Leki przeciwalergiczne

Transkrypt

1 Leki przeciwalergiczne Histamina rola w organizmie Mediator natychmiastowych reakcji alergicznych i reakcji zapalnych Regulacja wydzielania soku żołądkowego Chemotaksja leukocytów Neurotransmiter / neuromodulator Układ neuroendokrynny Regulacja układu sercowo-naczyniowego Termoregulacja Regulacja masy ciała Regulacja snu i czuwania 1

2 Histamina synteza L-histydyna Dekarboksylaza histydyny Histamina Metabolizm Magazynowanie komórki tuczne, bazofile (śluzówka dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, naczynia krwionośne, skóra) Histamina uwalnianie z komórek Reakcja immunologiczna IgE Typ I reakcji alergicznych Uwalnianie nieimmunologiczne (chemiczne, mechaniczne) tubokuraryna, sukcynylocholina, morfina, kodeina, niektóre antybiotyki (polimyksyna B), środki kontrastowe 2

3 Receptory histaminowe lokalizacja i rola Receptor Lokalizacja Rola H 1 H 2 H 3 H 4 Komórki mięśni gładkich dróg oddechowych i naczyń krwionośnych, śródbłonek, OUN Śluzówka żołądka, mięsień sercowy, komórki tuczne, OUN Neurony histaminergiczne OUN (presynaptyczne autoreceptory hamujące), eozynofile, komórki dendrytyczne, monocyty Szpik kostny, granulocyty (obojętnochłonne, zasadochłonne, kwasochłonne), komórki tuczne, komórki T, OUN Reakcje alergiczne typu wczesnego (rozkurcz mm. gładkich drobnych naczyń tętniczych, przepuszczalności naczyń, skurcz mm. gładkich oskrzeli, pobudzenie zakończeń nn. czuciowych) wydzielania kwasu żołądkowego, rozkurcz mm. gładkich naczyń, dodatni efekt chrono- i inotropowy Auto- i heteroreceptory (NA) hamujące; regulacja łaknienia, procesów poznawczych, snu i czuwania Regulacja ekspresji cytokin, kontrola chemotaksji komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych Tkankowe i narządowe efekty histaminy Układ nerwowy Stymulacja zakończeń nerwowych ból, swędzenie Regulacja apetytu Presynaptyczne receptory H 3 hamowanie uwalniania ACh, amin i neuroprzekaźników peptydowych Senność (blokowanie H 1, pobudzenie H 3 ) Układ sercowo-naczyniowy Rozszerzenie tętniczek, rozkurcz zwieraczy przedwłosowatych spadek ciśnienia krwi (H 1 ) Przyspieszenie akcji serca odruchowa tachykardia + bezpośrednia stymulacja (H 2 ) Wzrost przepuszczalności naczyń włosowatych 3

4 Tkankowe i narządowe efekty histaminy Układ oddechowy Skurcz oskrzeli (H 1 ) Przewód pokarmowy Skurcz mięśniówki gładkiej (H 1 ) Stymulacja wydzielania soku żołądkowego i pepsyny (H 2 ) Stymulacja wydzielania w jelicie cienkim i grubym Histamina odpowiedź potrójna Lewisa Śródskórne wstrzyknięcie histaminy Miejscowe zaczerwienienie kilka mm Pojawia się w ciągu kilku sekund, osiąga maksimum po ok. 1 min Otaczający rumień ok. 1 cm Pojawia się wolniej niż centralne zaczerwienienie Obrzęk Rozwija się w ciągu 1-2 minut 4

5 Histamina hamowanie działania Antagoniści fizjologiczni epinefryna Inhibitory uwalniania histaminy kromony Antagoniści receptorów histaminowych Leki przeciwhistaminowe blokowanie receptorów Receptory histaminowe H 1 Receptory cholinergiczne Receptory -adrenergiczne Receptory serotoninergiczne Wszystkie leki przeciwhistaminowe Głównie difenhydramina i prometazyna Głównie prometazyna Głównie cyproheptadyna Hamowanie reakcji alergicznych Głównie leki I generacji Hamowanie neurotransmisji w OUN Upośledzenie Suchość w ustach Zatrzymanie moczu Tachykardia zatokowa Hipotonia Zawroty głowy Odruchowa tachykardia Wzrost apetytu sprawności psychomotorycznej Sedacja Wzrost apetytu 5

6 Leki przeciwhistaminowe I generacji Lek Działanie cholinolityczne Działanie sedacyjne Działanie przeciwwymiotne (choroba lokomocyjna) Dimenhydrinat Difenhydramina Prometazyna Hydroksyzyna Klemastyna Cyklizyna Mecyklizyna Bromfeniramina + ++ Chlorfeniramina + ++ Cyproheptadyna + + Leki przeciwhistaminowe II generacji Słaba zdolność powodowania sedacji Akriwastyna Cetyryzyna Lewocetyryzyna Nie powodujące sedacji Loratydyna Desloratydyna Feksofenadyna 6

7 Leki przeciwhistaminowe II generacji Stosowane donosowo azelastyna, lewokabastyna Stosowane dospojówkowo azelastyna, lewokabastyna, emedastyna, epinastyna, olopatadyna Stosowane na skórę dimetinden Leukotrieny Fosfolipidy błon komórkowych Fosfolipaza A 2 Kwas arachidonowy Zileuton COX Prostaglandyny Prostacyklina Tromboksan 5-lipooksygenaza Leukotrieny Montelukast Zafirlukast Receptory cys-lt1 Skurcz oskrzeli Migracja eozynofili przepuszczalności naczyń produkcji śluzu Obrzęk Obturacja dróg oddechowych 7

8 Leki przeciwleukotrienowe w astmie Hamowanie skurczu oskrzeli (wczesna i późna faza reakcji alergicznej) Zapobieganie powysiłkowej obturacji oskrzeli częstości występowania objawów w dzień i w nocy częstości zaostrzeń Poprawa parametrów wentylacyjnych ( FEV 1 ) zużycia wziewnych GKS i beta 2 -mimetyków Fosfodiesterazy Fosfodiesteraza-4 (PDE-4) Specyficzna dla camp Główny enzym rozkładający camp w makrofagach, eozynofilach i neutrofilach stwierdzanych w płucach chorych z POChP i astmą Ekspresja w mięśniówce gładkiej dróg oddechowych 8

9 Proponowane dobroczynne działanie camp w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych Inhibitory fosfodiesterazy Teofilina niespecyficzny inhibitor fosfodiesteraz (PDE-3, PDE-4 i PDE-5) Działanie przeciwzapalne (< 10 mg/l) zwiększanie (przywracanie) aktywności deacetylazy histonowej (HDAC) astma, w POChP, mukowiscydoza Działanie bronchodilatacyjne (10-20 mg/l) 9

10 Inhibitory fosfodiesterazy Rolipram, roflumilast, cilomilast selektywne inhibitory PDE-4 camp w drogach oddechowych rozkurcz mięśniówki gładkiej poprawa przepływu powietrza (astma, POChP) Działanie przeciwzapalne Przyspieszenie odbudowy nabłonka Hamowanie przerostu mięśniówki gładkiej Hamowanie proliferacji fibloblastów (włóknienia i powstawania blizn w drogach oddechowych) Zmniejszenie neutrofilii i eozynofilii w płucach? Mechanizm działania Wskazania Działanie Droga i częstotliwość podania Wydalanie Działania niepożądane Nieselektywny ihibitor fosfodiesteraz aktywności deacetylazy histonowe blokowanie receptorów adenozynowychj Inhibitory fosfodiesterazy Teofilina Roflumilast Cilomilast Astma, POChP, stany spastyczne oskrzeli Przeciwzapalne niskie dawki Bronchodilatacyjne wysokie dawki Doustnie 3-6 x dziennie (tabl. o dział. przedłuż. 1-2 x dziennie); dożylnie Nerki Bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, bóle głowy, bezsenność, niedociśnienie, skurcze dodatkowe, częstoskurcz, pobudzenie, drżenie kończyn Selektywny inhibitor PDE-4 POChP Bronchodilatacyjne, przeciwzapalne Doustnie, 1 x dziennie Nerki, przewód pokarmowy (20%) Nudności, biegunka, bóle głowy, masy ciała, bezsenność Selektywny inhibitor PDE-4 POChP Bronchodilatacyjne, przeciwzapalne Doustnie; 2 x dziennie (z posiłkiem) Nerki Nudności, biegunka, bóle brzucha, bóle głowy 10

11 Leki rozszerzające oskrzela Rozkurcz oskrzeli AC ATP + 2 -mimetyki + camp PDE - Napięcie oskrzeli Acetylocholina + + Adenozyna Teofilina Inhibitory PDE-4 AMP Antagoniści receptorów muskarynowych - - Skurcz oskrzeli Teofilina Wstrząs anafilaktyczny Lek pierwszego rzutu adrenalina Domięśniowo (dawkę można powtarzać co 5-15 minut) Wiek Adrenalina [mg] Roztwór 0,1% = 1 mg/ml = 1:1000 (w ampułce) [ml] Dorośli i dzieci >12 lat 0,5 0,5 Dzieci 6-12 lat 0,3 0,3 Dzieci 6 miesięcy 6 lat 0,15 0,15 11

12 Wstrząs anafilaktyczny Lek pierwszego rzutu adrenalina Dożylnie Tylko w wyjątkowych sytuacjach ciężki obrzęk górnych dróg oddechowych, skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia tętniczego, brak reakcji na kilkakrotne podanie domięśniowe Tylko przez osoby mające doświadczenie kliniczne w stosowaniu leków wazopresyjnych (np. anestezjolog, lekarz ratunkowy, lekarz intensywnej terapii) 0,1-0,3 mg w 10 ml 0,9% roztworu NaCl (roztwór 0,1 mg/ml = 1:10 000) a następnie powtarzane wstrzyknięcia po 50 g, lub we wlewie 1-10 g/min Wstrząs anafilaktyczny Pozostałe leki Leki przeciwhistaminowe dożylnie, po zastosowaniu leczenia podstawowego Klemastyna 2 mg w 10 ml 0,9% roztworu NaCl lub Antazolina 200 mg w 10 ml 0,9% roztworu NaCl Glikokortykosterydy dożylnie, po zastosowaniu leczenia podstawowego Hydrokortyzon mg a następnie 100 mg co 6 h Metylprednizolon 1-2 mg/kg co 6 h 12

13 Wstrząs anafilaktyczny Pozostałe leki Płyny dożylnie 1-2 l 0,9% roztworu NaCl Beta 2 -mimetyki w razie skurczu oskrzeli nieustępującego po podaniu adrenaliny krótko działające w nebulizacji lub inhalacji Glukagon u chorych przyjmujących beta-blokery, nieodpowiadających na adrenalinę dożylnie 1-5 mg w ciągu 5 min a następnie wlew 5-15 g/min 13