Modelowanie molekularne w projektowaniu leków

Transkrypt

1 Modelowanie molekularne w projektowaniu leków Wykład I Wstęp (o czym będę a o czym nie będę mówić)

2 Opis układu Solwent (woda z rozpuszczonymi jonami i innymi substancjami) Ligand (potencjalny lek) Makromolekuła (receptor, enzym) Lek: Substancja wiążąca się z biologicznie ważną makromolekułą, powodująca zmiany aktywności biologicznej.

3 O czym nie będziemy mówić Leczenie jest to wlewanie leku, o którym nic nie wiadomo, w pacjenta o którym wiadomo jeszcze mniej. (Voltaire) Czynniki wpływające na aktywność biologiczną: 2. Własności fizykochemiczne rozpuszczalność, hydrofobowość, jonizowalność, 3. Własności chemiczne struktury rezonansowe, efekty indukcyjne, potencjał redoks, typy wiązań, isosteryczność) 4. Własności przestrzenne wielkość, odległości między atomami, stereochemia.

4 O czym nie będziemy mówić Aktywność biologiczna leków: 2. Niespecyficzna strukturalnie, zależna jedynie od właściwości fizykochemicznych substancji. Takie leki są zwykle podawane w dużych dawkach, ich mechanizm działania polega na utworzeniu warstwy molekuł wokół pewnych komórek w organizmie. Przykłady to gazy używane w anastezjologii, leki antyseptyczne, alkohol. 3. Specyficzna strukturalnie podawane w niewielkich dawkach, oddziałujące z receptorem (makromolekułą biologiczną o określonej funkcji).

5 O czym nie będziemy mówić Aktywność biologiczna leków: 2. Oddziaływanie na enzymy stymulacja, inhibicja lub modyfikacja. 3. Efekty antymetabolitów (związków otrzymanych przez modyfikację substratów enzymów, lub elementów składowych makromolekuł). 4. Modyfikacja własności membran biologicznych, w szczególności ich przepuszczalności 5. Chelatowanie jonów. Leki modyfikują istniejące w organizmie normalne procesy fizjologiczne, wykorzystując lub modyfikując istniejące reakcje enzymatyczne. Niestety, stosunkowo niewiele jest leków, których mechanizmy działania polegają na bezpośrednim oddziaływaniu z enzymami.

6 O czym nie będziemy mówić

7 O czym nie będziemy mówić 1. Inhibicja odwracalna i nieodwracalna. Inhibitory nieodwracalne: Active-site-directed inhibitor inhibitor zawierający reaktywną grupę, która ma związać się kowalencyjnie z resztą aminokwasową w centrum aktywnym, K cat inhibitors analog substratu, który po zmodyfikowaniu przez enzym uzyskuje grupę reaktywną, która z kolei zwiąże się kowalencyjnie z resztą aminokwasową w centrum aktywnym.

8 O czym nie będziemy mówić 2. Antymetabolity Idea popularna po odkryciu mechanizmu działania sulfonamidów. Protonosil (pierwszy lek z tej grupy) wykazał aktywność przeciwbakteryjną w eksperymentach prowadzonych na zwierzętach a nie wykazywał aktywności dla kultur bakteryjnych. Okazało się, że substancją aktywną była pochodna protonosilu - sulfanilamid

9 O czym nie będziemy mówić 3. Leki modyfikujące właściwości błon biologicznych antybiotyki wykorzystują różnice w budowie błon organizmów eukariotycznych (ludzi) i prokariotycznych (bakterii), lub różnice w obrębie eukariontów pomiędzy ssakami a niższymi eukariontami. modyfikacja własności błony (zwiększenie przepuszczalności, naruszenie ciągłości) utworzenie porów w błonie 4. Leki chelatujące jony antybiotyki (tetracykliny) (?) rozpuszczanie złogów

10 Opis układu Kompletny opis układu składa się z opisu liganda, receptora i roztworu, oraz oddziaływań między nimi Teoretycznie poprawnym, zgodnym z fund amentalnymi prawami fizyki jest opis układu przy użyciu mechaniki kwantowej. W przybliżeniu nierelatywistycznym układ można opisać równaniem Schroedingera: d d r, t i dt lub i dt Hˆ 2 2m r, t Vr, t

11 Opis układu Niestety to równanie jest w tej chwili niemożliwe do rozwiązania dla układów ciekawych dla biologów czy farmakologów. Dla rozwiązywania problemów praktycznych stosuje się szereg uproszczonych i przybliżonych modeli. Dzięki temu teoretyczne badania układów czynnych biologicznie jest możliwe. Pierwsze przybliżenia, opierają się o różnicę masy jąder atomowych i elektronów. Poza wodorem, dla wszystkich pierwiastków interesujących dla (bio)chemika ta różnica wynosi kilkadziesiąt tysięcy razy. Dlatego możemy używać dwóch przybliżeń: 1. Jądrowe i elektronowe stopnie swobody są rozseparowane. 2. Dla opisu elektronowych stopni swobody można przyjąć, że masa jąder jest nieskończona (przybliżenie Borna-Oppenheimera)

12 Opis układu Dynamiczny opis elektronowych stopni swobody nie jest, w większości przypadków istotny w chemii i biologii, zupełnie wystarczające są właściwości stanu podstawowego. Dla stanu podstawowego możemy założyć, że potencjał V(x,t) w równaniu Schroedingera jest niezależny od czasu i dzięki temu możemy uzyskać niezależne od czasu równanie Schroedingera: Ĥ E E jest wartością własną operatora H. Stan z najniższą wartością własną nazywamy stanem podstawowym. W równaniu Schroedingera dla elektronowych stopni swobody Hamiltonian jest sparametryzowany położeniami jąder atomowych. Funkcja falowa opisywana jako zmienna elektronowych stopni swobody jest również zależna od położeń jąder atomowych, traktowanych jako parametry. Hˆ el R r ; R E R r ; R el i el

13 Opis układu Rozwiązanie tego równania jest przedmiotem chemii kwantowej. Chemia kwantowa pozwala na rozwiązywanie z pierwszych zasad ( ab initio) podstawowych właściwości molekuł, takich jak: Struktura cząsteczki, Gęstość elektronowa, Potencjał elektrostatyczny, Polaryzowalność Zależność energii od położeń jąder atomowych (konformacji) Energia całkowita, ciepło tworzenia Niestety obliczenia chemii kwantowej są niezwykle kosztowne obliczeniowo, co więcej koszt obliczeń wzrasta nieliniowo z wielkością układu (ilością elektronów) w zależności od przyjętej metody koszt obliczeń jest proporcjonalny do kwadratu, sześcianu a nawet szóstej potęgi ilości elektronów w układzie.

14 Opis układu Dlatego w praktyce rozmiar układu dla którego można stosować metody chemii kwantowej jest ograniczony do kilkudziesięciu atomów (30 50). Obliczenia dokładnymi metodami chemii kwantowej są często stosowane do parametryzacji innych, bardziej uproszczonych modeli. Często bywają również stosowane tzw. metody półempiryczne, w których większość obliczeń jest zastąpiona przez uproszczone oszacowania dopasowane do obserwacji eksperymentalnych, dla szerokich klas związków. Dzięki temu metody półempiryczne są zdecydowanie szybsze (kilka rzędów wielkości) niż metody dokładne i często są używane do znajdowania parametrów dla prostszych modeli, bywają również stosowane dla znacznie większych układów.

15 Programy Chemii Kwantowej Najpopularniejsze programy chemii kwantowej GAUSSIAN ( program rozwijany przez zespół grup badawczych skupiony pierwotnie wokół Johna Pople a (Nobel 1998). Standard w chemii kwantowej. MOPAC publicznie dostępny program stosujący różne przybliżenia półempiryczne np. w wersji linuksowej: ( GAMESS ( odpowiednik programu GAUSSIAN, publicznie dostępny. DMOL komercyjny program firmy Accelrys, używający metody DFT ADF akademicki (odpłatny) program używający metody DFT

16 Dynamika Kwantowa Energia elektronowego stanu podstawowego, będąca funkcją położeń jąder atomowych, może być wykorzystana jako funkcja energii potencjalnej w równaniu Schroedingera dla jądrowych stopni swobody. d i dt n 2 2m n V n Równanie to można rozwiązywać dla kilku cząstek kwantowych. Modele tego typu mają zastosowanie do badania zachowania protonów w reakcji przeniesienia protonu, zwłaszcza gdy wchodzą w grę efekty kooperatywne. Modele tego typu są rozwijane w kilku grupach w świecie, między innymi w ICM, pod kierunkiem prof. Lesynga.