Podstawowe definicje

Transkrypt

1

2 Podstawowe definicje Farmakogenetyka to dział nauki z pogranicza farmakologii i genetyki zajmujący się badaniem wpływu pojedynczego genu na odpowiedź organizmu na podanie określonego leku Farmakogenomika (Farmakologia i genomika) bada które różnice w obrębie genomu odpowiadają za odpowiedź na leki i analizuje jak wiedzę o tych odmiennościach użyć do przewidywania odpowiedzi pacjenta na lek Farmakogenomika łączy metody stosowane w medycynie, farmakologii i genetyce Farmakogenomika posługuje się badaniami (całego) genomu (Genome Wide Association Study GWAS) Farmakogenomika ma pomóc wyrównywać genetyczne róźnice pomiędzy ludzmi w ich odpowiedzi na leki

3 Farmakogenetyka a farmakogenomika W odróżnieniu od genetyki, genomika obejmuje zjawiska genetyczne całościowo i przy pomocy bioinformatyki stara się określić i opisać wszystkie zależności w obrębie tych zjawisk oraz wpisać je w ogół procesów metabolicznych żywego organizmu

4 Farmakogenomika Farmakogenomika ma za zadania tworzyć alternatywę dla powszechnego obecnie przepisywania leków wg zasady jeden rozmiar dla każdego i metodą prób i błędów Cel : Medycyna spersonalizowana (medycyna precyzyjna)

5 Uzasadnienie dla prowadzenia badań z obszaru farmakogenomiki Grupa pacjentów Lek jest toksyczny ale skuteczny Lek jest toksyczny i nie jest skuteczny Lek nie jest toksyczny i nie jest skuteczny Takie samo rozpoznanie, Ten sam lek Lek nie jest toksyczny ale jest skuteczny

6 Farmakogenetyka i farmakogenomika liczba publikacji w bazie Medline

7 Wrodzone defekty metabolizmu a różnice w odpowiedzi na leki Sir Archibald Edward Garrod ( ) pionier genetyki klinicznej Prowadził badania naukowe, w których starał się znaleźć powiązanie między wynikami badań biochemicznych (np. moczu) a regułami genetyki mendlowskiej. Zajmował się badaniami nad dziedziczną chorobą alkaptonurią. Uważał, że to determinanty dziedziczności kontrolują ekspresję enzymów i że aktywność danego enzymu zależy od stanu związanego z nim genu. Sformułował m.in. tezę "jeden gen, jeden enzym".

8 Krótka historia farmakogenetyki i farmakogenomiki 1978 pierwsze testy genetyczne wprowadzono po poznaniu mutacji p.g6v w genie β-globiny prowadzącej do niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, potem wprowadzono kolejne testy (mukowiscydoza, talasemia) dzisiaj są to metody stosowane powszechnie przy podejrzeniu defektu (choroby), w badaniach prenatalnych, w badaniach preimplantacyjnych

9 Krótka historia farmakogenetyki i farmakogenomiki Farmakogenetyka Rok 1959 Dr Friedrich Vogel pierwsze użycie terminu po opisaniu przypadków porfirii spowodowanej stosowaniem leków Rok 1964 opisanie przypadków wydłużonego czasu porażenia mięśni oddechowych po podaniu sukcynylocholiny u osób z wrodzonym brakiem butyrylcholinesterazy Opisanie mutacji oksydazy cytochromu P450. Później zidentyfikowano enzym CYP2D6 odpowiedzialny za różnice w metabolizmie debryzochiny (sympatolityk) i, jak się okazało, 25% wszystkich leków

10 Roden et al. Ann Intern Med. 2006; 145: Wrodzone różnice w metabolizmie debryzochiny

11 Farmakogenetyka Metabolizm doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryna) Popularne warianty dwóch genów CYP2C9 i VKORC1 odpowiadają za prawie 50% zmienności dawki leku w ogólnej populacji (w różnych grupach etnicznych jest to inny udział)

12 Scott SA. Genet Med. 2011; 13: Farmakoetniczność (Farmakoantropologia, W. Kalow Fed Proc 1984) Częstość występowania wariantów CYP2C9 i VKORC1 w różnych grupach etnicznych

13 Farmakogenomika w służbie medycyny spersonalizowanej Koszty badań genetycznych są coraz mniejsze

14

15 Farmakogenomika przeszkody i obawy Farmakogenomika i terapia spersonalizowana mają zapewniać leczenie o większej skuteczności i bezpieczeństwie jednakże pojawiają się następujące problemy/przeszkody: etyczne (np. poznanie naszych genetycznych defektów przez pracodawcę i w następstwie selekcja pracowników) rasowe (nieuniknione różnice pomiędzy rasami w skuteczności terapii) nierówność w dostępności do zaawansowanych dziedzin medycyny (metod diagnostycznych, sposobów leczenia) zmiana oblicza przemysłu farmaceutycznego (zamiast leków koni pociągowych przeznaczonych dla wszystkich będzie eksluzywny rynek spersonalizowanych preparatów)

16 Farmakogenomika a procesy rejestracji leków Z uwagi na istniejące zagrożenia farmakogenomika jest przedmiotem znacznego zainteresowania organów regulujących rynek leków np. amerykańskiej FDA czy europejskiej EMA

17 Leki, które w charakterystyce produktów zawierają informacje genetyczne Rejestracje dokonywane przez FDA w kolejnych latach

18 Leki, które w charakterystyce produktów zawierają informacje genetyczne Rejestracje dokonywane przez FDA w zależności od dziedziny medycyny Gdzie jesteś nefrologio?

19 Biomarkery skuteczności leków Fosforybozylotransferaza hipoksantyno-guaninowa Metyltransferaza tiopuryny (TPMT) www. fda.gov

20 Genetyczne biomarkery leków stosowanych w chorobach nerek Sympozjum My Dear Watson and Crick 2012

21 Czy określenie polimorfizmów kilku genów wpływających na metabolizm sirolimusu umożliwi ocenę ryzyka wystąpienia typowych działań niepożądanych rapamycyny? Pharmacogenet Genomics 2012; 22:

22 Czy określenie polimorfizmów kilku genów wpływających na metabolizm sirolimusu umożliwi ocenę ryzyka wyst apienia typowych działań niepożądanych rapamycyny? Dwa badania: 1. W populacji eksploracyjnej : chorzy (n=113), którzy otrzymali sirolimus w miejsce inhibitora kalcyneuryny w długim okresie po KTx, analizowano tylko tych chorych, którzy ukończyli 6 miesięcy leczenia sirolimusem 2. W populacji walidacyjnej mniejszej ale w której obligatoryjnie konwertowano z CyA do sirolimusu chorych po 3 miesiącach po KTx

23 Czy określenie polimorfizmów kilku genów wpływających na metabolizm sirolimusu umożliwi ocenę ryzyka wyst apienia typowych działań niepożądanych rapamycyny? 1. W populacji eksploracyjnej Wykazano zależność pomiędzy haplotypem mtor AGAAA a stężeniem sirolimusu we krwi i ryzykiem niedokrwistości oraz zaburzeń lipidowych i zmian skórnych 1. W populacji walidacyjnej Wykazano odwrotną zależność z niedokrwistością i nie było zależności z zaburzeniami lipidowymi i zmianami skórnymi

24 Transplantation 2012; 94: Polimorfizm dehydrogenazy inozynomonofosforanu a przeżycie nerki przeszczepionej

25 Polimorfizmy genów dehydrogenazy inozynomonofosforanu a przeżycie nerki przeszczepionej Aktywność dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH) różni się dziesięciokrotnie (!) w populacji kandydatów do przeszczepienia nerki Za znaczną część tych różnic odpowiada polimorfizm pojedynczych nukleotydów w obrębie genów IMPDH I i II Autorzy wysunęli hipotezę, że analiza tych polimorfizmów umożliwi indywidualizację dawkowania mykofenolanu co zmniejszy jego toksyczność i wydłuży przeżycie przeszczepu Transplantation 2012; 94:

26 Polimorfizmy genów dehydrogenazy inozynomonofosforanu a przeżycie nerki przeszczepionej Przebadano wpływ trzech polimorfizmów IMPDH u 1040 biorców nerki od zmarłego dawcy rasy kaukaskiej na: Częstość ostrego odrzucania Czynność nerki przeszczepionej Przeżycie przeszczepu Dawkowanie mykofenolanu mofetylu Żaden z tych polimorfizmów nie miał wpływu na 5-letnie przeżycie przeszczepu i biorcy, ostre odrzucanie i czynność graftu oraz dawkowanie MMF Transplantation 2012; 94:

27 Medycyna spersonalizowana w nefrologii Które leki są przedmiotem zainteresowań farmakogenomiki?

28 Medycyna spersonalizowana w nefrologii Które leki są przedmiotem zainteresowań farmakogenomiki? Cyklofosfamid Azatiopryna i kwas mykofenolowy Cyklosporyna A i takrolimus Sirolimus i ewerolimus Rituksymab Inhibitory enzymu konwertującego i sartany polimorfizm I/D zlokalizowany w intronie 16 w wielu badaniach wykazano, że lepsza odpowiedź na IKA występuje w przypadku genotypu DD, w innych, że przy genotypie II a jeszcze innych że genotyp nie ma tu w ogóle wpływu

29 Farmakogenomika w kłębuszkowych chorobach nerek

30 Przykład poszukiwania markera genetycznego leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego

31 Genetyczny marker skuteczności leków przeciwnadciśnieniowych Turner et al. Hypertension 2012; 59:

32 Zastosowanie farmakogenomiki w chorobach nerek utrudnienia i przeszkody Metabolizm leków w chorobach nerek jest zależny od stopnia ich uszkodzenia i wielkości białkomoczu W chorobach nerek czynniki kliniczne (GFR, białkomocz) zakłócają efekt wariantów genetycznych W planowanych badaniach oceny wskaźników genetycznych w chorobach nerek liczba chorych musi być większa niż w ogólnej populacji aby zrównoważyć efekt zróżnicowania klinicznego

33 Farmakogenomika w chorobach nerek wnioski Zastosowanie farmakogenomiki w chorobach nerek to wciąż jeszcze pieśń przyszłości Takie cechy chorób nerek jak stopień upośledzenia przesączania kłębuszkowego, upośledzenie transportu cewkowego i wielkość białkomoczu mogą znacznie bardziej wpływać na efekty działania leków niż warianty genetyczne W badaniach farmakogenomicznych w chorobach nerek proporcja korzyści do kosztów badań jest szczególnie niekorzystna Suma efektów wielu zmienności genetycznych jest wielokrotnie większa niż pojedynczych polimorfizmów (SNP), które stanowiły przedmiot większości badań

34 Zamiast ogólnego podsumowania Gdyby nie było tak dużych różnic pomiędzy ludźmi, medycyna byłaby tylko nauką a nie SZTUKĄ! Sir William Osler ( )