Indywidualizacja farmakoterapii farmakogenetyka

Transkrypt

1 FARMAKOGENETYKA Indywidualizacja farmakoterapii farmakogenetyka Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Zależność między wrodzoną zmiennością genetyczną, a reakcją na lek. Efekt stosowania lęków w zdefiniowanych grupach: większe korzyści mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych efektów działania leków (ADR) odpowiedni lek dla odpowiedniego pacjenta 1 4 terapia choroba Cele Indywidualizacji Terapii (Personalized Medicine) tradycyjne składniki żywności nowe niepożądane działania leków interakcje Odpowiedni Lek W odpowiedniej dawce We właściwym wskazaniu Dla konkretnego pacjenta W odpowiednim momencie. polimorfizm DNA 2 5 Courtesy Felix W. Frueh FARMAKOGENETYKA FARMAKOGENETYKA powody gałąź genetyki zajmująca się genetycznie zdeterminowanymi różnicami w odpowiedzi na stosowanie leków u zwierząt i ludzi. Termin pochodzi od słów farmakologia i genetyka. Zmiany w podejściu do opieki zdrowotnej Indywidualne podejście do pacjenta Zwiększenie wymogów bezpieczeństwa nowych terapii Wzrost możliwości zastosowania w praktyce klinicznej Wzrost oczekiwań ze strony organizacji takich jak: DH. Nuffield, EMEA, FDA Zaawansowanie technologiczne Manipulacje na DNA, robotyka, miniaturyzacja, Genetyczne mapy i markery Human Genome Project Single Nucleotide Polymorphism (SNP) profiles 3 6 1

2 Farmakokenetyka vs. famakogenomika Dwa podobne terminy używane w przypadku rozważań dotyczących reakcji organizmu na lek oraz czynników genetycznych. farmakogenetykaodnosi się głównie do genetyki i zmienności genetycznej, która może być źródłem reakcji na lek farmakogenomikapowiązania efektu fenotypowego ze zmiennością genetyczną farmakogenomikaodnosi się do genetycznego wpływu na farmakodynamikę. farmakogenomikadotyczy fenotypowej ekspresji zmian genetycznych, podczas gdy farmakogenetyka identyfikuje te polimorficzne zmiany. 7 Identyfikacja potencjalnych miejsc zmienności FARMAKOGENETYKA transporter leku FARMAKOKINETYKA enzymy receptory metabolizujące przekaźnictwo sygnału transduction FARMAKODYNAMIKA EFEKT 10 Farmakogenetyka versus Farmakogenomika Farmakogenetyka Zmienność genetyczna jako wyjaśnienie różnej odpowiedzi na działanie leku Farmakogenomika Celem jest znalezienie nowych sposobów leczenia (stosowania leków) przy określonej zmienności genetycznej. 8 Enzymopatie genetyczne, będące przejawem polimorfizmu, charakteryzują się: zmniejszeniem aktywności lub brakiem enzymów metabolizujących np. transferazy glukuronowej, Nacetylotransferazy, dehydrogenazy glukozo6fosforanowej, cytochromu P 450, a szczególnie jego izoenzymów: np. CYP2C, CYP2D6, syntetazy glutationu. Szczególnym przypadkiem enzymopatii genetycznejjest występowanie enzymów nietypowych np. pseudohydrolazy acetylocholinowej osocza. 11 Mechanizmy dziedziczenia genetycznej zmienności Polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (Single nucleotide polymorphisms SNPs): Delecja Duplikacja Insercja (interkalacja) zmienna liczba tandemowych powtórzeń (variable number of tandem repeats VNTR) 9 Dobrze rozpoznanymi układami metabolicznymi związanymi z polimorfizmem są: układ sparteina/debryzochina dla reakcji utleniania (CYP2D6) dotyczący zmian szybkości metabolizmu takich leków jak fenformina, imipramina, metoprolol i inne β blokery, układ metaboliczny związany z Nacetylacją (NAT2) odpowiedzialny za metabolizm izoniazydu, kofeiny, nitrazepamu, prokainamiduczy sulfasalazyny. 12 2

3 Przejawem tego jest rozróżnieniew populacji generalnej pewnego odsetka ludzi: wolniej(poor metabolizers) lub szybciejmetabolizujących (Ultrarapid metabolizers), Skutki występowania w populacji Europejskiej braku genu lub występowania podwojonych kopii dla CYP 2D6 związanych z metabolizmem leków u których w wyniku tych różnic obserwuje się odmienną odpowiedź na lek. Odmienność reakcji na podanie tej samej dawki kodeiny obserwuje się u ludzi rasy negroidalnej, u których działa ona silniej przeciwbólowo w porównaniu do rasy białej (jest to związane z szybszymprzekształceniem kodeinyw morfinę). PMs słabi metabolizerzy (poor metabolizers), brak aktywności enzymu (brak genu?) UMs bardzo szybcy metabolizerzy (ultrarapid metabolizers), posiadający podwojoną lub 13 zwielokrotnioną aktywność genu (dwie kopie genu) dla CYP 2D6. 16 IngelmanSundberg M. TiPS, 25, , 2004 Względna istotność polimorfizmu enzymów ludzkiego cytochromu P450 związanego z metabolizmem leków (wg IngelmanSundberg M. TiPS, 25, , 2004) Enzym Udział w metabolizmie leków [%] Substraty Główne odmiany alleli Efekty kliniczne związane z polimorfizmem Znaczenie polimorfizmu CYP1A2 5, zw. kancerogenne CYP1A2*1K zmniejszona aktywność enzymu CYP2A6 2 nikotyna,, zw. kancerogenne CYP2A6*4, CYP2A6*9 zmieniony metabolizm nikotyny CYP2B6 24 ważne w metabolizmie leków przeciwnowotworowych CYP2C8 CYP2C CYP28*3 CYP2C9*2 CYP2C9*3 zmieniony metabolizm taxolu konieczność zmiany dawkowania (zależne od rodzaju genotypu) CYP2C19 5 CYP2C19*2, CYP2C19*3 konieczność zmiany dawkowania (zależne od rodzaju genotypu) CYP2D CYP2D6*2XN CYP2D6*4 CYP2D6*10 CYP2D6*17 CYP2D6*41 brak odpowiedzi na lek (gł. CYP2D6*2XN) konieczność zmiany dawkowania (zależne od rodzaju genotypu) pozostałe warianty DPYD dehydrogenaza dihydropirymidynowa; GSTs Stransferazy glutationowe NATs Nacetylotrasnsferazy; STs sulfonylotransferazy TPMT metylotransferaza tiopurynowa; UGTs transferazy kwasu urydynodifosfoglukuronowego 14 CYP2E1 CYP3A4 CYP3A <1 zw. kancerogenne, rozpuszczalniki, etanol,, zw. kancerogenne rzadkie CYP3A5*3 brak jednoznacznych wyników badań brak jednoznacznych wyników badań brak jednoznacznych wyników badań 17 Demetylacja Kodeiny CYP2D6 H 3 CO O CYP2D6 HO O N CH H 3 H N CH H 3 H HO HO Kodeina Morfina 15 CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 Przykłady udziału poszczególnych izoenzymów cytochromu P450 w metabolizmie leków Izoenzym cytochromu 450 CYP2C19 Lek (substrat) amitryptylina, imipramina, klomipramina, klozapina, kofeina, olanzapina, paracetamol, propranolol, teofylina amitryptylina, diklofenak, fenytoina, fluwastatyna, ibuprofen, imipramina, naproksen, piroksykam, tolbutamid, warfaryna, zafirlukast, amitryptylina, citalpram, diazepam, fentytoina, imipramina, klomipramina, lanzoprazol, moklobemid, omeprazol, propranolol amitryptylina, dezipramina, dekstrometorfan, flekainid, fluoksetyna, haloperidol, hydrokodon, imipramina, kaptopryl, klomipramina, klozapina, kodeina, metoprolol, ondansetron, oksykodon, paroksetyna, perfenazyna, propoksyfen, propranolol, riperidon, ritonawir, sertralina, tiorydazyna, timolol, tramadol, wenlafaksyna etanol, izoniazyd, kofeina, paracetamol, teofylina alprazolam, amiodaron, amitryptylina, chinidyna, cizapryd, diazepam, diltiazem, erytromycyna, etynyloestradiol, felodypina, fenytoina, glikokortykosteroidy, imipramina, karbamzepina, klomipramina, klozapina, kodeina, lidokaina, midazolam, nifedypina, paracetamol, pimozyd, propafenon, ritonawir, sertralina, simwastatyna, tamoksyfen, terfenadyna, werapamil, warfaryna 18 3

4 Polymorphic Cytochrome P450s Dlaczego należy określać poziom terapeutyczny warfaryny? is Critical 2006 American Medical Association. All rights reserved European Atrial Fibrillation Trial Study Group, N Engl J Med 1995;333:510. Działanie warfaryny związane z jej stężeniem zależy od dwóch enzymów CYP2C9 & VKORC1 20 VKORC1 gen który koduje reduktazę epoksydu witaminy K PCA aktywność prozakrzepowa płytek; PT czas protrombinowy INR międzynarodowy współczynnik znormalizowany 23 Recommendowanadawkaprzeciwdepresantów (jako % dawki standardowej) bazując na aktywności CYP2D6 Lek Typowa dawka [mg/24 h] EM [%] IM [%] PM [%] Amitryptylina Imipramina Nortryptylina Paroksetyna Wenlafaksyna Proponowana dawka warfaryny (mg/day) Based on Genotypes EM intensywni metabolizerzy, IM pośredni (przeciętni) metabolizerzy, PM wolno metabolizujący

5 Częstotliwość występowania alleli VKORC1 in Various Populations Polimorfizm działania enzymów wpływających na procesy zachodzące podczas II fazy metabolizmu leków Aktywość Nacetylotransferaz NAT1 i NAT2 (wolno i szybko zachodząca acetylacja). Typowe metabolizowane poprzez reakcję acetylacjinp. izoniazyd, prokainamidczy hydralazyna. Wolni metabolizerzy dla tej reakcji (Slow acetylators) wykazują większoneryzyko powstawania odpowiedzi niepożądanej i toksycznej na lek związane z podwyższeniem poziomów leków. Sconce et al. Blood 2005, Yuan et al. Human MolGenetics 2005, Schellemanet al. ClinPharmacolTher2007, Montes et al Br J Haemat Inny lek przeciwzakrzepowy Clopidogrel(Plavix) i allele CYP2C19 Acetylacja izoniazydu Analiza genetycznapozwala (dla warfaryny) Szybciej osiągnąć dawkę terapeutyczną. Odnosi się do 7075% pacjentów. Zredukować od 4,500 do 22,000 poważnych powikłań rocznie (dane FDA). Test genetyczny obecnie wymagany przez FDA (USA)

6 Wskazania i objawy uboczne leków metabolizowanych przez NAcetyltransferazy CHOROBY CYWILIZACYJNE ZWIAZANE Z PROFILEM GENETYCZNYM, choroby naczyń wieńcowych nadciśnienie nowotwory cukrzyca otyłość osteoporoza alkoholizm TPMT tiopurynowa Smetylotransferaza TPMT katalizuje reakcję Smetylacji leków 6tiopurynowych [6Mercaptopurine], stosowanych w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych, białaczek oraz przy transplantacjach organów. Przykłady polimorfizmu leków wpływających na działanie leków Drug Response zmutowane allele: TPMT *2, *3A, *3B, *3C Pacjenci ze słabą lub średnia aktywnością TPMT mogą przyjmować tylkood 1/10 do 1/2 przeciętnie stosowanej dawki 6MP. genotypowanie: Zapobieganie przedawkowaniu, działaniom toksycznym, ADR, interakcjom, właściwe dawkowanie Polimorfizm MDR1 Pglikproteina(Pgp) należąca do rodziny białek posiadających kasetę wiążącą ATP. Pgpznajduje się np. na wierzchołkowej stronieśródbłonkanaczyń włosowatychwspółtworzącychbarierę krewmózg, w enterocytachrąbka szczoteczkowego jelit, po wierzchołkowej stronie hepatocytów Warianty MDR1 ponad 20 mutacji Znaczenie farmakokinetyka i farmakodynamika leków MULTIDRUG RESISTANCE [MDR] oporność wielolekowa Przyszłość przewidywanie doboru 33 właściwego leku Leki celowane terapia celowana? Niektóre są tylko efektywne u pewnej specyficznej subpopulacji (responders). Wczesna identyfikacja respondentów ma znamienne znaczenie w osiąganiu sukcesu terapeutycznego (farmakoterapeytycznego) Leczenie tymi lekami osób nie będących respondentami prowadzi do powstawania działań niepożądanych bez spodziewanej odpowiedzi terapeutycznej. PersonalizowanaMedycyna(indywidualizacja terapii) pozwala zidentyfikować grupę docelową (responders). Przykłady takich terapii już istnieją. 36 6

7 Trastuzumab (Herceptin) W normalnych komórkach piersi gen Her2 (human epidermal growth factor 2 ludzki nabłonkowy czynnik wzrostu) wykazuje normalną ekspresję. W niektórych typach nowotworu piersi gen ten wykazuje nadeskpresję (pacjent HER2 dodatni) ok. 2030% pacjentów Trastuzumab jest przeciwciałem, które blokuje ten receptor i w ten sposób zapobiegadalszemu rozrostowi nowotworu. 37 Potencjalneczynniki wpływające na zmienność odpowiedzi farmakoterapeutycznej Wiek, masa, stopień otyłości Status żywieniowy Czynność nerek Czynność wątroby Podstawy patofizjologiczne choroby Zaawansowanie choroby Interakcje leków Choroby współistniejące Czynniki środowiskowe (klimatm, specyficzna dieta) Zmienność genetyczna (m.in. polimorfizm) geneticmakeup (układ alleli) 40 Personalized Drugs Leki celowane FARMAKOGENETYKA W PRAKTYCE KLINICZNEJ Herceptin (nowotwór piersi, cel: Her2/neu) Erbitux (nowotwór jelita grubego i odbytu, cel: EGFR) Tarceva (nowotwór płuc, cel: EGFR) Strattera (ADHD, metabolizm: CYP2D6) 6MP (białaczka, metabolizm: TPMT) Itd.. lista leków rośnie szybko... Jednakże, wprowadzenie farmakogenetykido praktyki klinicznej stanowi jak dotąd duże wyzwanie i wymaga implementacji badania profilu genetycznego do rutynowego postępowania klinicznego, co stanowi jak dotąd duże wyzwanie stąd postęp w takich 38 działaniach jest jak na razie niewielki. 41 Badania podstawo we Obecnie Obecny status farmakogenetyki Badania kliniczne Zdrowi ochotnicy Wstępnie rekomendowane dawkowanie Prospektywne badania kliniczne Pacjenci Pozytywna odpowiedź Brak odpowiedzi Przyszłość Rutynowe postępowanie Postępowanie specyficzne celowane Każdy człowiek ma wiele polimorfizmów pojedynczego nukleotydu, co sprawia, że stanowi unikalny układ genetyczny kreując jedyny w swoim rodzaju profil genetyczny. Te polimorfizmy prowadzą do różnego typu aktywności poszczególnych genów wpływając ostatecznie na osobniczą odpowiedź na działanie leku

8 Wskazania FDA do przeprowadzania testów genetycznych for Certain Therapies Dziękuję Roche Chip do oznaczania aktywności CytochromuP450Geny: CYPC19 and CYP2D6 Xieand Frueh, Pharmacogenomics steps toward Personalized Medicine, Personalized Medicine 2005, 2, Zmienność odpowiedzi na leczenie Zastosowanie molekularnych wskaźników do wspomagania decyzji terapeutycznych 45 8