Czy naprawdę liczy się tylko cholesterol LDL? Nie wpadnij w pułapkę

Transkrypt

1 Czy naprawdę liczy się tylko cholesterol LDL? Nie wpadnij w pułapkę Marcin Barylski Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi

2

3 Przypadek Mężczyzna lat 44, rolnik... NT 2. stopnia (SBP: 165 mmhg), nieleczona hiperlipidemia mieszana, otyłość Paczka papierosów dziennie ½ litra piwa dziennie Lubi słodycze Nie uprawia sportu Badania laboratoryjne: LDL-C 130 mg/dl TC 242 mg/dl HDL-C 36 mg/dl TG 378 mg/dl

4 Pytanie 1 Biorąc pod uwagę powyższe dane pacjent obciążony jest: A B Małym ryzykiem sercowo-naczyniowym Umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym C D Dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym Bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym

5 Mężczyzna Palący 44 lata SBP 165 mmhg TC 242 mg/dl

6 4 kategorie ryzyka s-n i cele terapeutyczne dla LDL-C Małe Umiarkowane Duże Bardzo duże SCORE < 1% SCORE 1% i < 5% pojed. czynnika ryzyka, a w szczególności TC > 310 mg/dl (FH) lub BP 180/110 mmhg cukrzyca GFR ml SCORE 5% i < 10% Udokumentowana ChSN Cukrzyca z powikłaniami narządowymi (np. białkomocz) lub z istotnymi czynnikami ryzyka (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia) GFR < 30 ml SCORE 10% Eur Heart J 2016; 37(39):

7 Uwaga! Całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe może być wyższe niż wynik wskazany w tablicy SCORE w następujących przypadkach: jeżeli wiek danej osoby zbliża się do wieku z następnej kategorii; u osób z niższych warstw społecznych; u osób prowadzących siedzący tryb życia i z otyłością centralną; u chorych na cukrzycę; u osób z małym stężeniem HDL-C lub apolipoproteiny A1 (ApoA1), zwiększonym stężeniem TG, fibrinogenu, homocysteiny, apolipoproteiny B (ApoB) i lipoproteiny(a) [Lp(a)], hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub wzrostem hs-crp; u osób bez objawów, z przedklinicznymi dowodami miażdżycy, na przykład z obecnością blaszki miażdżycowej lub zwiększeniem grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej (CIMT), stwierdzonymi w badaniu ultrasonograficznym tętnic szyjnych; u osób z przewlekłą chorobą nerek; u osób z obturacyjnym bezdechem sennym; u osób z migotaniem przedsionków; u osób z przerostem mięśnia lewej komory; u osób obciążonych przedwczesną chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie rodzinnym; u osób z poważnymi chorobami psychicznymi; u osób leczonych z powodu zakażenia wirusem HIV; u osób z chorobami autoimmunologicznymi i innymi chorobami zapalnymi

8 Uwaga! Całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe może być wyższe niż wynik wskazany w tablicy SCORE w następujących przypadkach: jeżeli wiek danej osoby zbliża się do wieku z następnej kategorii; u osób z niższych warstw społecznych; u osób prowadzących siedzący tryb życia i z otyłością centralną; u chorych na cukrzycę; u osób z małym stężeniem HDL-C lub apolipoproteiny A1 (ApoA1), zwiększonym stężeniem TG, fibrinogenu, homocysteiny, apolipoproteiny B (ApoB) i lipoproteiny(a) [Lp(a)], hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub wzrostem hs-crp; u osób bez objawów, z przedklinicznymi dowodami miażdżycy, na przykład z obecnością blaszki miażdżycowej lub zwiększeniem grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej (CIMT), stwierdzonymi w badaniu ultrasonograficznym tętnic szyjnych; u osób z przewlekłą chorobą nerek; u osób z obturacyjnym bezdechem sennym; u osób z migotaniem przedsionków; u osób z przerostem mięśnia lewej komory; u osób obciążonych przedwczesną chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie rodzinnym; u osób z poważnymi chorobami psychicznymi; u osób leczonych z powodu zakażenia wirusem HIV; u osób z chorobami autoimmunologicznymi i innymi chorobami zapalnymi

9 4 kategorie ryzyka s-n i cele terapeutyczne dla LDL-C Małe Umiarkowane Duże Bardzo duże SCORE < 1% SCORE 1% i < 5% pojed. czynnika ryzyka, a w szczególności TC > 310 mg/dl (FH) lub BP 180/110 mmhg cukrzyca GFR ml SCORE 5% i < 10% Udokumentowana ChSN Cukrzyca z powikłaniami narządowymi (np. białkomocz) lub z istotnymi czynnikami ryzyka (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia) GFR < 30 ml SCORE 10% Eur Heart J 2016; 37(39):

10 130 mg/dl Eur Heart J 2016; 37(39):

11 Pytanie 2 Według aktualnych wytycznych ESC/EAS 2016 pierwszorzędowym celem terapeutycznym jest osiągnięcie docelowego stężenia: A B C LDL-C TC HDL-C D TG E ApoB

12 Cel pierwszorzędowy LDL-C Cel drugorzędowy nie-hdl-c Nie leczymy niskiego HDL-C Spadek LDL-C o 1 mmol/l (38,5 mg/dl) = 22% śmiertelności S/N Eur Heart J 2016; 37(39):

13 Pytanie 3 Biorąc pod uwagę dotychczasowe dane docelowe stężenie LDL-C u opisywanego pacjenta powinno wynosić: A B < 115 mg/dl < 100 mg/dl LDL-C 130 mg/dl TC 242 mg/dl HDL-C 36 mg/dl TG 378 mg/dl C < 70 mg/dl D < 65 mg/dl E < 55 mg/dl

14 4 kategorie ryzyka s-n i cele terapeutyczne dla LDL-C Małe Umiarkowane Duże Bardzo duże SCORE < 1% SCORE 1% i < 5% pojed. czynnika ryzyka, a w szczególności TC > 310 mg/dl (FH) lub BP 180/110 mmhg cukrzyca GFR ml SCORE 5% i < 10% Udokumentowana ChSN Cukrzyca z powikłaniami narządowymi (np. białkomocz) lub z istotnymi czynnikami ryzyka (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia) GFR < 30 ml SCORE 10% LDL < 115 mg/dl Eur Heart J 2016; 37(39): LDL < 115 mg/dl LDL < 100 mg/dl lub 50% redukcja, jeśli wyjściowy LDL mg/dl i pacjent nie jest leczony statyną LDL < 70 mg/dl lub 50% redukcja, jeśli wyjściowy LDL mg/dl i pacjent nie jest leczony statyną

15 Duże mg/dl (nie jest leczony) co najmniej 50% redukcja 130 mg/dl < 65 mg/dl

16 Jak osiągać cele terapeutyczne? Eur Heart J 2016; 37(39):

17 Rosuvastatin versus Comparators: LDL-C Efficacy at Low Dose The STELLAR Study Change in LDL-C from baseline (%) mg * 20 mg 40 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Rosuvastatin Atorvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Simvastatin Pravastatin 10 mg 20 mg 40 mg *p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92: Rosuvastatin Slide Kit May 2004 [17]

18 Pytanie 4 Biorąc pod uwagę wysokie stężenie TG (378 mg/dl) jakie interwencje dotyczące stylu życia należy przede wszystkim zalecić pacjentowi? 1. Redukcję nadmiernej masy ciała 2. Zmniejszenie spożycia alkoholu 3. Zmniejszenie spożycia mono- i disacharydów 4. Suplementy kwasów omega-3 5. Zastąpienie nasyconych tłuszczów tłuszczami jedno- i wielonienasyconymi A B C D E 1,2 1,4 2,3 3,4 1,5

19 Eur Heart J 2016; 37(39):

20 Pytanie 5 W zakresie terapii hipolipemizującej przedstawionemu mężczyźnie należy zalecić: A B Statynę Fibrat LDL-C TC HDL-C TG 130 mg/dl 242 mg/dl 36 mg/dl 378 mg/dl C Statynę + Fibrat D Kwasy tłuszczowe omega-3 E Fibrat + Kwasy tłuszczowe omega-3

21 Jak osiągnąć docelowe TG? Wysokie ryzyko i TG > 200 mg/dl IIa B Statyna lek I rzutu IIb B Jeśli cel nieosiągnięty statyna + fenofibrat IIb C

22 Rosuwastatyna 20 mg 1x1 (wieczorem)

23 Pytanie 6 Po jakim czasie od rozpoczęcia terapii hipolipemizującej należy wykonać kontrolny lipidogram? A B C D E po tygodniu po 2 tygodniach po 4-12 tygodniach po tygodniach po 6 miesiącach

24 Badania lipidów - jak często? 8 (± 4) tygodnie po rozpoczęciu farmakoterapii 8 (± 4) tygodnie po dokonaniu korekty leczenia do czasu osiągnięcia wartości docelowych Eur Heart J 2016 Aug 27 (ahead of print)

25 Badania lipidów - jak często? Po osiągnięciu wartości docelowych - co rok (chyba że pojawią się problemy z przestrzeganiem zaleceń lub inny określony powód do częstszych ocen) Eur Heart J 2016 Aug 27 (ahead of print)

26 Po 3 miesiącach wykonano kontrolny lipidogram Badania laboratoryjne: LDL-C 62 mg/dl TC HDL-C TG 169 mg/dl 38 mg/dl 342 mg/dl

27 LDL-C Pytanie 7 TC HDL-C TG Jak należy postąpić w chwili obecnej: 62 mg/dl 169 mg/dl 38 mg/dl 342 mg/dl A B C D E Odstawić rosuwastatynę Zmniejszyć dawkę rosuwastatyny Odstawić rosuwastatynę i włączyć fenofibrat Zmniejszyć dawkę rosuwastatyny i dołączyć fenofibrat Pozostawić rosuwastatynę w dotychczasowej dawce i dołączyć fenofibrat

28 Ryzyko rezydualne - TG 30- dniowe ryzyko zgonu, zawału serca lub OZW 25% 20% 15% 10% 5% 0% PROVE IT-TIMI 22 20,3% 13,5% pacjenci z LDL-C < 70 mg/dl w trakcie terapii statyną RR 1,56 (1,28-1,89); p=0,001) TG 200 mg/dl (n = 603) TG < 200 mg/dl (n = 2796) J Am Coll Cardiol 2008; 51:

29 Hazard względny Hazard względny wystąpienia choroby wieńcowej i udaru niedokrwiennego mózgu w przypadku kwantyli typowych stężeń TRIGLICERYDÓW Badanie Emerging Risk Factors Collaboration 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,8 Trójglicerydy (0,8) (1,1) (1,7) (2,3) (2,8) Korekta z uwzględnieniem wyłącznie wieku i płci Dodatkowa korekta z uwzględnieniem kilku czynników ryzyka (w tym LDL-C i nie-hdl-c!) Stężenie TG po posiłku Zawał mięśnia sercowego mg/dl (mmol/l) Mężczyźni < 89 (< 1) (1 1,99) (2 1,99) (3 3,99) (4 4,99) > 443 (> 5) Kobiety < 89 (< 1) (1 1,99) (2 1,99) (3 3,99) (4 4,99) > 443 (> 5) 6400 mężczyzn 1100 zdarzeń 7600 mężczyzn 690 zdarzeń mg/dl (mmol/l) 0, JAMA 2009;302: JAMA 2007;298:

30 Stężenie triglicerydów, a ryzyko sercowo-naczyniowe Obserwacja długoterminowa dal- OUTCOMES Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w kwintylu >175 mg/dl względem kwintyla 80 mg/dl było o 61% większe (HR:1,61; 95% CI: 1,34-1,94) Schwartz G. G. et al. JACC, vol.65, no

31 Stężenie triglicerydów, a ryzyko sercowo-naczyniowe Obserwacja krótkoterminowa MIRACL Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w tercylu >195 mg/dl względem tercylu 135mg/dl było o 50% większe (HR: 1,50; 95% CI: 1,05-2,15) Wartość p dla trendu=0,03 Schwartz G. G. et al. JACC, vol.65, no

32 Małe, gęste cząstki LDL to samo stężenie LDL-C, lecz odmienne ryzyko ChSN Duże cząstki LDL Małe, gęste cząstki LDL LDL 130 mg/dl ApoB Więcej apob Estry cholesterolu Mniej cząstek Więcej cząstek Korelacja z: Korelacja z: LDL-C Triglicerydy HDL-C Cząstki nie-hdl-c 130 mg/dl 90 mg/dl 50 mg/dl 148 mg/dl LDL-C Triglicerydy HDL-C Cząstki nie-hdl-c 130 mg/dl 250 mg/dl 30 mg/dl 180 mg/dl Otvos JD i wsp. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i Chapman MJ i wsp. Eur Heart J 2011;332:

33 Podwyższone TG, obniżone HDL, hipercholesterolemia uwaga na ocenę LDL! Prawidłowe LDL Małe gęste LDL Małe, gęste LDL z apob apob LDL-C Stężenie LDL-C Niższe Stężenie LDL-C jest takie samo, ale: liczba cząstek LDL stężenie apob Wyższe Ryzyko sercowo-naczyniowe Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7: ; Austin MA et al JAMA 1988;260: ; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:

34 Badania genetyczne prowadzone na pacjentach jednoznacznie wskazują na to, że lipoproteiny zawierające apob są głównym czynnikiem odpowiadającym za rozwój miażdżycy

35 Dyslipidemia aterogenna ± LDL-C Małe, gęste cząstki LDL Nie-HDL-C apob Lipoproteiny bogate w TG (TRL) (na czczo i PP) Duże cząstki VLDL HDL-C Małe, gęste cząstki HDL PP = po posiłku Austin i wsp. Circulation 1990

36 Cel pierwszorzędowy LDL-C Cel drugorzędowy nie-hdl-c Nie leczymy niskiego HDL-C Spadek LDL-C o 1 mmol/l (38,5 mg/dl) = 22% śmiertelności S/N Eur Heart J 2016; 37(39):

37 Cholesterol frakcji nie-hdl HDL LDL IDL VLDL Lipoproteiny antyaterogenne Lipoproteiny aterogenne Nie-HDL-C = Cholesterol całkowity HDL-C Całkowita liczba aterogennych cząsteczek w osoczu (lepiej odzwierciedla ryzyko s-n niż stężenie LDL-C, dobrze koreluje ze stężeniem Apo-B)

38 nie-hdl-c jak wyliczyć cel? docelowy LDL-C + 30 mg/dl Duże < 100 < mg mg/dl 30 mg/dl Bardzo duże < 70 < mg mg/dl mg/dl

39 Związek LDL-C, cholesterolu frakcji nie-hdl oraz apob z ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych statynami. Metaanaliza pacjentów włączonych do 8 badań, których wyniki opublikowano w latach Ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych według kategorii stężeń LDL i cholesterolu frakcji nie-hdl + 32% Znaczniki danych wskazują hazard względny (HR) i 95% CI dla ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wyniki przedstawiono dla 4 kategorii pacjentów leczonych statynami, określanych na podstawie osiągnięcia lub nieosiągnięcia docelowego stężenia LDL-C wynoszącego 100 mg/dl (2,6 mmol/l) i docelowego stężenia nie-hdl-c na poziomie 130 mg/dl (3,4 mmol/l). HR skorygowano z uwzględnieniem płci, wieku, palenia tytoniu, występowania cukrzycy, skurczowego ciśnienia krwi oraz badania. Boekholdt i wsp. JAMA 2012;307(12):

40 LDL-C TC HDL-C TG 68 mg/dl 174 mg/dl 38 mg/dl 342 mg/dl Stężenie cholesterolu nie-hdl u opisywanego pacjenta wynosi: Nie-HDL-C = Cholesterol całkowity HDL-C nie-hdl-c = = 136 mg/dl

41 Zmiana względem punktu początkowego (%) SMV SMV/FNF Fenofibrat Wpływ leczenia skojarzonego na stężenia lipidów: badanie SAFARI A AB B Duże, mniej aterogenne małe, gęste p < 0,001 dla różnicy w fenotypie cząstek LDL pomiędzy stosowaniem SMV i SMV/FNF łącznego stężenia LDL-C Grundy SM i wsp. Am J Cardiol 2005; 95: 462

42 ACCORD Lipid Główny punkt końcowy (zgon serc.-naczyn./zawał serca/udar mózgu Podgrupy Simwastatyna + Fenofibrat % zdarzeń (liczba) Simwastatyna Wszyscy (2,765) (2,753) LDL-C 84 mg/dl mg/dl 112 mg/dl HDL-C 34 mg/dl mg/dl 41 mg/dl TG 128 mg/dl mg/dl 204 mg/dl TG - HDL-C skojarzenie czynników TG 204 mg/dl i HDL-C 34 mg/dl Reszta osób Hemoglobina glikowana 8.0% 8.1% 9.38 (938) 9.85 (934) (877) (964) (860) 9.08 (925) 9.88 (891) (924) (934) (485) (2264) 8.69 (1,324) (1,435) HR (95% CI) P dla interakcji (891) (922) (927) (906) 9.47 (866) 8.99 (968) (939) 9.86 (913) (888) (456) (2284) (1,335) (1,415) Simvastatin + Fenofibrate better Simvastatin better ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, Epub.

43 31% redukcja ACCORD Lipid zgonów serc.-nacz./ zawałów serca/ udarów mózgu u pacjentów z podwyższonymi TG i obniżonymi HDL-C Fenofibrat zmniejszał istotnie ryzyko głównego punktu końcowego w podgrupie osób z niskim HDL-C i wysokimi TG (TG 204 mg/dl and HDL-C 34 mg/dl) 18 31% RRR Simvastatin (n=456) Proportion with Event % 12.37% TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl (n=941) NNT = 20 pacjentów przez 5 lat (NNT = 20) Simvastatin + Fenofibrate (n=485) HR 0.69, ARR 4.95% RRR: relative risk reduction względna redukcja ryzyka ARR: absolute risk reduction bezwzględna redukcja ryzyka ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, Epub.

44 Zalecenia PTD 2017 Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabet Klin 2017; 3(supl. A): 1-81.

45 Redukcja ryzyka zdarzeń makronaczyniowych w dyslipidemii aterogennej- fibraty 35% 45 Sacks FM, et al. N Engl J Med 2010 Aug 12;363(7):692-4

46

47 Badanie lipidogramu dla oceny ryzyka choroby S-N ESC 2011 Rekomendacje Klasa Poziom dowodu Badanie chol. całk. zalecane dla oceny ryzyka S-N wg. tabeli SCORE I C LDL-C podstawowy parametr do oceny w badaniu przesiewowym i dla oceny ryzyka S-N TG dostarczają dodatkowych informacji na temat ryzyka S-N i służą do jego oceny HDL-C stanowi silny czynnik ryzyka i jest pomocny w jego ocenie I C I I C C Nie-HDL-C należy rozważać jako alternatywny wskaźnik ryzyka zwłaszcza w mieszanej dyslipidemii, cukrzycy, ZM, przewlekłej chorobie nerek Lp(a) powinna być badana w wybranych przypadkach u osób bardzo wysokiego ryzyka S-N i u osobników z rodzinnym wywiadem przedwczesnej miażdżycy w rodzinie Apo B powinno się rozważać jako wskaźnik alternatywny zwłaszcza w mieszanej dyslipidemii, cukrzycy, ZM, przewlekłej chorobie nerek Wskaźnik apo B/apo A I łączy informację nt. ryzyka związanego z apo B i apo A I i może służyć w przesiewowej ocenie ryzyka Wskaźnik nie-hdl-c/hdl-c może być zalecany alternatywnie w przesiewowej ocenie ryzyka IIa IIa IIa IIb IIb C C C C C

48 Badanie lipidogramu dla oceny ryzyka choroby S-N ESC 2016 Rekomendacje Klasa Poziom dowodu Badanie chol. całk. zalecane dla oceny ryzyka S-N wg. tabeli SCORE I C LDL-C podstawowy parametr do oceny w badaniu przesiewowym i dla oceny ryzyka S-N TG dostarczają dodatkowych informacji na temat ryzyka S-N i służą do jego oceny HDL-C stanowi silny czynnik ryzyka i powinien być rozpatrywany zwłaszcza u osób z wysokim stężeniem TG Nie-HDL-C należy rozważać jako alternatywny wskaźnik ryzyka zwłaszcza u osób z podwyższonym stężeniem TG Lp(a) powinna być badana w wybranych przypadkach u osób bardzo wysokiego ryzyka S-N i u osobników z rodzinnym wywiadem przedwczesnej miażdżycy w rodzinie Apo B powinno się rozważać jako wskaźnik alternatywny zwłaszcza w mieszanej dyslipidemii, cukrzycy, ZM, przewlekłej chorobie nerek Wskaźnik apo B/apo A I łączy informację nt. ryzyka związanego z apo B i apo A I i może służyć w przesiewowej ocenie ryzyka Wskaźnik nie-hdl-c/hdl-c może być zalecany alternatywnie w przesiewowej ocenie ryzyka I I I I IIa IIa IIb IIb C C C C C C C C

49 Cele terapii dyslipidemii Eur Heart J 2016; 37(39):

50

51 Konsensus polskich ekspertów dotyczący aterogennej dyslipidemii

52

53

54 Jak nie wpaść w pułapkę? Teoria 7 kroków

55 1. Popatrz na lipidogram 2. Określ docelowy LDL-C (< 115, < 100, < 70, lub co najmniej 50%) 3. Podaj silną statynę (atorwastatyna/rosuwastatyna) 4. Podaj ją w odpowiedniej dawce 5. Popatrz na cholesterol nie-hdl 6. Określi docelowy nie-hdl (< 145, < 130, < 100) 7. Jeśli jest podwyższony skoryguj go dodając do statyny fenofibrat

56 nie-hdl = 110 mg/dl ROSUWASTATYNA 10 mg FENOFIBRAT 215 mg

57 nie-hdl = 170 mg/dl ROSUWASTATYNA 10 mg Luty 2014 FENOFIBRAT 215 mg 3 m-cy 121 > 347

58 Pytanie 8 Pierwsze na świecie badanie kliniczne miało miejsce w roku: A 1747 B 1856 C 1902 D

59 James Lind - szkocki lekarz, chirurg Królewskiej Marynarki Brytyjskiej rok - 12 marynarzy cierpiących na szkorbut

60 Kwarta cydru 25 kropli eliksiru z witriolu (kwas siarkowy) 6 łyżek octu Pinta wody morskiej Pasta z przypraw i herbaty jęczmiennej Dwie pomarańcze i jedną cytrynę

61

62 Cytrusy walnie przyczyniły się do budowy brytyjskiego imperium kolonialnego w XIX wieku Wykład ten przyczyni się do częstszej korekty cholesterolu nie-hdl, wpływając istotnie na dalszą redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego

63 DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ