Zielona chemia podsumowanie wykładu (2 godz.) 8. Zaliczenie (2 godz.)

Transkrypt

1 Zielona chemia - wprowadzenie do wykładu (1 godz.) 1. eakcje wieloskładnikowe (2 godz.) 2. Kataliza przeniesienia fazowego (1 godz.) 3. eakcje prowadzone w wodzie z udziałem wody w roli medium reakcyjnego (2 godz.) 4. eakcje prowadzone w fazie stałej (1 godz.) 5. eakcje prowadzone w cieczy jonowej (1 godz.) 6. eakcje inicjowane mikrofalami (2 godz.) 7. eakcje prowadzone w mikroreaktorach przepływowych (1 godz.) Zielona chemia podsumowanie wykładu (2 godz.) 8. Zaliczenie (2 godz.) owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 1

2 Definicja Projektowanie, opracowywanie oraz stosowanie produktów i procesów chemicznych pozwalających na ograniczenie lub wyeliminowanie substancji niebezpiecznych. P. T. Anastas, J. C.Warner w Green Chemistry: Theory and Practice. xford, Science Publications, xford (1998). Substancje niebezpieczne: wybuchowe, palne, korodujące, toksyczne, kancerogenne, szkodliwe dla środowiska. Cele: o o o o rozwijanie efektywnych technologii pod względem materiałowym, energetycznym, wykorzystania siły roboczej, docelowych właściwości produktu, ograniczenie stosowania substancji pomocniczych (np. rezygnacja z taktyki zabezpieczenie grup funkcyjnych reakcja odbezpieczenie grup funkcyjnych), ograniczenie stosowania rozpuszczalników, ograniczenie ilości generowanych odpadów. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 2

3 Zasady zielonej chemii ( greenchemistry/index.html): 1. Lepiej zapobiegać generowaniu odpadów niż je utylizować. ajlepiej, kiedy jedynymi pozostałościami są niedoreagowane substraty i/lub reagenty. 2. Projektowanie metod syntetycznych zapewniających najwyższy stopień wbudowania użytych substratów do docelowych produktów. Celem jest uzyskiwanie finalnych produktów ze 100% wydajnością, 3. Projektowanie metod syntetycznych wykorzystujących substancje nietoksyczne dla ludzi i środowiska. Stosujmy bezpieczniejsze zamienniki reagentów i rozpuszczalników. 4. Projektowanie docelowych produktów w sposób zapewniający zachowanie ich właściwości i obniżenie toksyczności. 5. graniczenie stosowania substancji pomocniczych (np., rozpuszczalników, środków suszących), a jeśli są konieczne to używanie tych nieszkodliwych. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 3

4 Zasady zielonej chemii ( greenchemistry/index.html): 6. Minimalizowanie zużycia energii w celu ograniczenia kosztów procesów chemicznych i ich wpływu na środowisko naturalne. 7. Pozyskiwanie surowców ze źródeł odnawialnych (C 2 z fermentacji, metanu z biomasy). 8. Unikanie zbędnych przekształceń chemicznych, np. zabezpieczania grup funkcyjnych. 9. pracowywanie katalizatorów umożliwiających stosowanie stechiometrycznych ilości reagentów. 10. Projektowanie produktów, których utylizacja nie szkodzi środowisku (biodegradowalnych). 11. ozwój metod analitycznych pozwalających na monitorowanie procesów chemicznych pod kątem tworzenia ubocznych substancji szkodliwych. 12. Stosowanie substancji chemicznych w postaci pozwalającej na zapobieżenie skażeniom środowiska naturalnego, eksplozjom i pożarom. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 4

5 Green chemistry efficiently utilizes (preferably renewable) raw materials, eliminates waste and avoids the use of toxic and/or hazardous reagents and solvents in the manufacture and application of chemical products.. A. Sheldon C.. Acad. Sci. Paris, IIc, Chimie/Chemistry 2000, 3, Cel tzw. zrównoważonych technologii: Meeting the needs of the present generation without compromising the ability of future generations to meet their own needs. C. G. Brundtland w ur Common Future, The World Commission on Environmental Development, xford University Press, xford, owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 5

6 E factor = masa masa odpadów produktu Uwzględnia wydajność procesu ie uwzględnia wody. A. Sheldon, I. Arends, U. anefeld w Green Chemistry and Catalysis, 2007 WILEY-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, Weinheim, Germany owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 6

7 atom efficiency = masa molowa produktu suma mas molowych odpadów x100% ie uwzględnia wydajności procesu Cr S Cr 2 (S 4 ) atom efficiency = x 100% = 42% 860 kat atom efficiency = x 100% = 87% 138. A. Sheldon, I. Arends, U. anefeld w Green Chemistry and Catalysis, 2007 WILEY-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, Weinheim, Germany owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 7

8 C K 2 Cr Fe, Cl 2 2 Cl/ 2 2 S 4 /S 3 -C 2 T floroglucyna atom efficiency < 5% E factor = 40 (40 kg Cr 2 (S 4 ) 3, 4 Cl, FeCl 2 i KS 4 /1kg florogucyny). A. Sheldon, I. Arends, U. anefeld w Green Chemistry and Catalysis, 2007 WILEY-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, Weinheim, Germany owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 8

9 ( EQ) environmen tal quotient = szkodliwość szkodliwość odpadu odpadu 1 2 elatywna szkodliwość środowiskowa odpadów oceniana arbitralnie na podstawie np. ich toksyczności i łatwości utylizacji. szkodliwość Cr ( S ) szkodliwość acl ( ( S ) ) = = EQ Cr EQ (Br) < EQ (Cl) (łatwiej utlenić Br do Br 2 ). A. Sheldon, I. Arends, U. anefeld w Green Chemistry and Catalysis, 2007 WILEY-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, Weinheim, Germany owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 9

10 EQ = szkodliwość szkodliwość tonazu 1 tonazu 2 odpadu odpadu elatywna szkodliwość środowiskowa wielkości produkcji odpadu. p. w przypadku acl tonaż t, EQ 1 0 tonaż t, EQ 2 >> 0 tonaż 3 >> t, EQ 3 < EQ 2 (możliwość wykorzystania do elektrolitycznej produkcji Cl 2, który zostanie wykorzystany w syntezie) Cl 2 / 2 Cl. A. Sheldon, I. Arends, U. anefeld w Green Chemistry and Catalysis, 2007 WILEY-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, Weinheim, Germany owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 10

11 Wartość rynkowa odpadu S 4 2 S 4 / 2 2 S ( 4 ) 2 S 4 kaprolaktam 4.5 kg/1 kg kaprolaktamu (nawóz sztuczny). A. Sheldon, I. Arends, U. anefeld w Green Chemistry and Catalysis, 2007 WILEY-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, Weinheim, Germany owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 11

12 A1 B1 C1 A2 B2 C2 A 1 A1 B1 C1 A2 B2 C2 A 2 B 1 C 1 2 B C 2 A1 A2 B 1 C 2 B 2 C 1 A 1 A 2 B2 C 1 B1 C 2 A 1 A 2 B2 C 2 B1 C 1 Chcemy wyprodukować serię analogów modelowego związku A-B-C, np. osiem związków, różniących się podstawnikami w każdym z fragmentów: A, B i C. Bierzemy więc po dwa związki wyjściowe typu A, B i C, a następnie docelowe analogi będące ich kombinacjami, uzyskamy osiem produktów końcowych. A + B 50% A 50% A C 1 mol 1 mol 0.5 mol 0.25 mol B C B siem syntez dwuetapowych, wydajność końcowa każdej syntezy 25% B A + B 1 mol 1 mol + C 1 mol 50% A C 0.5 mol siem syntez jednoetapowych, wydajność końcowa każdej syntezy 50% Definicja reakcji wieloskładnikowej a multicomponent reaction comprises reactions with more than two starting materials participating in the reaction and, at the same time, the atoms of these educts contribute the majority of the novel skeleton of the product Ugi, I.; Dömling, A.; örl, W. Endeavour 1994, 18, owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 12

13 kwasy α -aminofosfonowe α -aminokwasy C 2 Synteza Streckera -acylo-α -aminokwasy 2 P eakcja Kabachnika-Fieldsa 2 P( ) 3 2 C C/ 2 C 2 eakcja Wakamatsu β -aminoketony (zasady Mannicha) eakcja Mannicha C C 2 C C 2 2 C -acylokarboksamidy eakcja Ugiego α -acyloksykarboksamidy eakcja Passeriniego owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 13

14 2 C środowisko wodne reakcja trójkomponentowa C α -aminonitryl hydroliza C 2 α -aminokwas addycja C 3 C C cyjanohydryna substytucja / 3 3 addycja 3 C C α -aminonitryl imina addycja Y. gata, A. Kawasaki J. Chem. Soc. B 1971, 325. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 14

15 Współczesne synteza enancjomerycznie czystych α-aminokwasów Asymetryczna reakcja Streckera z udziałem pomocnika chiralnego Katalityczna enancjoselektywna reakcja Streckera z udziałem chiralnego katalizatora 2 3 C 3 C chiralny α -aminonitryl 2 3 C * C 2 chiralny α -aminokwas owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 15

16 2 * 3 C 3 * C chiralny α -aminonitryl (mieszanina diastereoizomerów o znacznej zawartości jednego z nich) * (1) rozdział mieszaniny, (2) hydroliza głównego izomeru, (3) usunięcie 3 * * C 2 chiralny α -aminokwas Ar 2 * 2 C 2 * 2 (S) 2 () C 2 2 () (S) Piv Piv Piv 2 Piv J. Wang, X. Liu, X. Feng Chem ev. 2011, 111, owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 16

17 α-fenyloetyloamina w roli pomocnika chiralnego ac + (S) 2 Me 2 t.p. (S) (S) C + () (S) C (1) Cl, t. wrz. (2) krystalizacja *Cl (S) (S) C 2 (1) ac 3 (2) 2 /Pd() 2 2 (S) C 2 (sum. 17%) (S) 2 *Cl K. arada ature, 1963, 200, : 1 (ee) = nadmiar enancjomeryczny (enantiomeric excess) 95% ee 2 + () ac ac Cl aq () () C 2 S 4 C 2 Cl 2 () () C Pd() 2 () C 2 2 (86%) >99:1 dr (78%) (77%) A. Fadel,. Lachranche J. rg. Chem. 2007, 72, (dr) = proporcja diastereoizomerów (diastereomeric ratio) owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 17

18 2 3 chiralny katalizator C C 3 hydroliza 3 C 2 chiralny α -aminonitryl chiralnyα -aminokwas Ar chiralny katalizator Br Br Br P Zr L L Zr Ar Br Br Br organokatalizator asymetryczny kompleks metalu C Wymiana ligandu = -t-bu = C L =. Gröger Chem. ev. 2003, 103, 2795 owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 18

19 + a C C C 1,4(-)-przeniesienie acylu owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 19

20 3 C 2 C 3 2 Bn 4 C ZnCl 2 3 Bn (27-95%) 4 2 Pd/BaS 4 3 (50-90%) 4 owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 20

21 3 Me 3 a 3 2,6-diketopiperazyna n=1 α -aminokwas 2 n C n n=2 β -aminokwas 3 a 3 a β -laktam owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 21

22 Et C 2 Et 2 (S) C 2 Me Et Et 2 C α -aminokwas t-buk TF Et 2 C Et (68%) 2 (S) C 2 β -aminokwas (S) iso-bu 2 C 2 dipeptyd owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 22

23 n 3 3 C 3 n 1 n 2 Me C (S) Bn C 2 Me C Me C 2 Me F 3 C F 3 C CF 3 Bn CF 3 Me Me (S) C 2 Me C 2 Me owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 23

24 Boc Et Et Boc C owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW

25 3 (keton) α β C β -aminoketon (zasada Mannicha) ukleofil (donor Mannicha) M. Tramontini Synthesis 1973, 703. Elektrofil (akceptor Mannicha) owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 25

26 1. Wysoka temperatura i wydłużony czas reakcji, a w konsekwencji liczne produkty uboczne: winyloketon + 3 = + bisketon 2. Konieczność stosowania aminy 2, w przeciwnym wypadku: C 2 M. Arend, B. Westermann,. isch Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 26

27 3. Ketony posiadające dwa centra kwasowe muszą być stosowane w dużym nadmiarze, w przeciwnym wypadku powstają β,β'-(bisamino)ketony: C 2, α α ' 3 β β ' 3 4. Stosowanie innego aldehydu aniżeli formaldehyd rzadko daje dobre wyniki. W konsekwencji, mała dostępność β-aminoketonów o strukturze: M. Arend, B. Westermann,. isch Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 27

28 X 3 Ekwiwalent ketonu 5 4 X Wstepnie przygotowana czwartorzedowa sól iminiowa Met 3 Enolany Met: np. Li, K 4 Wstepnie przygotowana imina 3 Alkilowe etery enoli Aminal,-Acetal M. Arend, B. Westermann,. isch Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 28

29 3 Donor Mannicha + + α β 3 Zasada Mannicha ()-o (lub p-()) Donor Mannicha Y C Y C Y C M. Tramontini Synthesis 1973, 703. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 29

30 + + (C 2 ) n Et, t.w., 24 h Filichev, V. V.; Pedersen, E. B. Tetrahedron, 2001, 57, (65%) TBDMS TBDMS + i-pr 2 + (C 2 ) n CuBr, TF, t.w., 0.5 h i-pr i-pr TBDMS TBDMS (81%) Dauvergne, J.; Burger, A.; Biellmann, J.-F. ucleos. ucleot. 2001, 20, owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 30

31 - Met- 3 [] u, u M. Arend, B. Westermann,. isch Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW

32 2, Pd/C lub Pt 2 lub i-a X Sugar 1-1 X =, S + C + 2 lub 2 /Et C 7 h-10 dni X Sugar 1-2 (1) MeI (2) nukleofil X Cukier 1-3 X Cukier 1-4 Cukier = = Me 2, Et 2, BnMe,, () 1 or 2 ukleofil KC a 3 C 3 2 t-bu 2 C 2 Bn 2 C 2 Et S 3 Bu 4 C 3 2 C 2 Bn C 2 Et S 3 M. Koszytkowska-Stawińska, W. Buchowicz Beilstein J. rg. Chem. 2014, 10, (przegląd) owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 32

33 + + 4 C α -acyloksykarboksamid C C Warunki reakcji: rozpuszczalnik aprotonowy, wysokie stężenie substratów, temperatura pokojowa lub obniżona. graniczenia reakcji: ketony zatłoczone sterycznie oraz α,β-nienasycone ketony nie reagują. A. Dömling, I. Ugi Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, kamfora bicyklo[3.2.1]oktan-2-on owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 33

34 3 + + C α -acyloksykarboksamid Zastąpienie kwasu karboksylowego kwasem mineralnym lub kwasem Lewisa + C 2 S 4 α -hydroksykarboksamid F F S + C CF 3 C (1) TiCl 4 (2) 2 S 2 CF 3 C α -hydroksykarboksamid owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 34

35 Użycie zabezpieczonego α-aminoaldehydu C klasyczna r. Passeriniego Passerini reaction 3 = 5 4 Boc strategia PADAM Boc Amine Deprotection Acyl Migration Et owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 35

36 (S) C 2 Boc C (S ) + + Boc C (1) DCM, 20 C, 24h (83% wyd., dr=75:25) (S ) Boc (S) Boc (1) TFA (2) Et 3 Boc L. Banfi, G. Guanti,, iva, A. Basso, E. Calgano Tetrahedron Lett. 2002, 43, owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 36

37 zamierzony proces C + X a C 1. etap - deprotonowanie C + a C a etap - podstawienie C a + X C + ax C X Faza organiczna 1. etap - deprotonowanie C + a C a + 2 Granica faz a Faza wodna owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 37

38 Q A - czwartorzedowa sól amoniowa: (alkil) 4 A Faza organiczna 2. etap - podstawienie C Q + X C + Q X C, X, Q A Granica faz 1. etap - deprotonowanie C + a C a + 2 1a. wymiana kaktionu C a + Q A a A + C Q 3. odtworzenie katalizatora Q X + a A a X + Q A Faza wodna a owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 38

39 + Br a/ 2 (n-bu) 4 S 4 toluen 97% 2 S S Sibenadet Cl potencjalny lek w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc M. E. Giles, C. Thomson, S. C. Eyley A. J. Cole, C. J. Goodwin, P. A. urved, A. J. G. Morlin, J. Tornos, S. Atkinson, C. Just, J. C. Dean, J. T. Singleton, A. J. Longton, I. Woodland, A. Teasdale, B. Gregertsen,. Else, M. S. Athwal, S. Tatterton, J. M. Knott,. Thompson, S. J. Smith rg. Proc. es. Dev. 2004, 8, 628. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 39

40 C + Br K 2 C 3 (n-bu) 4 Br TF, C C PDA astma, stany zapalne, depresja B. K. Wilk,. Mwisiya, J. L. elom rg. Proc. es. Dev. 2008, 12, owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 40

41 Cl + KI 18-korona-6 toluen I 74% J. oyer,.-p. usson. J. rg. Chem. 1985, 50, korona-6 Br + KSC Aliquat 2 SC 94% Aliquat W. P. eeves, M.. White,. G. ilbrich, L. L Biegert Synthetic Commun. 1976, 509. Br C 2 Et + a 3 (n-bu) 4 Br 2 3 C 2 Et > 94% Y. akajima,. Kinishi, J. da, Y. Inouye Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977, 50, owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 41

42 C 2 t-bu + F Br F kat. (5% mol) 45% K aq C 2 Cl 2 F C 2 t-bu F 56% wyd. ee = 99% 6 Cl Br 2 C 2 t-bu kat. = F F Asymetryczna PTC przykłady: E. J. Corey, M. C. oe rg. Synth. 2003, 80, 38. M. Bandini, A. Eichholzer, M. Tragni, A. Umani-onchi Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, M. Kitamura, Y. Arimura, S. Shirakawa, K. Maruoka Tetrahedron Lett. 2008, 49, D. E. Patterson, S. Xie, L. A. Jones, M.. sterhout, C. G. enry, Thomas D. oper rg. Proc.es. Dev. 2007, 11, 624. T. Kano, Q. Lan, X. Wang, K. Maruoka Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 556. J. P. Scott, M. S. Ashwood, K. M. Brands, S. E. Brewer, C. J. Cowden, U.-. Dolling, K. M. Emerson, A. D. Gibb, A. Goodyear, S. F. liver, G. W. Stewart, D. J. Wallace rg. Proc. es. Dev. 2008, 12, 723. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 42

43 F 3 C + C 2 Et C 2 Et TEBA (19% mol) 10% a aq, C2Cl2 90 min., 0 C LDA, TF (suchy) 1 h, -78 C 84% 65% F 3 C C 2 Et C 2 Et D. Gestmann, A. Laurent, E. J. Laurent Fluorine Chem. 1996, 80, 27 owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 43

44 C 2 t-bu kat. (5% mol) C 2 Me Cs 2 + C 2 Me C 2 t-bu C 2 Cl 2, -78 C, 4 h 90% wyd. ee = 92.5% (izomer S) Br kat. = owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 44

45 C 2 + C TEBA 50% a aq 60% Cl C 3 C 2 Cl - + (TEBA) C C 2 Cl C 2 Cl 2 Cl G. A. ussel, M. Mąkosza, J. ershberger J. rg. Chem. 1979, 44,1195. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 45

46 C 2 t-bu MeS 4 C Me 3 + C 2 t-bu 50% a aq C 2 Cl 2 C 82% C 2 t-bu C 2 t-bu C 2 t-bu Me 3 C Me 3 C Me 3 C A. Jończyk, A. Konarska Synlett 1999, owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 46

47 C + Bn 10% a aq (n-bu) 4 Br C 2 Cl 2 88% wyd. 99% czystości bez oczyszczania Bn (1) 2, Pd/C, Me, C 2 Cl 2 (2) Cl aq Donepezil Cl Bn choroba Alzheimera. iphade, A. Mal, K. J agtap,. C. jha, P. J. Vankawala, V. T. Mathad rg. Proc. es. Dev. 2008, 12, 731. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 47

48 P 3 Br + C C 2 Et K 2 C 3 dioksan C 2 Et 78% C + 3 C P 3 Br K 2 C 3 2 (kat.) nitrobenzen 95% G. V. Kryshtal, G. M. Zhdankina, E. P. Serebryakov. Izv. Akad. auk. Ser. Khim. 1993, Chem Abstr 123:256282f, J. Arekion, M. Delmas, A. Gaset Biomass 1983, 3, 59. Chem Abstr 98:89955j, 1983 Y + IK 2 C 3 I Y IK KC 3 I oznacza fazę stałą P 3 Br P 3 + IK 2 C 3 I Br IK KC 3 I P 3 owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 48