Biologiczne podstawy radioterapii Wykład 4 podstawy radioterapii

Transkrypt

1 Biologiczne podstawy radioterapii Wykład 4 podstawy radioterapii czyli dlaczego komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na działanie promieniowania jonizującego od komórek prawidłowych?

2 A tumor is a conglomerate of cells Spheroid of 800 µm diameter containing about cells from E. Hall 2000

3 The biological principle of radiotherapy The basic principle of radiotherapy is to take advantage of the difference between tumor tissue and the normal tissue with respect to the tolerance of radiation-induced DNA damage TCP tumor cure probability NTCP normal tissue complication probability

4 Czy wartości D 0 komórek nowotworowych są niższe od wartości D 0 komórek prawidłowych w? Eric Hall, 2000

5

6

7 Dlaczego i w jaki sposób umierają komórki z uszkodzonym DNA? śmierć mitotyczna śmierć interfazalna śmierć apoptotyczna śmierć nekrotyczna śmierć jest konsekwencją błędów podczas podziału komórkowego komórka umiera zanim zdoła się podzielić komórka umiera ponieważ włącza program autodestrukcji komórka umiera ponieważ traci zdolność do zachowania równowagi wodno-elektrolitowej Podstawowe założenie klasycznej teorii biologicznych podstaw radioterapii: najważniejszym mechanizmem śmierci popromiennej jest śmierć mitotyczna

8 Promieniowrażliwość komórek w zależności od fazy cyklu komórkowego Eksperymenty z komórkami poddanymi synchronizacji w cyklu W.K. Sinclair i wsp., Rad. Res. 29: , 1966 LS - Late S ES - Early S M - Mitosis

9 G 2 / M G 1 / S cell cycle checkpoints at which damaged cells stop the traversal through the cell cycle

10 W nowotworze znajdują się komórki dzielące się i nie dzielące się Przedziały komórkowe w guzie Q - quiescent P - proliferating D - differentiated N necrotic (dead) Komórki w różnych przedziałach w zależności od położenia względnie naczynia krwionośnego

11 Klasyczna radiobiologia: na czym polega radioterapia? 4 Ry radioterapii (Ron Withers, 1975) Repair Redistribution Reoxygenation Repopulation komórki prawidłowe dzielą się wolniej od nowotworowych więc mają więcej czasu na naprawę uszkodzeń ergo: są bardziej promieniooporne dzielące się intensywnie komórki nowotworowe zatrzymują się w fazie G2 (blok G2/M), która jest najbardziej wrażliwą fazą cyklu komórkowego ergo: wzrost wrażliwości, ponieważ każda następna frakcja trafia komórki w G2 promieniooporne komórki hipoksyczne (niski poziom tlenu, zatrzymanie w cyklu) ulegają utlenieniu i wchodzą w cykl Długi czas trwania terapii pozwala na odnowę komórkową w tkankach zdrowych

12

13

14 Czy komórki hipoksyczne rzeczywiście cechuje podwyższona promieniooporność? Problem z badaniami in vitro: komórki są poddawane hyipoksji przez min przed napromienieniem = ostra hipoksja. Poddawanie komórek działaniu chronicznej hipoksji uwrażliwia je na działanie promieniowania. np: J. Denekamp, A Dasu Inducible repair and the two forms of tumour hypoxia--time for a paradigm shift. Acta Oncol. 38:903-18, F Zolzer, C Streffer Increased radiosensitivity with chronic hypoxia in four human tumor cell lines. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 54:910-20, 2002.

15 Hipoksja jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym G. Steel, 2002 Disease specific survival Overall survival

16 Hipoksja jest czynnikiem wzmagającym progresję nowotworu hipoksja HIF-1 VEGF stymulacja angiogenezy indukcja przerzutów niestabilność genetyczna selekcja komórek opornych na terapię HIF = Hypoxia inducible factor VEGF = Vascular endothelial growth factor progresja nowotworu Hipoksja jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym przy leczeniu chirurgicznym M. Weinmann et al. Tumour hypoxia: impact on biology, prognosis and treatment of solid malignant tumours. Onkologie 27:83-90, 2004.

17 Jeszcze trochę o modelu liniowo-kwadratowym i jego zastosowaniu w radioterapii..

18 Jak można modyfikować schemat frakcjonowania w radioterapii aby nie wywołać efektów ubocznych? Przebieg krzywych izoefektów (zależność między dawką całkowitą a liczbą frakcji - stała liczba frakcji na dzień) M. Strandquist 1944

19 Krzywe izoefektów dla tkanek reagujących wcześnie i późno H. Thames 1982 (R. Withers 1980) tkanki reagujące: późno wcześnie + - Number of fractions/dose + -

20 Modele wyjaśniające przebieg krzywej Model liniowo-kwadratowy (LQ model, Douglas and Fowler 1976) uszkodzenia typu one-hit prawdopodobieństwo wystąpienia zależy od D uszkodzenia typu two-hit prawdopodobieństwo wystąpienia zależy od D 2 Dlaczego? Dose (Gy) α = określa (w Gy) równy stosunek części liniowej i kwadratowej krzywej β duża wartość mała wartość α β : dominuje składnik liniowy niska zdolność regeneracyjna : dominuje składnik kwadratowy wysoka zdolność regeneracyjna

21 Wpływ wielkości dawki frakcyjnej i liczby frakcji na przebieg krzywej wielkość frakcji (Gy) 0,2 0,4 0,6 jedna frakcja dwie frakcje trzy frakcje cztery frakcje

22 Wpływ frakcjonowania na komórki o różnej wartości α/β duże α/β (krzywa mało wypukła) małe α/β (krzywa silnie wypukła) komórki o małym α/β są bardziej wrażliwe na frakcjonowanie (zmniejszenie dawki frakcyjnej działa oszczędzająco) od komórek o dużym α/β

23 Wpływ frakcjonowania na komórki o różnej wartości α/β Wynik przedstawiony jako krzywe zależności dawki od liczby frakcji dla efektu E (krzywe izoefektów) małe α/β późno reagujące wysoka zdolność regeneracji duże α/β wcześnie reagujące niska zdolność regeneracji