MODELOWANIE RADIOBIOLOGICZNE RADIOTERAPII HADRONOWEJ

Transkrypt

1 Seminarium Instytutu Fizyki Jądrowej PAN, MODELOWANIE RADIOBIOLOGICZNE RADIOTERAPII HADRONOWEJ Michał Waligórski Centrum Onkologii Oddział w Krakowie i Instytut Fizyki Jądrowej J PAN w Krakowie

2 Jakie nowe elementy wnosi radioterapia hadronowa? lokalizacja rozkładu dawki współczynnik skuteczności biologicznej (RBE)

3 RADIOTERAPIA KONFORMALNA WIĄZKAMI FOTONOWYMI Optymalizacja planu leczenia polega na zapewnieniu jednorodności rozkładu dawki w obszarze tarczowym Celem radioterapii jest uzyskanie jak najlepszego (konformalnego) dopasowania do obszaru tarczowego (tkanki guza) rozkładu dostarczanej dawki, niezależnie od kształtu tego obszaru, co ma zapewnić ochronę otaczających go tkanek zdrowych oraz obszarów krytycznych.

4 Radioterapia wiązkami fotonowymi o modulowanym natężeniu (IMRT) daje nowe możliwości planowania leczenia Obszar krytyczny Optymalizacja planu leczenia IMRT polega na zapewnieniu jednorodności rozkładu dawki w obszarze tarczowym

5 Porównanie technik napromieniania

6 Okno terapeutyczne w radioterapii

7 Wybór techniki radioterapii wpływa na szerokość okna terapeutycznego Dwie wiązki przeciwbieżne TECHNIKA KONFORMALNA Cztery wiązki

8 W warunkach radioterapii wiązkami fotonów: JEDNORODNOŚĆ ROZKŁADU DAWKI = JEDNORODNOŚĆ PRZEŻYWALNOŚCI Przeżywalność komórek napromienianych dawką D wiązki fotonów można opisać wzorami: N/N 0 = e (α D + β D 2) N/N 0 = 1 (1 e A ) m ; A = D/E 0 W praktyce, po dawce 2 Gy przeżywa ok. 50% komórek. Stosując wiązki fotonowe, typowo podaje się łączną dawkę 60 Gy, w 30 frakcjach dziennych, po 2 Gy każda. Można więc oczekiwać, że przeżywalność po zakończeniu leczenia wynosi około: (½) 30 ~10-10 Liczba komórek w 1 cm 3 tkanki wynosi ok (zakładamy brak pomiędzyfrakcyjnej reparacji komórek) NALEŻY SĄDZIĆ, ŻE SKUTECZNA RADIOTERAPIA HADRONOWA WYMAGA OSIĄGNIĘCIA PODOBNYCH POZIOMÓW PRZEŻYWALNOŚCI

9 Elementy Instalacji Radioterapii Hadronowej akcelerator (H, C, 250 MeV/u, energia zmienna?) układ transportu wiązek Gantry (napromienianie izocentryczne pacjenta) Obrazowanie PET

10 HIMAC NIRS, Japonia

11 W warunkach radioterapii wiązkami jonów wymaganą JEDNORODNOŚĆ ROZKŁADU DAWKI można uzyskać metodami rozszerzenia piku Bragga: Metody pasywne Metoda dynamiczna Układy filtrów absorbcyjnych z kompensatorami Sterowana magnetycznie wiązka o zmiennej energii (GSI-Darmstadt)

12

13

14 Gantry (PSI Villigen)

15 Patient chair and X-ray computer tomograph for CTs in seated position at HIMAC

16 PROJEKT RADIOTERAPII PROTONOWEJ CZERNIAKA OKA w Instytucie Fizyki Jądrowej PAN w Krakowie Stan w czerwcu 2005: wyprowadzona wiązka 55 MeV podjęta decyzja o uzupełnieniu inwestycji pomiary wiązki (pik Bragga) wstępne pomiary rozszerzonego piku Bragga Program do planowania radioterapii protonowej oka EYEPLAN-PC (AGH+IFJ) (VARIAN-Eclipse)

17 PROJEKT CENTRUM RADIOTERAPII HADRONOWEJ W POLSCE? ENLIGHT and the European projects GSI project for the University of Heidelberg Clinics TERA project for CNAO in Pavia Med-Austron for Wiener Neustadt (partner of PIMMS since 1996) ETOILE in Lyon Nordic Centre in Stockholm Akcelerator modułowy PIMMS (CERN) dla wszystkich ośrodków europejskich radioterapii hadronowej sieci ENLIGHT GSI IH Linac Compact lines Splitter

18 CZY UZYSKANIE JEDNORODNOŚCI DAWKI WIĄZKI JONOWEJ POZWALA UZYSKAĆ JEDNORODNY ROZKŁAD PRZEŻYWALNOŚCI W OBSZARZE TARCZOWYM? NIE! 1 Katz Model Co 60 & N-ions, V79 cells Data: Tilly et al, 1999 * Stenerlöw et al, 1995 Co 60 N 76.6 ev/nm N 121 ev/nm* N 159 ev/nm Survival Model Parameters: m = 2.14 E 0 = 2.13*10 4 erg/cm 3 σ 0 = 5.15*10-7 cm 2 κ = E Dose (Gy) Liniowe przekazanie energii, LET = - (de/dx) zmienia się z głębokością Przeżywalność po podaniu tej samej dawki jest różna dla jonów o różnej wartości LET

19 Przeżywalność komórek chomika V79 in vitro po dawkach jonów C- 12 o różnym LET Furusawa et al. Radiat. Res. 154, (2000) komórki natlenowane (oxygenated) komórki nienatlenowane (anoxic) Współczynnik Skuteczności Biologicznej Współczynnik Wzmożenia Tlenowego RBE S = D x / D i OER S = D anox / D ox

20 Zależność RBE i OER dla komórek chomika V79 in vitro po dawkach jonów C-12 o różnym LET dane doświadczalne Furusawa et al. Radiat. Res. 154, (2000) komórki natlenowane (oxygenated) komórki nienatlenowane (anoxic) 10 V79 cells, RBE 0.1 Data: Furusawa et al, Model Parameters: m = 2.5 E 0 = 2.23 Gy σ 0 = 5.7 *10 3 nm 2 κ = He 12 C 20 Ne RBE LET [kev/μm] Obliczenia (model Katza) Współczynnik Skuteczności Biologicznej Współczynnik Wzmożenia Tlenowego RBE S = D x / D i OER S = D anox / D ox

21 W wiązkach jonowych stosowanych w radioterapii przeżywalność zmienia się z zasięgiem wiązki. RBE i OER także zmieniają się, zależąc równocześnie od poziomu przeżywalności napromienianych komórek Survival V79 cells 60 Co 1 H 4 He 11 B 12 C 14 N 20 Ne RBE H 4 He 11 B 12 C 14 N 20 Ne V79 cells 1E E Dose (Gy) Survival

22 JAK ROZWIĄZAĆ PROBLEM RBE? Podejście (αd+βd 2 ): -Obliczyć wartość RBE w zależności od Z, A, N/N 0 -zamienić D na D biol = D RBE -obliczyć przeżywalność po dawce biologicznej. Obliczenie trudne i niepewne. Podejście kliniczne -ocenić, na podstawie doświadczenia klinicznego, współczynnik, przez jaki należy podzielić dawkę D w obszarze leczonym, aby uzyskać dobry wynik leczenia. Wartość Klinicznego RBE zależy od ośrodka RT, lokalizacji, itd.. W NIRS-CHIBA, dla wiązki C-12, obecnie stosowane jest RBE klin = 3 Podejście fluencyjne -zastosować przekrój czynny inaktywacji przypisując go indywidualnym jonom. D = F LET. Obliczyć N/N 0 wprost, bez użycia RBE. Podejście zastosowane w niniejszej pracy.

23 Założenia przyjęte w obliczeniach modelowych: wiązkę jonów charakteryzuje: rodzaj jonu (Z, A), jego energia E, LET(Z,E/A), zasięg jonu CSDA R(Z, E/A) i dawka, opisywana przez fluencję: D = F LET/ρ Survival Katz Model Co 60 & N-ions, V79 cells Data: Tilly et al, 1999 * Stenerlöw et al, 1995 Co 60 N 76.6 ev/nm N 121 ev/nm* N 159 ev/nm Model Parameters: m = 2.14 E 0 = 2.13*10 4 erg/cm 3 σ 0 = 5.15*10-7 cm 2 κ = 1100 RBE Track Segment Katz Model RBE 0.1, V79 cells Data: Tilly et al, 1999 * Stenerlöw et al, 1995 H He RBE for He* B N RBE for N Ar Fe Model Parameters: m = 2.14 E 0 = 2.13*10 4 erg/cm 3 σ 0 = 5.15*10-7 cm 2 κ = E Dose (Gy) LET (MeV/cm) układ komórkowy in vitro charakteryzują cztery parametry modelu: E 0, m, σ 0, κ Po dopasowaniu tych parametrów do zbioru danych doświadczalnych, model pozwala obliczyć przeżywalność tego układu dla dawki od każdego rodzaju jonu o dowolnej energii.

24 PARAMETRY KOMÓRKOWE W obliczeniach, komórki chomika V79 reprezentowane są przez zbiór parametrów: m= 2.14, E 0 = 2.13 Gy, σ 0 = 5.15*10-7 cm 2, κ = 1100, Zaś komórki czerniaka AA (human melanoma) przez parametry: m= 2.7, E 0 = 2.11 Gy, σ 0 =3.3*10-7 cm 2, κ = 670, dopasowane do danych doświadczalnych.

25 Dawka wlotowa Dawka w Piku Bragga

26 PARAMETRY WIĄZEK JONOWYCH Energie początkowe wszystkich jonów dobrano tak, aby ich zasięg (CSDA) wynosił 26 cm.

27 ZASADA WYKONYWANIA OBLICZEŃ Dawka (w wodzie) wiązki jonów, obliczana jako iloczyn fluencji jonów F (czastek / cm 2 ) i LET in = LET(β in ), stanowi dawkę wlotową. Wszystkie cząstki stopniowo zwalniają (CSDA) i zatrzymują się na tej samej głębokości (zaniedbujemy straggling zasięgu, rozpraszanie i produkcję cząstek wtórnych lub wyższych generacji). Dla kolejnych elementów śladu cząstki o coraz wyższej energii (E i+1 = E i +ΔE) i głębokości obliczane są: głębokość X i, LET (X i ) = LET(Z, E i ), dawka D i (X i ) = F LET(X i ) oraz przeżywalność, N/N 0 (X i ), z wykorzystaniem parametrów modelu Katza wcześniej dopasowanych do danych radiobiologicznych. RBE S (X i ) obliczany jest dla poziomu przeżywalności N/N 0 na głębokości X i.

28 ZALEŻNOŚĆ LET, PRZEŻYWALNOŚCI ORAZ RBE S OD GŁĘBOKOŚCI 1000 Survival, RBE S, LET (kev/μm) ,1 12 C Dose 0.25 Gy 1 Gy V79 cells RBE S Survival LET 0, Depth in tissue (cm)

29 ZALEŻNOŚĆ LET, PRZEŻYWALNOŚCI ORAZ RBE S OD GŁĘBOKOŚCI C RBE S LET Survival, RBE S 1 0,1 Survival Cells V79 AA 100 LET (kev/μm) 1 Gy 0, ,1 0,01 1E-3 1E-4 Residual range (cm) 10

30 ZALEŻNOŚĆ PRZEŻYWALNOŚCI OD GŁĘBOKOŚCI DLA KOMÓREK V79 I AA 1 12 C Survival Problem fluencji 0,1 Survival 0,01 1E-3 Dose Cell Lines V79 AA 0.25 Gy 0.5 Gy 1 Gy 1E ,1 0,01 1E-3 Residual range (cm)

31 ZALEŻNOŚĆ RBE s OD GŁĘBOKOŚCI DLA KOMÓREK V79 I AA C Bragg Peak 3 RBE S 2 Dose Cell Lines V79 AA 0.25 Gy 0.5 Gy 1 Gy ,1 0,01 1E-3 1E-4 Residual range (cm)

32 ZALEŻNOŚĆ RBE s OD GŁĘBOKOŚCI DLA WIĄZEK LEKKICH JONÓW 4 V79 cells 1 Gy 20 Ne RBE S 3 14 N 12 C 11 B 2 7 Li 4 He 1 H 1 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Residual range (cm)

33 WNIOSKI (1/2) Aby wykorzystać doświadczenie radioterapii fotonowej w radioterapii hadronowej, należy porównywać rozkłady przeżywalności a nie rozkłady dawek ( fizycznych lub biologicznych ). Przedstawione obliczenia pozwalają określić przeżywalność bezpośrednio, bez konieczności stosowania RBE. Wyznaczone w pracy wartości RBE S (RBE na poziomie przeżywalności obliczonej dla danej głebokości) wydają się dobrze zgadzać z wartościami klinicznego RBE, co może oznaczać, że parametry komórkowe określone in vitro mogą być przydatne w radioterapii komórek in vivo. Możliwe jest wykonanie obliczeń modelowych uwzględniających straggling zasięgu cząstek, produkcję cząstek wtórnych itd., co już pokazano (Katz and Sharma 1974, Phys. Med. Biol. 19, ).

34 WNIOSKI (2/2) Możliwe jest także wykonanie obliczeń modelowych uwzględniających mieszane pola fotonowe i wiązek jonowych, czyli tzw. Boost wysoko- LET-owy. Technika ta jest obecnie w fazie prób klinicznych. Przedstawione obliczenia pozwalają potwierdzić przydatność jonów lżejszych od węgla-12 w radioterapii hadronowej (Brahme 2004, Int. J. Radiol. Oncol. Biol. Phys. 58, ). Określając kliniczne warunki napromieniania pacjentów, należy obok wartości dawki podawać energie i fluencje wiązek oraz szczegóły zastosowanej filtracji wiązki. Model sformułowany jest w postaci analitycznej, jest więc niezwykle szybki w implementacji, co umożliwia wykorzystanie go w obliczeniach transportowych Monte Carlo, o ile podane zostaną do modelu lokalne widma energetyczne i fluencje, a nie skalarne wartości dawki.

35 Współpracownicy: Malin Hollmark and Irena Gudowska, Department of Medical Physics, Karolinska Institutet and Stockholm University, Stockholm, Sweden Jan Lesiak Centrum Oncologii, Krakow Urszula Sroka student AGH, Kraków Leszek Malinowski student AGH, Kraków

36