SASA (Solvent Accessible Surface Area) dla agonistów i antagonistów receptora κor

Transkrypt

1 SASA (Solvent Accessible Surface Area) dla agonistów i antagonistów receptora κor Parametr SASA był liczony dla ortosterycznego miejsca wiązania liganda. Obliczenia oparte na końcowych 5 ns z 20 ns pełnoatomowej symulacji MD

2 Schemat działania lewalorfanu w receptorach opioidowych κor i μor Działanie przeciwbólowe, ale także jako odtrutka na przedawkowanie morfiny (znosi depresję oddechową spowolnienie i spłycenie oddechu) Lewalorfan działa jako antagonista w μor, zmniejsza SASA, blokując napływ wody do receptora.

3 Ruchliwość agonistów i nie-agonistów w receptorach opioidowych κor i μor Yuan et al. Angew. Chem. Int. Ed GPCR_opioid.rec.sce

4 Ligandy receptorów opioidowych Fentanyl (lata 50 XX w.) lek syntetyczny - przeciwbólowy, nienarkotyczny - 100x silniejszy od morfiny - Agonista MOR Morfina wyizolowana w 1805 r. z wyciągu z opium - własności narkotyczne i przeciwbólowe, zaburzenia oddychania. agonista MOR Silniejsze i krócej działające analogi fentanylu antagonista MOR agonista KOR antagonista MOR x - do usypiania dużych zwierząt Jedyne dwie substancje z wyciągu z opium nie powodujące uzależnienia 1.000x w chirurgii morph_fentanyl.sce

5 Efekty allosteryczne jonów sodowych Yuan et al. Angew. Chem. 2013

6 W otwiera bramę do utworzenia ciągłej ścieżki wodnej w A 2A R Antagonista ZMA Agonista NECA Postęp symulacji MD Na ruch cząsteczek wody wpływa obecność jonu Na + co indukuje zmianę konformacyjną reszty Y i utworzenie ciągłej ścieżki wodnej przez receptor. Yuan et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2015

7 Neurony i synapsy W mózgu jest ok neuronów i synaps (połączeń między neuronami) Każdy neuron tworzy ok 25 tys. połączeń

8 Neuroprzekaźniki Uwalnianie neuroprzekaźników do przestrzeni międzysynaptycznej Enzymy i receptory w synapsie 8

9 Rodzaje neuroprzekaźników Acetylocholina najpowszechniejszy neurotransmiter (brak w chorobie Alzheimera) Nukleozydy i nukleotydy (brak w ch. Parkinsona) (noradrenalina) Monoaminy Aminokwasy Około 50 różnych reurotransmiterów Peptydy (oksytocyna, endorfiny, enkefaliny, itp.)

10 Neuroprzekaźniki w popkulturze oksytocyna - czułość

11 Strategie działania leków na synapsy 1. Dostarczanie neuroprzekaźnika 2. Aktywacja lub blokowanie receptora 3. Blokowanie wychwytu neuroprzekaźnika (transportera lub enzymu)

12 Ad. 1. Levodopa (Larodopa ) Dostarczanie neuroprzekaźnika Stosowana przy niedoborze dopaminy w chorobie Parkinsona. Przekracza barierę krew-mózg jako aminokwas (podobieństwo do Tyr) Lek wspomagający: Wytwarzanie w organiźmie Sama dopamina nie przekracza bariery krewmózg (BBB blood-brain barier) Inhibitor dekarboksylazy L-aminokwasowej (ale nie w mózgu bo carbidopa nie przekracza BBB dzięki czemu dużo więcej Levodopy przechodzi do mózgu i tworzy dopaminę)

13 Ad. 2. Leki przeciwlękowe Agoniści receptorów serotoninowych (5-HT 5-hydroksytryptamina) Benzodiazepiny wcześniejsze leki (ryzyko uzależnienia) działają na receptor GABA A GABA A receptor - kanał chlorkowy GABA B receptor GPCR (powiązany z kanałami K + i Ca 2+ poprzez białko G) Buspiron agonista receptora serotoninowego 5-HT 1A + antagonista receptora dopaminowego D 2 + zmniejsza stężenie acetylocholiny

14 Ad. 3. Leki przeciwdepresyjne Inhibitory wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników: serotoniny, norepinefryny i dopaminy Działanie antyschizofreniczne Antagonista receptorów: D2, 5-HT2, AR 1, M1-4, H1. Działanie przeciwdepresyjne Hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny (ale dużo efektów ubocznych) TCA tricyclic antidepressant Lek drugiej generacji inhibituje wychwyt tylko norepinefryny (z powodu blokowania także kanałów jon. zastąpiony przez SSRI) SSRI selective serotonin reuptake inhibitor (inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny)

15 Narkotyki Psylocybina Otrzymywana z grzybów halucynogennych Receptory serotoninowe (5-HT) LSD 100 razy silniejszy od psylocybiny Otrzymywany ze sporyszu Receptory kanabinoidowe (CB1 i CB2) THC tetrahydrokannabinol Otrzymywany z marihuany

16 Substancje endo- i egzogenne Receptory opioidowe morfina Enkefalina 5 aminokwasów Anandamid Endogenny ligand CB1 i CB2 THC GPCR sce endorfiny = endogenne morfiny (peptydy ok. 30 aminokwasów)

17 Popularny narkotyk Owoce kawy Liście herbaty Ziarna kawy zawierają %, natomiast liście herbaty % kofeiny w suchej masie. Kofeina antagonista Adenozyna naturalny agonista Receptor adenozynowy GPCR sce

18 Salmeterol Agonista receptora β 2 AR, lek przeciwastmatyczny adrenalina Struktura molekularna Długodziałający lek rozszerzający oskrzela, Efekty uboczne: zaburzenia rytmu serca Lek krótko- ale szybko-działający. Stosowane są też kombinacje tych leków. 2 AR, 1 AR,

19 Loratadyna (Klarytyna ) Przeciwalergiczny (II generacja), lek pochodny: Cetrizine (Zyrtec) Struktura molekularna loratadyny 1 - alergeny 2 - immunoglobuliny E (IgE) istotne w obronie przeciw patogenom, 3 receptor wiążący IgE 4,7 wydzielanie histaminy, prostaglandyn i leukotrienów (czynników prozapalnych) Wytwarzanie histaminy w organiźmie Pierwszy lek antyhistaminowy (efekt uboczny: senność) Izomery cetryzyny Blokują receptor histaminowy H 1, (blokery receptora H 2 zmniejszają wydzielanie kwasu w żołądku)

20 Dimeryzacja wiązanie allosteryczne Receptor C5a po symulacji MD w błonie POPC. Porównanie z dimerem receptora smoothened (SMO) Receptor chemokinowy z antagonistą (faza klin.ii - ) PDB:5O9H. C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 (C5aR1). Antagoniści w leczeniu sepsy i chorób wynikających z chronicznych stanów zapalnych (reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Crona). Receptor C5a jest także aktywny w chorobie Alzheimera. Przebieg procesów zapalnych Robertson et al. Nature 2018

21 Struktury krystaliczne dimerów GPCR Ułożenie w krysztale Robertson et al. Nature 2018

22 Budowa i działanie wirusa HIV

23 UK (Maraviroc ) Antagonista receptora CCR5 do wejścia wirusa HIV-1 UK (0.22 nm) Związek wiodący (lead) - Wybrany w badaniach przesiewowych (screening) wielu tysięcy związków - Synteza analogów (ok. 1000) - Naturalna delecja 32bp CCR5 32 w ECL2 chroni przed HIV (receptor jest niefunkcjonalny). W późniejszych stadiach HIV działa przez receptor CXCR4. 4MBS sce

24 Potencjał terapeutyczny receptorów GPCR Substancje pochodne stosowane na raka skóry Opioidowe l.przeciwbólowe Stymuluje skurcz mięśni gładkich jelit Histaminowe l.przeciwalergiczne Adrenergiczne nadciśnienie tętnicze zaburzenia rytmu serca i in. Dopaminowe agoniści ch.parkinsona antagoniści l.przeciwpsychotyczne Cholinergiczne r. muskarynowe paraliż mięśni gładkich (atropina), astma, zespół jelita drażliwego Walwulopatia receptory 5-HT 2B znajdują się w zastawkach serca TAAR1 - nowy cel molekularny dla leków neuropsychiatrycznych, również leki metaboliczne Reakcje pseudo-alergiczne swędzenie GPR68 - nowy cel molekularny dla leków przeciwlękowych Liczba stosowanych leków receptorów GPCR Nowe możliwości stosowania leków na receptory GPCR (off-target) Wacker et al. Cell 2017

25 Amfetamina i kokaina - działanie amfetamina kokaina atropina działa na receptory muskarynowe Pokrzyk wilcza jagoda Atropa belladonna Model synapsy DAT - dopamine active transporter Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1)

26 Trucizny a leki + Kurara Tubokuraryna Antagonista receptora nikotynowego (lek zwiotczający mięśnie) Nikotyna agonista Nicotiana tabacum acetylocholina Czarna mamba Dendrotoksyny Blokują kanały jonowe i receptory muskarynowe (m-acetyloholinowe) Muskaryna agonista Amanita muscaria

27 Dwa rodzaje receptorów acetylocholinowych Receptor muskarynowy (GPCR) m-acetylocholinowy Receptor nikotynowy (kanał jonowy) i-acetylocholinowy

28 Wielowymiarowa sygnalizacja receptorów GPCR

29 Sygnalizacja przez białko G s( ) przez AC/GC/PDE Izoprenalina - agonista agonista Enzym = Cyklaza adenylanowa (AC): camp Cyklaza guanylanowa (GC): cgmp Fosfodiesteraza (PDE): camp, cgmp CNG - cyclic nucleotide gated HCN - Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated courses.washington.edu CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (kanał chlorkowy), mutacje mukowiscydoza (przewlekła choroba oskrzelowo-płucna z zaburzeniami trawienia i wchłaniania)

30 Sygnalizacja przez białko G q( ) przez PLC Receptory histaminowe: PIP2 H1 G q H2 G s H3 G i H4 G i courses.washington.edu

31 Wiązanie arestyny i sygnalizacja Szczepek et al. Nature Comm. 2014

32 Cryo-EM: przyłączanie arestyny Ranjan et al. Trends Cell Biol. 2017

33 Funkcjonalna selektywność ligandy stronnicze

34 Funkcjonalna selektywność przykłady Zwiększone zniesienie bólu Depresja oddechowa Skurcz mięśni gładkich, zatrzymanie Na + i płynów Kurczliwość serca, Apoptoza komórek serca

35 Ligandy receptorów serotoninowych 5-HT Ergotamina wielkocząsteczkowy alkaloid otrzymywany ze sporyszu. Lek (powoduje skurcz mięśni gładkich) i używany m.in. do produkcji LSD. GPCR.sce

36 Sygnalizacja stronnicza przez arestynę hipoteza kodów kreskowych

37 Liu (Wüthrich) et al, Science 2012 Różne typy ligandów receptora 2 AR

38 Rodopsyna i barwniki wizyjne

39 Sygnalizacja w komórce pręcikowej PDE fosfodiesteraza GUCY2D cyklaza guanylanowa CNGA1 kanał Na +, Ca 2+ Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2012

40 Bakteriorodopsyna / halorodopsyna Pompy Poruszanie się bakterii

41 Przemiany retinalu w BR i rodopsynie Bakteriorodopsyna Rodopsyna Mechanizm Hula-Twist 41

42 Mechanizm węchu i receptory węchowe OR olfactory receptor AC adenylyl cyclase CNGC cyclic nucleotide-gated ion channel CACC calcium-dependent chloride channel Rozpoznawanie - zapach konwalii 42

43 Atraktanty i repelenty owadów DEET (dietylotoluamid) repelent komarów Oktenol atraktant komarów 43

44 Ludzki receptor węchowy Olfr73 Receptory węchowe występowanie: nos, język, serce, śledziona, trzustka, płuco, nerki, jądro, łożysko. Potencjalne działanie: chemotaksja plemników, rozwój embrionalny i rozpoznawanie komórka-komórka, funkcja chemosensoryczna w nerkach, proliferacja komórek nowotworowych, procesy metaboliczne (cukrzyca), choroba Alzheimera (?). Model receptora Olfr73 z zadokowanym ligandem Agoniści receptora Olfr73 podobieństwo strukturalne 44

45 Receptory smakowe Smaki: - receptory GPCR: słodki, gorzki, umami, - kanały jonowe: słony, kwaśny. 45

46 Receptory smakowe Benzoesan denatonium organiczny związek chemiczny, uznany w Księdze Rekordów Guinnessa za najbardziej gorzką ze wszystkich znanych substancji. 46 doi: /s

47 Receptory smaku gorzkiego Liczba receptorów: Człowiek 25 typów receptorów Kura 3 Żaba 50 Występowanie u człowieka: - język, - komórki nabłonkowych jelita grubego, żołądka, pęcherza, górnych dróg oddechowych, - w komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych, - w jądrach, łożysku - w mózgu. Potencjalne działanie receptorów smaku gorzkiego w jelitach doi: /molecules

48 Kapsaicyna i kanał/receptor waniloidowy TRPV1 Kapsaicyna (8-metyl-N-vanillyl-6-nonenamid) w TRPV1 (tetramer) - ostry, piekący smak papryki chili Cryo-EM: PDB 3J5R, doi: /s