Farmakogenetyka. Autor: dr Artur Cieślewicz. Zakład Farmakologii Klinicznej.

Transkrypt

1 Farmakogenetyka Autor: dr Artur Cieślewicz Zakład Farmakologii Klinicznej

2 Genom człowieka ~3 miliardy par zasad (wielkość genomu haploidalnego) 23 pary chromosomów Liczba genów: tys. Zróżnicowanie genetyczne 99.5% identyczności ludzkich genomów Człowiek szympans: 98.5% identycznej sekwencji Polimorfizm genetyczny występowanie genu w co najmniej dwóch różnych formach allelicznych. Częstość rzadszego allela w populacji min. 1% Mutacje Zmiany w sekwencji DNA spowodowane działaniem mutagenów lub błędami replikacji Substytucja podmiana zasady azotowej w łańcuchu DNA na inną Rodzaje substytucji w rejonie kodującym białko Mutacja cicha Mutacja non-sense Mutacja zmiany sensu (mis-sense) Przesunięcie ramki odczytu (frameshift) Farmakogenetyka badanie związku pomiędzy zróżnicowaniem genetycznym a odpowiedzią farmakologiczną Zastosowania farmakogenetyki poprawa efektywności terapii poprawa bezpieczeństwa terapii optymalne dawkowanie leku Wpływ zmienności genetycznej na efekt farmakologiczny Farmakokinetyka Polimorfizm genów kodujących transportery leków (np. ABCB1 -> glikoproteinap) Polimorfizm genów kodujących enzymy metabolizujące leki Farmakodynamika Polimorfizm genów kodujących receptory, kanały jonowe

3 Zmienność farmakogenetyczna wolny lub szybki metabolizm utleniania EM (extensive metabolizers) - ekstensywni, szybcy metabolizerzy (osoby dobrze, w znacznym stopniu utleniający PM (poor metabolizers) osoby wolno, słabo utleniający IM (intermediate metabolizers) osoby o pośrednim metabolizmie UM (ultrarapid metabolizers) osoby ze zwielokrotnioną liczbą aktywnych genów Polimorfizm CYP2D6 odpowiedzialny jest za metabolizowanie 25 % wszystkich leków Polimorfizm sprzęgania NAT2 acetylacja aryloamin, hydrazyn >30 alleli NAT % populacji kaukaskiej => fenotyp wolno acetylujący UDP-glukoronylotransferaza, S-transferaza glutationowa biorą udział w metabolizmie paracetamolu mutacje obniżające aktywność => dawka paracetamolu uznawana za bezpieczną może doprowadzić do zatrucia Warfaryna CYP2C9: *2, *3 = mniejszy efekt pierwszego przejścia przez wątrobę => mniejsza dawka skuteczna

4 VKORC1: kompleks reduktazy epoksydu witaminy K; polimorfizm w rejonie 1639G/A (SNP): (allel A wrażliwość, allel G oporność Klopidogrel Połączenie dwóch deficytowych alleli CYP2C19 (CYP2C19 *2, *3, *4, *5) oraz jednego lub dwóch deficytowych alleli ABCB1 powoduje 5-krotny wzrost ryzyka zdarzeń sercowonaczyniowych w porównaniu z prawidłowymi genotypami Azatiopryna Mutacje redukujące aktywność lub całkowicie wyłączające działanie S-metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) w znaczący sposób zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych testowanie genotypu TPMT w celu identyfikacji pacjentów, narażonych na toksyczność tiopuryny podczas leczenia azatiopryną oraz merkaptopuryną (standard w USA) Astma Albuterol (salbutamol): agonista receptora β-2 adrenergicznego (ADRB2) polimorfizm ADRB2: Pacjenci homozygotyczni (dwa allele Arg-16) wykazywali pięciokrotnie silniejszą odpowiedź na leczenie niż homozygoty Gly-16. U pacjentów heterozygotycznych (Arg-16/Gly-16) odpowiedź na lek była 2.3 razy wyższa w porównaniu do homozygot Gly-16 Abacavir 4.3 % pacjentów leczonych abacavirem nadwrażliwość kliniczny marker nadwrażliwości: allel HLA-B*5701 Odporność na zakażenia wirusem HIV CCR5: receptor C-C chemokin typu 5; integralne białko błonowe Nowotwory Trastuzumab Imatynib CCR5-Δ32: mutacja, powodująca powstanie niefunkcjonalnego receptora; zapobiega przeniknięciu wirusa HIV do komórki Homozygoty: całkowita ochrona przed wirusem Heterozygoty: 2-3-letnie opóźnienie progresji AIDS 30% przypadków raka piersi: nadekspresja receptora HER2 trastuzumab: przeciwciało monoklonalne przeciwko HER2 przewlekła białaczka szpikowa inhibitor kinazy BCR-ABL mutacje BCR-ABL = oporność na imatynib

5 farmakogenetyka: identyfikacja mutacji odpowiedzialnych za oporność; projektowanie nowych skutecznych leków (nilotynib, dasatynib) Hipertermia złośliwa Stan zagrożenia życia wywoływany u niektórych pacjentów m.in. przez leki służące do znieczulenia ogólnego Niezwykle szybki wzrost temperatury organizmu, znaczne nasilenie metabolizmu tlenowego mięśni Genetyczna przyczyna: mutacja receptora rianodynowego RYDR Sukcynylocholina Środek zwiotczający mięśnie Efekt uboczny: 2-3min. bezdech Mutacje w genie butyrylocholinesterazy (BCHE) = przedłużony bezdech (nawet do kilkudziesięciu minut) Przydatne linki