Bioinformatyka wykład 10.I.2008

Transkrypt

1 Bioinformatyka wykład 10.I.2008 Przewidywanie struktur białek

2 Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo postępy metod przewidywania struktur - zawody CASP przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury wyzwania na przyszłość

3 Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo postępy metod przewidywania struktur - zawody CASP przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury wyzwania na przyszłość

4 Efekt hydrofobowy

5 Efekt hydrofobowy węglowodór fosforan Entropia!

6 Opis energetyczny struktury białka Przyzwoity opis układu molekularnego równanie falowe Schrödingera...ale dla większości zastosowań wystarczy klasyczny model białka Energia potencjalna układu

7 Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo postępy metod przewidywania struktur - zawody CASP przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury wyzwania na przyszłość

8 Droga zwijania (folding) zapadanie hydrofobowe hydrophobic collapse czy proces hierarchiczny

9 HOW DOES PROTEIN FOLD? and even more: How CAN protein fold spontaneously? Levinthal paradox (1968): Native protein structure reversibly refolds from various starts, i.e., it is thermodynamically stable. But how can protein chain find this unique structure - within seconds - among zillions alternatives?

10 Nukleacja

11 Stopiona globuła molten globule

12 Stopiona globuła molten globule lejek funnel

13 równowaga energia i entropia

14 Newtonowskie równania ruchu Można ich użyć do symulacji dynamiki molekularnej (Molecular Dynamics, MD)

15 Symulacja zwijania białka Uproszczony model: pracownia A. Kolińskiego, UW

16 Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo postępy metod przewidywania struktur - zawody CASP przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury wyzwania na przyszłość

17 Różne klasy metod przewidywania struktur Knowledge based methods comparative modelling twilight zone fold recognition ab initio / de novo methods

18 Modelowanie struktur oparte na wiedzy Rozpoznanie Czy istnieją dobrze scharakteryzowane białka podobne do mojego? Dopasowanie Jak dopasować sekwencje target/template? Modelowanie Jaka jest dokładna struktura 3D? Funkcja Jaką aktywność ma białko?

19 Przewidywanie przez analogię Identyczność sekwencji Rozpoznanie Łatwe - BLAST, FASTA silne podobieństwo sekwencji, oczywiste Analogie funkcji Trudne - PSI-BLAST - podobieństwo sekwencji - twilight zone, zróżnicowanie funkcji 0 Trudniejsze brak wyraźnego podobieństwa sekwencji, duża dywergencja funkcji

20 Modelowanie porównawcze w różnych rolach Funkcja tradycyjnie Odległe podobieństwo białko-szablon homologiczne oczywista analogia funkcji zwykle jednozaczne dopasowanie modelowanie dokowanie ligandów, szczegółowa analiza miejsca aktywnego,... etc. etc. Nie zawsze białkoszablon homologiczne funkcja nieoczywista dopasowanie może być niejednozaczne modelowanie analiza modelu w celu określenia funkcji

21 Example: mechanism of action of an anti cancer drug (STI-571) Funkcja STI-571 binds to the Abl protein (left), however doesn't bind to Src, a similar oncogenic kinase (right) Cancer Fighter's Modus Operandi Revealed Jean Marx Science (2000), 289,

22 De novo Zredukowane modele siatkowe Rosetta

23 Przykład zredukowanej reprezentacji struktury białka uwzgędnia się tylko kilka quasiatomów na resztę aminokwasową - np. Cα Cβ ograniczona liczba możliwych położeń quasi-atomów specjalne potencjały dla quasiatomów problem przejścia od reprezentacji zredukowanej do pełnej, atomowej metody często łączone z elementami rozpoznawania kształtw grupa Andrzeja Kolińskiego biocomp.chem.uw.edu.pl

24 Idea Rosetty David Baker, UW

25 Rosetta łańcuch główny uproszczony model Cα,Cβ: uwzględnienie preferencji konformacyjnych krótkich fragmentów wg. bibliotek struktur następnie udoskonalenie modelu (refinement) z wykorzystaniem potencjałów fizykochemicznych, opartych na analizie znanych struktur

26 Rosetta Low resolution all-atom

27 Rosetta - przykład

28 Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo postępy metod przewidywania struktur - zawody CASP przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury wyzwania na przyszłość

29 CASP Critical Assessment of Structure Prediction Konkurs w ślepym przewidywaniu struktury trójwymiarowej białek Rzadki przypadek przewidywań, które nie są ani trywialne ani nieinteresujące Asilomar (półwysep Monterey) Silne ekipy polskie

30 Postęp w przewidywaniach struktur -jakość rozpoznania i zakres dopasowania sekwencji Dopasowana część sekwencji

31 Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo

32 Globular domains C A T H S C O P

33 Thornton Nat Struct Biol. 2000; 7 Suppl:

34 Różne struktury z podobnymi miejscami aktywnymi

35 Podobne struktury z różnymi r miejscami aktywnymi

36 Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo

37 Wyzwania na przyszłość Białka wielodomenowe dokowanie domen Białka transmembranowe Czy model może byc lepszy od szablonu?...gdy genomika strukturalna rozwiąże wszystkie struktury

38 następne wykłady I serwery do przewidywania struktur białkowych analiza danych wielkoskalowych (high-throughput biology). bazy danych ekspresji genów biologia systemowa 24.I... egzamin - zaliczenie