyty mogą zacząć obumierać (zawał serca) złogi cholesterolu Blaszka miażdżycowa zatykająca naczynie zdrowe mięśnie obumarłe kardiomiocyty Atak serca

21 Aorta Arteria mammaria (z klatki piersiowej) Vena saphena (z nogi) blaszki miażdżycowe Konwencjonalna terapia to: By-passy Balonikowanie tętnic

22 Indukcja angiogenezy w niedotlenionym sercu zastrzyk czynniki angiogenne Można podawać: niedokrwiona tkanka - Czynniki angiogenne - Geny kodujące czynniki angiogenne niedotlenienie - Komórki macierzyste ukrwiona tkanka angiogeneza i arteriogeneza

23 VEGF - główny czynnik indukujący angiogenezę (VEGF - czynnik wzrostu śródblonka naczyń) VEGF stymuluje tworzenie nowych naczyń krwionośnych pobudzając podziały komórek śródbłonka,, ich migrację i morfogenezę. Niedobór VEGF może być powodem niewystarczającej angiogenezy,, co prowadzi do niedotlenienia serca lub kończyn i jest cechą wielu chorób układu krążenia.

24 VEGF vascular endothelial growth factor

25

26 Mapa plazmidu ekspresyjnego psg5 VEGF165 cdna

27

28 Leczenie niedokrwienia mięśnia u królików plazmidem kodującym VEGF psg5-vegf165 Niedokrwiony mięsień 2 tygodnie po podaniu plazmidu z VEGF

29 VEGF gene transfer

30 tętnica żyła

31 Unaczynienie oka tętniczki kapilary źrenica kapilary naczyniówki

32 Retinopatia cukrzycowa krew wadliwe naczynia prawidłowe naczynia

33 Retinopatia cukrzycowa Oko zdrowe Retinopatia cukrzycowa

34

35

36

37

38

39

40 Terapia antyangiogenna: Terapia antyangiogenna polega na hamowaniu powstawania nowych naczyń krwionośnych: Znanych jest ponad 300 antyangiogennych: Naturalne inhibitory występujące w organiźmie. Inhibitory występujące w przyrodzie - np. w grzybach, roślinach, tkankach rekinów itp. Syntetyczne inhibitory opracowywane w laboratoriach. Leki "ponownie odkryte" stosowanych w leczeniu innych chorób, które k okazały się być inhibitorami angiogenezy. Obecnie testowanych jest około 30 substancji antyangiogennych.

41 MACUGEN Macugen to cząsteczka RNA zbudowana z 28 nukleotydów Wiąże się do białka VEGF i blokuje możliwość oddziaływania VEGF z receptorami Jego podanie do gałki ocznej hamuje angiogenezę i spowalnia wysiękowe, starcze zwyrodnienie plamki

42 V.I.S.I.O.N. trial results

43 mały nieunaczyniony guz rosnący unaczyniony guz VEGF (i inne...) rosnące kapilary

44 Unaczynienie guza model unaczynienia rzeczywiste naczynia

45 Naczynia w nowotworze wyglądają inaczej niż w zdrowej tkance: widok z zewnątrz Naczynie ze zdrowej tkanki Naczynie z nowotworu

46 Naczynia w nowotworze wyglądają inaczej niż w zdrowej tkance: widok z wewnątrz Naczynie ze zdrowej tkanki Naczynie z nowotworu

47 Wydłużenie kapilary o 1 mm pozwala na wzrost około komórek nowotworowych

48 Terapia anty-angiogenna angiogenna pośrednia bezpośrednia hamuje syntezę czynników angiogennych przez komórki nowotworowe hamuje odpowiedź śródbłonka na czynniki angiogenne produkowane przez komórki nowotworowe Rosnący nowotwór Komórki śródbłonka

49 Wpływ hamowania angiogenezy na rozwój guza Guz nieleczony Guz leczony terapią antyangiogenną Guz wciąż rośnie, a komórki nowotworowe rozsiewają się Guz zmniejsza się

50 Terapia antyangiogenna a klasyczna chemioterapia: Klasyczna chemioterapia: Zabija wszystkie dzielące się komórki w organiźmie, przede wszystkim szybko proliferujące komórki nowotworowe. Giną jednak także zdrowe, dzielące się komórki (w w mieszkach włosowych, nabłonku jelita, szpiku kostnym). To prowadzi do poważnych efektów ubocznych: utraty włosów, biegunek, wymiotów, rozwoju owrzodzeń,, częstych infekcji. W wielu przypadkach chemioterapia jest skuteczna. Terapia antyangiogenna: Działa jedynie na nowopowstające naczynia krwionośne - działa lokalnie Komórki śródbłonka są genetycznie bardziej stbilne niż nowotworowe - mniej prawdopodobna jest selekcja komórek opornych na leczenie. Efekty uboczne są znacznie łagodniejsze niż przy klasycznej chemioterapii. Być może terapia antyangiogenne będzie musiała być traktowana jako terapia chroniczna, stosowana przez całe życie.

51 Etapy na których można hamować angiogenezę Hamowanie aktywności VEGF Hamowanie degradacji macierzy i migracji śródbłonka Hamowanie późnych etapów angiogenezy (angiostatyna, endostatyna)

52 Przepływ krwi w nowotworze nerki przed i po leczeniu talidomidem Przed leczeniem Po leczeniu

53 Avastin: dostępny na rynku od stycznia 2005 roku wskazania: przerzutujący rak okrężnicy Grupa Avastin: Avastin plus 5-fluoreuracyl/kwas 5 folinowy/irynotektan irynotektan Grupa Placebo: Placebo plus 5-fluoreuracyl/kwas 5 folinowy/irynotektan irynotektan

54

55 Nexavar dostępny na rynku od lipca 2006 roku wskazania: przerzutujący rak nerki

56 Dziekuję