Wstęp do radiobiologii Wykład 3 Trochę klasycznej radiobiologii i wytłumaczenie ważnych pojęć:

Transkrypt

1 Wstęp do radiobiologii Wykład 3 Trochę klasycznej radiobiologii i wytłumaczenie ważnych pojęć: OER efekt tlenowy LET liniowe przekazywanie energii RBE - względna skuteczność biologiczna hipertermia efekt mocy dawki mechanizmy choroby popromiennej

2 Efekt tlenowy i OER 0 Gy komórki hipoksyczne 2 Gy komórki euoksyczne 4 Gy 6 Gy 10 Gy komórki hipoksyczne komórki euoksyczne OER = OER = oxygen enhancement ratio dawka wywołująca efekt F w warunkach hipoksji dawka wywołująca efekt F w warunkach euoksji pamiętajmy, że mówimy tu o ostrej hipoksji...

3 Hipoksja chroniczna i hipoksja ostra

4 Hipoksja jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym w leczeniu promieniowaniem G. Steel, 2002 wyleczalność miejscowa wyleczalność ogólna

5 Hipoksja jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym w leczeniu chirurgicznym... wyleczalność ogólna Hoeckel i wsp. Cancer. Res hipoksja wzmaga złośliwość komórek nowotworowych i powstawanie przerzutów lokalnych wyleczalność miejscowa

6 Względna skuteczność biologiczna RBE liniowe przekazywanie energii LET = linear energy transfer promienie gamma promienie beta głęboka penetracja średnia penetracja miejsca ionizacji promienie alfa płytka penetracja tkanka LET = Δ E Δ l energia E przekazana materii przez cząstkę promieniowania podczas przebycia drogi l jednostka: kev / µm promieniowanie LET Co-60 0,27 kev / µm Promienie X, 250 kv 2 kev / µm Neutrony 3 MeV 31 kev / µm Neutrony 14 MeV 100 kev / µm Promienie alfa 2,5 MeV 166 kev / µm

7 Rozkład trafień w komórce wywołanych wiązką promieniowania o niskim i wysokim LET promieniowanie X niskie LET cząstki α wysokie LET 1 Gy ~ 1000 trafień/komórkę ~ jonizacji/komórkę 1 Gy ~ 3-4 trafienia/komórkę ~ jonizacji/komórkę LET = linear energy transfer w kev µm -1

8 Względna skuteczność biologiczna RBE = relative biological effectiveness RBE = dawka promieniowania X (250 kv) wywołująca efekt F dawka innego promieniowania wywołująca efekt F UWAGA: wartość RBE zależy od mierzonego efektu! przyjęte w ochronie radiologicznej, średnie wartości RBE promieniowanie RBE X, gamma, beta: 1 neutrony: 10 alfa: 20 ciężkie jony?

9 Zależność między LET i RBE GW Barendsen, Current Top Radiat Res 4: , 1968 Zależność między RBE i LET Przeżywalność komórek napromienionych promieniowaniem o różnym LET. RBE Dose (Gy) LET (kv/µm)

10 Dlaczego w zakresie 100 kv/µm jest najwyższy stosunek RBE do LET w tym zakresie LET powstaje najwięcej podwójnoniciowych pęknięć DNA wywołanych jednym przejściem cząstki Eric Hall, Radiobiology for the Radiologist, 2000

11 Dlaczego powyżej 100 kv/µm RBE spada A simple model to explain the decreasing RBE with increasing LET Circles symbolise cells. A hit cell is marked grey and indicates cell death. Numbers inside circles illustrate the number of lethal events produced by an ion track

12 Promieniowrażliwość komórek w zależności od fazy cyklu komórkowego Frakcje przeżywalności komórek CHO (A krótki cykl) i HeLa (B długi cykl) napromienionych jedną dawką w różnych fazach cyklu komórkowego. W.K. Sinclair, BNL Report 5023 (C-57), Upton NY,1969) Krzywe przeżywalności komórek CHO napromienionych w różnych fazach cyklu komórkowego. W.K. Sinclair i wsp., Rad. Res. 29: , 1966

13 Wpływ mocy dawki na przeżywalność komórek Przeżywalność komórek CHL-F narażonych na promieniowania gamma o różnej mocy dawki. J.S. Bedford i wsp. Radiat. Res. 54: , rad = 0.01 Gy

14 Wpływ mocy dawki na przeżywalność komórek efekt odwrotnej mocy dawki efekt wynika z zatrzymania komórek w promieniowrażliwej fazie G 2 czyli redystrybucji komórek w cyklu Wpływ mocy dawki na przeżywalność komórek HeLa Mitchell i wsp Model zależności przeżywalności od mocy dawki w komórkach proliferujących w hodowli. Eric Hall, 2000 redystrybucja w fazie G 2 ~8 400 rad/h

15 Hipertermia Quae medicamenta non sanat, ferum sanat. Quae ferum non sanat, ignis sanat. Quae vergo ignis non sanat, insonabilia repotari oportet. Hipokrates Wpływ temperatury i czasu narażenia na przeżywalność komórek CHO. W.C. Dewey i wsp. Radiology 123: , 1977

16 Hipertermia Synergistyczne działanie promieniowania jonizującego (5 Gy) i hipertermii (40 min 42,5 0 C). Promieniowanie podano w różnych czasach przed i po hipertermii. S.A. Sapareto i wsp. Rad. Res. 43: , 1978) Komórki CHO

17 Zastosujmy wiedzę na temat działania promieniowania na komórki do wytłumaczenia dlaczego niektóre tkanki reagują wcześnie a inne późno na napromienienie... dłonie radiologa, początek 20. wieku...

18 Trochę o fazach choroby popromiennej... skupmy się na fazie ostrej, ponieważ ona jest konsekwencją śmierci komórek Prodromalna Ostra stan zapalny rumień wymioty biegunka Latencji martwica - tkanki wcześnie reagujące - tkanki późno reagujące śmierć komórek

19 Zakładamy, że śmierć mitotyczna jest główną formą śmierci popromiennej!

20 Dlaczego niektóre tkanki reagują wcześnie a inne późno? Klasyczny model Adama Michałowskiego, 1981 Tkanki hierarchiczne reagują wcześnie ponieważ ich komórki dzielą się intensywnie komórki macierzyste (samoodnawiające się) Tkanki elastyczne reagują późno ponieważ ich komórki dzielą się rzadko komórki dojrzałe (funkcjonalne) komórki macierzyste komórki prekursorowe (namnażające się)? U podstaw modelu leżą założenia, że: komórki dojrzałe (funkcjonalne) - naskórek - jelito cienkie - szpik kostny -jądra 1. komórki umierają śmiercią mitotyczną 2. Odczyny tkanek są następstwem śmierci komórek pozostałe tkanki

21 Skóra: narząd reagujący wcześnie (naskórek) i późno (skóra właściwa) naskórek - tkanka hierarchiczna Czas wystąpienia objawów zespołu skórnego w zależności od dawki promieniowania. Według IAEA (1998) Objawy Rumień Depilacja Suche złuszczanie Mokre złuszczanie Pęcherze Owrzodzenia Martwica Zakres dawki (Gy) 3-10 powyżej powyżej 20 powyżej 25 Czas wystąpienia po narażeniu (dni) powyżej 21 skóra właściwa - tkanka elastyczna

22 Dobrym przykładem tkanki wrażliwej na działanie promieniowania która, według Michałowskiego, powinna reagować późno jest wątroba RILD Radiation Induced Liver Disease pierwotnie zwana: "popromiennym zapaleniem wątroby (radiation hepatitis) Występuje kilka tygodni po napromienieniu narządu Prawdopodobieństwo wystąpienia RILD jako funkcja dawki całkowitej dla wątroby (Dawson i Ten Haken, 2005) NTCP: normal tissue complication probability

23 Nowy paradygmat: uszkodzenie naczyń krwionośnych jest odpowiedzialne za powstanie odczynu Schemat popromiennych mechanizmów prowadzących do martwicy tkanki promieniowanie ROS ROS: reaktywne formy tlenu uszkodzenie tkanki ROS obrzęk niedokrwienie zwłóknienie hipoksja aktywacja makrofagów zwłóknienie cytokiny obumieranie komórek śródbłonka M.S. Anscher et al. IJROBP 62: , 2005