INHIBICJA KANAŁÓW JONOWYCH POSZUKIWANIE NOWYCH LEKÓW.

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "INHIBICJA KANAŁÓW JONOWYCH POSZUKIWANIE NOWYCH LEKÓW."

Julian Krzysztof Szydłowski
8 lat temu
Przeglądów:

1 INHIBICJA KANAŁÓW JONOWYCH POSZUKIWANIE NOWYCH LEKÓW. Dariusz Matosiuk Katedra i Zakład Syntezy i Technologii Chemicznej Środków Leczniczych, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Chemicznej Środków Leczniczych, Wydział Farmaceutyczny z

2 10 6 jonów/s, kationy (Na, K, Ca, H), aniony (Cl), ponad 300, podjednostki homo lub hetero

3 - bramkowane napięciem; sodowy (9), wapniowy (10), potasowy (ok. 40, 12 podrodzin), protonowy; TRP (ang. transient; 28) najbardziej zróżnicowane metody aktywacji napięcie, Ca 2+, ph, stan redoks, osmolarność, naprężenia mechaniczne; 6 podrodzin TRPC (clasical), TRPV (vanilloid), TRPM (melastatin), TRPP (policystins), TRPML (mucolipins), TRPA (ankyrin);

transient; 28) najbardziej zróżnicowane metody aktywacji napięcie, Ca 2+, ph, stan

4 - bramkowane ligandem; GABA, AChN, Glu, P2X, 5-HT 3 - inne; ATP, podjednostki βγ G, PIP 2, Ca 2+, światło, temp. (TRPV1, TRPM8), bodziec mechaniczny, camp, cgmp

5 Wrażliwe na toksyny: - tetradotoksyna (TTX, nadymka) kanał sodowy; - saksytoksyna (glony) NKS; - anestetyki KS; - dendrotoksyna (mamba) KP; - iberiotoksyna (skorpion) KP; - heteropodatoksyna (pająk) KP; Choroby: - epilepsja; - napięcie mięśniowe; - migrena (FHM); - ataksja; - arytmia; - zwłóknienie (CF, mucolipidoza).

iberiotoksyna (skorpion) KP; - heteropodatoksyna (pająk) KP; Choroby: -

7 Struktura: Dimery Trimery Tetramery Pentamery

13 Inhibicja: Kompetycyjna (szybkość reakcji bez zmian)

14 Inhibicja: Bezkompetycyjna (non-competitive) (łączy się tak samo łatwo z i bez liganda ortosterycznego, takie samo powinowactwo do białka jak i do kompleksu ligand-białko) Niekompetycyjna (uncompetitive) (łączy się tylko do do kompleksu ligand-białko)

powinowactwo do białka jak i do kompleksu ligand-białko)

15 Inhibicja kompetycyjna

16 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne KA (GluK1/2) Kaczor A., Kijkowska-Murak U., Matosiuk D.: Theoretical studies on the structure and symmetry of the transmembraneregion of glutamatergicglur5 receptor.j. Med. Chem.51 (13)(2008), ; Kaczor A., Kijkowska-Murak U., Kronbach Ch., Unverferth K., Matosiuk D.: Modeling of glutamate GluR6 receptor and its interactions with novel noncompetitive antagonists. J. Chem. Inf. Model. 49(4), (2009), ; Kaczor A., Matosiuk D.: Molecular structure of ionotropic glutamate receptors. Curr. Med. Chem. 17(24) (2010), ; LKaczorA. A., KronbachCh, UnverferthK., PihlajaK, WiinamäkiK., Sinkkonen J., Kijkowska-MurakU., WróbelT., StachalT., Matosiuk D.:Novel non-competitive antagonists of kainate GluK1/GluK2 receptors.lett. Drug Des. Discov. 9(10) (2012),

, Unverferth K., Matosiuk D.: Modeling of glutamate GluR6 receptor and its interactions with novel noncompetitive antagonists. J. Chem. Inf. Model. 49(4), (2009), 1094-1104; Kaczor A., Matosiuk D.: Molecular structure of ionotropic glutamate receptors.

17 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 Matosiuk D., Ligęza M., Wróbel T., Jóźwiak K., Kozak J., Biała G., Budzyńska B., WainerI. W.: Design of dextromethorphanederivatives as novel non-competitive inhibitors of α3β4 AChNRneuronal ion-channel with anti-addiction activity.j. Med. Chem.(in preparation).

, WainerI. W.: Design of dextromethorphanederivatives as novel non-competitive

18 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne GluK1/K2 - synteza nowych pochodnych indolu; - testy komórkowe; - modele kanałów jonowych; - dokowanie/miejsce wiązania.

19 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne GluK1/K2 - synteza nowych pochodnych indolu;

20 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne GluK1/K2 - testy komórkowe;

21 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne GluK1/K2 - wyniki; CH 3 O NH CH 3 GluK1 IC 50 = 35%/100 µm OCH 3 CH 3 O H 3 C N GluK1 IC 50 = 4 µm CH 3 OCH 3 GluK2 IC 50 = 2,5 µm GluK2 IC 50 = 0,7 µm CH 3 O N CH 3 O N OCH 3 CH 3 O N CH 3 N CH 3 OCH 3 H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C GluK1 IC 50 = 0%/100 µm GluK1 IC 50 = 12 µm GluK1 IC 50 = 32%/100 µm GluK1 IC 50 = 32%/100 µm GluK2 IC 50 = 1%/100 µm GluK2 IC 50 = 6,7 µm GluK2 IC 50 = 10 µm GluK2 IC 50 = 6 µm

23 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne KA GluR5/6 - modele kanałów jonowych;

24 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne KA GluR5/6 - dokowanie/miejsce wiązania. Domena wiążąca: Arg A, A,Arg Arg B(z pętli M3-S2) oraz Ser B(z pętli S2-M4); Phe Azpętli S1-M1; Ile A, A,Pro Pro B oraz Leu B.

25 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - synteza pochodnych dekstrometorfanu; - badanie aktywności (patch-clamp); - model kanału jonowego; - doking/miejsce wiązania.

26 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - synteza pochodnych dekstrometorfanu;

29 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - badanie aktywności (patch-clamp);

31 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - model kanału jonowego;

32 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - doking/miejsce wiązania.

33 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - wyniki. 18 O N IC 50 = 1.95 µm O O O N O 21 O N N O O 2 22 O 23 IC 50 = 2.5 µm IC 50 = 3.67 µm IC 50 = 2.57 µm

34 Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - wyniki. 18 O N CN O N CH 3 IC 50 = µm IC 50 = µm NMDA IC 50 = 68 nm NMDA IC 50 = 7.25 µm

35 Inhibicja kanałów jonowych poszukiwanie nowych leków Dziękuję bardzo za uwagę.

Podobne dokumenty

Kanały jonowe i pompy błonowe

Kanały jonowe i pompy błonowe Jak badad przepływ jonów? Patch-clamp -zassanie powoduje ścisłe połączenie błony komórkowej z kapilarą (opornośd miedzy wnętrzem pipety a otaczającym roztworem = 10^9 omów)