Składniki diety a stabilność struktury DNA

Transkrypt

1 Składniki diety a stabilność struktury DNA 1

2 DNA jedyna makrocząsteczka, której synteza jest ściśle kontrolowana, a powstałe błędy są naprawiane DNA jedyna makrocząsteczka naprawiana in vivo

3 Replikacja DNA Enzymy 1 Polimerazy DNA prowadzą kontrolowany proces włączania nukleotydów do powstającej nici Egzonukleazy kontrolują prawidłowość włączania kolejnych nukleotydów, potrafią rozpoznawać i wycinać źle sparowane nukleotydy

4 Biosynteza DNA Kontrola syntezy DNA - Kontrola prawidłowego łączenia nukleotydów w pary Naprawa - wycinanie i usuwanie nieprawidłowych nukleotydów Aktywność egzonukleazy - włączanie nukleotydów właściwych

5 Uszkodzenie DNA zmiana układu nukleotydów - mutacje - mutacje obecne w komórkach rozrodczych - mutacje obecne tylko w komórkach somatycznych

6 Nowotwory Choroba genów Mutacje w komórkach somatycznych - mutacje nabyte

7 Mutacja Choroba mutacja dziedziczna Pojedynczy gen Choroba Jeden/wiele genów mutacja dziedziczna czynnik środowiskowy Choroba mutacja dziedziczna mutacja nabyta (somatyczna) Wiele genów Nowotwór czynniki środowiskowe

8 Inicjacja kancerogenezy Kancerogen bezpośredni Detoksykacja Prekancerogen Kancerogen ostateczny Naprawa DNA Kompletna Niekompletna Uszkodzenie DNA Zaburzenie mechanizmów regulacji podziału komórkowego Inicjacja Procesu nowotworowego

9 Podłoże molekularne chorób nowotworowych Mutacje aktywujące protoonkogeny Mutacje inaktywujące geny supresorowe (tzw. antyonkogeny )

10 Protoonkogeny Czynniki wzrostu Białka receptorowe dla czynników wzrostu Białka G związane z błonami cytoplazmatycznymi Regulatorowe białka cytoplazmatyczne Białka uczestniczące w regulacji transkrypcji

11 Protoonkogen czynnik środowiskowy Onkogen - morfologiczne transformacje komórek

12 Aktywacja protoonkogenu do onkogenu Czynnik (mutacja) Protoonkogen Onkogen mrna mrna Białko Białko zmodyfikowane (onkoproteina) Funkcja Transformacja nowotworowa fizjologiczna

13 Geny supresorowe (antyonkogeny) Pełnią rolę strażników, dozorców Regulacja wzrostu i różnicowania komórek Kontrola procesów replikacji i transkrypcji Udział w przenoszeniu sygnałów Regulacja procesów proliferacji, adhezji Kontrola podziałów mitotycznych

14 Uszkodzenie DNA Uszkodzenie DNA może leżeć u podstaw także innych chorób niż nowotwory, jeśli uszkodzenie dotyczy genów nie-powiązanych z transformacją nowotworową

15 Uszkodzenie DNA - zaburzenie procesów metabolicznych - starzenie się organizmu - inne zmiany, zaburzenia, choroby

16 Uszkodzenia DNA Tworzenie adduktów Utlenianie Uszkodzenia chromosomów

17 Uszkodzenia chromosomów - tworzenie mikro-jąderek

18 Uszkodzenie DNA Ocena w oparciu o test komety - elektroforeza DNA

19 Badanie uszkodzeń DNA Test komety

20 Naprawa uszkodzeń DNA Kluczowa rola enzymów naprawczych i genów kodujących te enzymy

21 Enzymy biorące udział w naprawie DNA Enzymy z rodziny GST Transferaza glutationowa grupa enzymów detoksykacyjnych - detoksykacja związków endogennych (np. utlenionych lipidów) - detoksykacja związków egzogennych (ksenobiotyków)

22 Wybrane enzymy rodziny GST i ich geny GSTT1 i GSTM1 regulują m.in. Metabolizm styrenu i podatność na jego toksyczne działanie Allele + lub - GSTM1 - = brak allela brak enzymu - większa wrażliwość na genotoksyczne działanie dymu papierosowego - większe ryzyko nowotworu

23 GSTP1 obniżona aktywność enzymu związaną ze zdolnością metabolizowania wielu substancji o działaniu kancerogennym XPD = helikaza ATP-zależna - enzym związany z jądrowym systemem naprawczym m.in. Usuwa uszkodzenia DNA powstałe pod wpływem promieniowania UV oraz addukty chemiczne

24 CYP1A1 = gen kodujący enzym z rodziny cytochromu P450 - odpowiedzialny za metabolizm substancji prokancerogennych uwalnianych podczas palenia papierosów (np. amin aromatycznych)

25 Wolne rodniki Uszkodzenie DNA mutacje

26 Antyoksydanty żywności a stabilność DNA Witamina E Witamina C Karotenoidy - -karoten Polifenole roślinne

27 Witamina C właściwości antyutleniające rola ochronna wobec lipofilnych antyutleniaczy np. witaminy E

28 Witamina C mg/dzień Saturacja komórki Niski stopień uszkodzeń DNA Nowicka et al. - badania in-vitro

29 Witamina C Wit. C spożycie poniżej 50 mg/dz 2-razy wyższe ryzyko uszkodzeń DNA niż przy spożyciu 100 mg wit.c/dz Nowicka et al.

30 Witamina E Spożycie wit. E w ilości poniżej 5 mg/dzień wiąże się z istotnym wzrostem uszkodzeń DNA Wzrost spożycia - ok. 10 mg/dz powoduje zmniejszenie stopnia uszkodzenia DNA - zdrowi dorośli Nowicka et al.

31 Foliany a struktura DNA

32 Foliany a struktura DNA - Rola w produkcji nukleotydów - produkcja nukleotydu zawierającego tyminę - Rola w metylacji DNA

33 Foliany Metionina DHF dump S - AM MS THF B 6 S - AH B 12 5,10-MeTHF dtmp Homocysteina MTHFR 5-MeTHF F -THF DNA Metylacja Puryny DNA Synteza Naprawa

34 Epigenetyka Cechy genomu niezwiązane ze zmianami w sekwencji nukleotydów DNA, przekazywane komórkom potomnym, które regulują ekspresję genów (wykorzystanie, interpretację informacji genetycznej), Metylacja DNA, modyfikacja histonów, powstawanie mirna

35 Epigenemika CH3-DNA DNA RNA Białka

36 Metylacja DNA Przyłączanie grup metylowych głównie do cytozyny Kluczowy element procesu interpretacji i wykorzystania informacji genetycznej

37

38 Metylacja DNA stabilna regulowana odwracalna Wymaga dowozu z dietą donora grup metylowych oraz kofaktorów Sposób żywienia ważny modulator procesu metylacji DNA

39 Kod epigenetyczny Przekazywany komórkom potomnym profil metylacji DNA oraz acetylacji histonów