Chirurgia w leczeniu raka nerki W I, II i III stopniu zaawansowania klinicznego podstawową rolę odgrywa postępowanie chirurgiczne. Wyróżnia się dwa główne rodzaje zabiegów: radykalną oraz częściową nefrektomię (NSS). Zabiegi te wykonywane są przeważnie metodą otwartą (laparotomia), jednak zwiększa się zainteresowanie zabiegami laparoskopowymi. Dynamiczny rozwój wiedzy zaowocował wykształceniem nowych poglądów na temat patogenezy i przebiegu naturalnego raka nerki (Renal Cell Carcinoma, RCC)[1].Umożliwił jednocześnie wdrożenie nowych metod leczenia, takich jak immunoterapia oraz immunochemioterapia [1].Pomimo tego podstawową metodą leczenia raka nerki pozostaje chirurgia [1]. "Z kolei w retrospektywnym badaniu Herrlingera i wsp. porównano grupę 320 chorych, u których wykonano poszerzone wycięcie węzłów chłonnych z grupą 191 chorych bez limfadenektomii. Stwierdzono większy odsetek pięcio-i dziesięcioletnich przeżyć chorych w pierwszej grupie." Najstarszą metodą chirurgicznego leczenia raka nerki jest radykalna nefrektomia, wykonana po raz pierwszy z dostępu przezotrzewnowego w 1861 roku przez Walcotta [2]. Chora, która operowana była z powodu raka nerki, zmarła w 15 dobie po zabiegu. Pierwszą zakończoną sukcesem nefrektomię z powodu raka nerki wykonał Byford (1878) [2]. Powszechnie zaakceptowana w latach 60-tych XX wieku i obowiązująca do dziś technika nefrektomii obejmuje usunięcie nerki wraz z nadnerczem (w ok. 4 % raków nerki zmiany nowotworowe występują również w nadnerczu), tkanką tłuszczową okołonerkową i powięzią Gerota. Limfadenektomia, obejmuje węzły chłonne położone pomiędzy odnogą przepony a rozdwojeniem aorty [1,3]. Zabieg wykonywany jest z dostępu brzusznego (laparotomia), pozaotrzewnowego (lumbotomia - zwłaszcza u chorych otyłych oraz po wcześniejszych laparotomiach z innych powodów [4]) lub po otwarciu jamy brzusznej i klatki piersiowej (torakofrenolaparotomia) [5]. Przygotowanie do zabiegu wymaga oceny stopnia zaawansowania procesu nowotworowego (RTG klatki piersiowej, CT jamy brzusznej, scyntygrafia kości, poziom osoczowej fosfatazy alkalicznej oraz MRI żyły głównej dolnej celem oceny nacieku naczyń). Wykonywana dawniej przedoperacyjna arterio- i wenografia naczyń nerkowych wypierana jest dziś przez mniej inwazyjne badania obrazowe [1,3,6]. Otwarta nefrektomia wskazana jest obecnie w przypadkach: - naciekania nowotworu na żyłę nerkową lub żyłę główną dolną; - dużego zaawansowania miejscowego; - znacznych rozmiarów guza; - powiększenia węzłów chłonnych okołonerkowych [6]. Częstość wznów miejscowych po radykalnych zabiegach ocenia się na 20-30 % [7]. 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5
Kontrowersyjną kwestią pozostaje usunięcie układu chłonnego podczas otwartej nefrektomii. W pracy Robsona u 22,7 % operowanych chorych w badaniu histopatologicznym stwierdzono przerzuty w usuniętych węzłach chłonnych [8]. Nie wykazano różnicy w czasie przeżycia całkowitego chorych pomiędzy grupą chorych z przerzutami do węzłów chłonnych a chorymi, u których proces nowotworowy obejmował żyłę nerkową [8]. Istnieją doniesienia, w których podważa się celowość limfadenektomii przy braku klinicznych i radiologicznych cech zajęcia węzłów [9]. Minervini i wsp. nie wykazali różnic w przeżyciach pięcioletnich chorych, u których wykonano limfadenektomię, a chorymi bez usuniętych węzłów chłonnych (odpowiednio 78 % i 79 %) [1]. W pracy Pantucka i wsp., przeprowadzonych na grupie 900 chorych na raka nerki, stwierdzono obecność przerzutów w węzłach chłonnych u 5 % operowanych (przy braku przerzutów odległych) [11]. W innych badaniach odsetek ten wynosił od 10 do 20 % [1]. Z kolei w retrospektywnym badaniu Herrlingera i wsp. porównano grupę 320 chorych, u których wykonano poszerzone wycięcie węzłów chłonnych z grupą 191 chorych bez limfadenektomii. Stwierdzono większy odsetek pięcio-i dziesięcioletnich przeżyć chorych w pierwszej grupie (odpowiednio 5 - letnie przeżycia wynosiły 66 i 58 %; 10 - letnie przeżycie 56,1 i 40,9 %). Wykonanie poszerzonej limfadenektomii przyniosło większe korzyści w przeżyciach chorych w stadium zaawansowania I i II wg Robsona [12]. Jednocześnie limfadenektomia nie miała wpływu na czas hospitalizacji ani nie wiązała się z większą śmiertelnością okołooperacyjną [13]. Zgodnie z obecnymi poglądami limfadenektomia ma duże znaczenie diagnostyczne (staging) a niewielkie terapeutyczne [13]. Korzyści z limfadenektomii mogą odnieść prawdopodobnie tylko chorzy z obecnością mikroskopowych ognisk nowotworowych w węzłach chłonnych [15]. W 1990 roku wykonano w USA po raz pierwszy laparoskopową nefrektomię, którą uznaje się w niektórych ośrodkach za standard leczenia guzów T1-3a N0 M0 [3]. Laparoskopowa nefrektomia pozwala na szybkie dotarcie do tętnicy i żyły nerkowej, wczesne połączenie obu naczyń, szybką mobilizację i usunięcie nerki. Wskaźniki przeżyć pięcioletnich po otwartej i laparoskopowej nefrektomii są zbliżone. W trakcie zabiegu laparoskopowego nerka może zostać usunięta poza pole operacyjne w całości (intact excision) lub w częściach (morcellation). Podczas radykalnej nefrektomii guz usuwa się wraz z pozostałym, prawidłowym miąższem nerki. W szczególnych przypadkach u chorych na raka nerki konieczne jest rozważenie wykonania zabiegu oszczędzającego. Dotyczy to zwłaszcza chorych z jedną wydolną nerką lub obustronnym rakiem nerki. Postępowanie to ma na celu oszczędzenie prawidłowo funkcjonującego miąższu nerki w nowotworowo zmienionym narządzie, dzięki czemu chory może uniknąć konieczności wykonywania dializ lub też przeszczepiania nerki [16]. Częściową nefrektomię (nephron - sparing surgery, NSS) wykonał po raz pierwszy w 1887 roku Czerny [2]. Podobnie, gdy przeciwległa nerka wykazuje uszkodzenie z postępującym upośledzeniem funkcji (zwłaszcza w przebiegu kamicy, przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek, zwężenia tętnicy nerkowej, odpływu pęcherzowo - moczowodowego, w nadciśnieniu tętniczym i cukrzycy), wskazane jest rozważenie NSS. W grupie wskazań względnych znajdują się również chorzy z dziedzicznymi postaciami raka nerki, w tym z zespołem von Hippel - Lindau. U 40 % chorych z zespołem von Hippel - Lindau rozwija się rak nerki (zwykle obustronny). Maksymalne oszczędzenie prawidłowo funkcjonującego miąższu nerki podczas zabiegu operacyjnego wydaje się postępowaniem z wyboru, zważywszy na fakt młodego wieku chorych w momencie wykrycia RCC i możliwości rozwoju kolejnych, złośliwych nowotworów nerek [17]. Zastosowanie techniki NSS pozostaje do rozważenia w przypadku małych (< 4 cm), 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5
zlokalizowanych guzów w jednej przy drugiej prawidłowej nerce. Korzyści NSS obejmują zmniejszenie szybkości rozwoju krańcowego stadium niewydolności nerek u chorych, u których ona występuje lub wystąpi w przyszłości [Badania Mc Kiernana i wsp. oraz Lau i wsp. [21-22] nie wykazały różnic w przeżyciach wolnych od objawów choroby w grupie chorych leczonych techniką NSS i po radykalnej nefrektomii. Jednocześnie Lau i wsp. stwierdzili większe ryzyko rozwoju niewydolności nerek po 10 latach w przypadku leczenia za pomocą radykalnej nefrektomii w porównaniu z NSS (odpowiednio 12,4 % i 2,3 %). Podobne wyniki uzyskali Mc Kiernan i wsp., upatrując ich przyczyny w znaczniejszym zubożeniu funkcjonalnej rezerwy nerek po radykalnej nefrektomii aniżeli u chorych po NSS. Przygotowanie do NSS wymaga dokładnego badania podmiotowego i przedmiotowego, oceny laboratoryjnej (poziom kreatyniny w surowicy, ocena funkcji wątroby, analiza moczu) oraz badań obrazowych. Bardziej inwazyjnymi badaniami są arteriografia i wenografia. Wenografię stosuje się w przypadku diagnostyki dużych lub centralnie zlokalizowanych guzów oraz dla oceny obecności wewnątrznerkowych zakrzepów żylnych i żylnego drenażu pozostałego miąższu nerki. Podstawowe znaczenie dla oceny guza ma CT, a zwłaszcza obrazowanie stereoskopowe, kompleksowo ukazujące stosunki anatomiczne w okolicy guza (CT volume) [3]. Istnieje wiele badań wykazujących wysoką skuteczność NSS w leczeniu zlokalizowanego raka nerki [19,20, 23-29]. Praca Hafeza obejmuje największą spośród wspomnianych grupę 485 chorych [26]. Częstość wznów miejscowych po zabiegu wynosiła 3,2 % a pięcioletnie przeżycia wynosiły 92 %. W pracy Fergany i wsp. [30], obejmującej grupę 107 chorych ze zlokalizowanym sporadycznym RCC, leczonych operacyjnie techniką NSS, przeżycia 5 - letnie wynosiły 88,2 %, zaś 10 - letnie 73 %. Dla guzów < 4 cm przeżycia wynosiły odpowiednio 98 % i 92 %. Z powodu rozsiewu choroby nowotworowej zmarło 26 % chorych, zaś długie utrzymanie funkcji nerek było możliwe u 93 % chorych. "Brak jest prospektywnych badań, dotyczących wyników chirurgicznego leczenia przerzutów raka nerki. Postępowanie takie może mieć jednak duże znaczenie paliatywne, a u niektórych chorych, w dobrym stanie ogólnym i z małą masą guza, może wydłużyć przeżycie bez objawów choroby" Długość przeżycia całkowitego po leczeniu operacyjnym techniką NSS zależy od przedoperacyjnej oceny stopnia zaawansowania choroby nowotworowej. Nie ma biologicznych różnic pomiędzy peryferyjnie i centralnie położonymi małymi, jednostronnymi RCC oraz w wynikach ich leczenia przy pomocy NSS czy radykalnej nefrektomii [3]. Częściowa nefrektomia wykonywana metodą laparoskopową jest wciąż rozwijającą się gałęzią NSS. Podając za Gillem i wsp. [31], metoda laparoskopowa cechuje się krótszym czasem trwania zabiegu (3 v 3,9 h), mniejszą utratą krwi (125 v 250 ml), krótszym czasem pobytu w szpitalu (2 v 5 dni) i powrotu do zdrowia (4 v 6 tygodni). Z drugiej strony operacja metodą laparoskopową związana jest z dłuższym czasem ciepłego niedokrwienia nerki (27,8 v 17,5 minuty) oraz większym odsetekiem powikłań urologicznych (odpowiednio 11 i 2 %). Metoda laparoskopowa wydaje się być 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5
przeznaczona dla resekcji małych guzów, ale związana jest z dłuższym czasem ciepłego niedokrwienia oraz bardziej poważnymi powikłaniami okołooperacyjnymi i pooperacyjnymi powikłaniami urologicznymi [3,31] NSS jest metodą przeznaczoną przede wszystkim do usuwania guzów o śr. < 4 cm. Częstość wznów miejscowych po NSS wynosi ok. 6 % [32]. Leczenie chirurgiczne RCC zajmuje centralną pozycję w I, II i III stadium zaawansowania choroby nowotworowej. Dodatkowo w przypadku guzów T3b konieczne jest usunięcie żyły nerkowej i wewnątrzżylnego czopa nowotworowego a niekiedy także części żyły głównej dolnej [33]. Wpływ wielkości czopa nowotworowego na długość przeżycia całkowitego pozostaje przedmiotem sporów [15,35]. U 55 % chorych nie można przeprowadzić radykalnego zabiegu chirurgicznego w momencie rozpoznania RCC. U około 1/3 chorych w momencie diagnozy stwierdza się przerzuty odległe, a u 40 % pozostałych rozwiną się one po nefrektomii [15]. Nieoperacyjny guz nerki może być leczony przy pomocy embolizacji (TAE) [35]. Zieliński i wsp. opisują grupę chorych, którym leczenie za pomocą embolizacji i następczej nefrektomii wyraźnie wydłużyło przeżycia 5 - i 10 - letnie (wynoszące odpowiednio 62 i 35 %) w stosunku do chorych leczonych tylko za pomocą usunięcia nerki (47 i 23 %) [36]. Embolizację naczyń nerkowych stosuje się także celem redukcji utraty krwi w czasie późniejszej nefrektomii [37,38]. Lokalnie zaawansowany rak nerki w ok. 4 do 10 % przypadków tworzy czop nowotworowy w obrębie żyły głównej dolnej [39], który może dochodzić do prawego przedsionka. Obecność nacieku w obrębie żyły głównej dolnej wiązało się niegdyś ze wskaźnikiem przeżyć 5 - letnich rzędu 15 % u chorych po radykalnej nefrektomii [40-42]. Obecne techniki operacyjne, obejmujące usunięcie czopa nowotworowego, kontrolę żył wątrobowych a niekiedy usunięcie zakrzepu z przedsionka przy pomocy by-passów sercowo - płucnych (CPB) i żylno - żylnych, pozwalają na znaczną poprawę wskaźników przeżyć 5 - letnich w tej grupie chorych [43-45]. W pracy Zismana i wsp. [46] operacyjne usunięcie czopa pozwoliło na uzyskanie odsetka przeżyć 5 - letnich, w grupie chorych bez przerzutów odległych w momencie diagnozy, rzędu 72 %. W grupie z obecnością przerzutów w momencie podjęcia leczenia 2 - letnie przeżycia wyniosły 41 %. W pracy Parekha odsetek przeżyć 5 - letnich u chorych z brakiem i obecnością przerzutów odległych w momencie rozpoczęcia leczenia wynosił odpowiednio 42 i 20 % [45]. Wykonywane się również operacje usuwania części narządów zajętych przez naciek nowotworowy (części jelita, śledziony, mięśni ścian brzucha). Mniej niż 5 % chorych z zajęciem sąsiednich narządów przeżywa 5 lat po operacji. 12 % chorych przeżywa 12 miesięcy po częściowej resekcji guza (debulking) [46]. Leczenie chirurgiczne w stadium rozsiewu procesu nowotworowego uzupełnia immunoterapię. Przed rozpoczęciem immunoterapii stosuje się cytoredukcyjną nefrektomię. Dwa duże badania wykazują wyraźne wydłużenie przeżycia całkowitego po uzupełnieniu immunoterapii nefrektomią. W badaniach pod kierownictwem Flanigana osiągnięto wzrost długości całkowitych przeżyć z 8,1 do 11,1 miesiąca [47], zaś w badaniach pod kierunkiem Mickischa z 7 do 17 miesięcy [48]. Opublikowano także wiele retrospektywnych badań ukazujących rezultaty stosowania cytoredukcyjnej nefrektomii przed immunoterapią [49-53]. Polepszenie wyników leczenia po zastosowaniu cytoredukcyjnej nefrektomii wynika być może z faktu zniesienia supresyjnego wpływu pierwotnego guza nowotworowego na układ immunologiczny 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5
chorego [49]. Obserwowano bowiem spontaniczną regresję przerzutów nowotworowych (zwłaszcza płucnych) po usunięciu zmienionej nowotworowo nerki w ok. 1 % przypadków [15,51]. Innymi potencjalnymi korzyściami takiego postępowania są: prewencja dodatkowego rozsiewu komórek nowotworowych z guza pierwotnego i powstania nowych przerzutów, ochrona przed powikłaniami wynikającymi z miejscowego zaawansowania choroby i rozwoju zespołów paraneoplastycznych, które mogą mieć wpływ na immunoterapię [56]. Podejmuje się próby chirurgicznego usuwania przerzutów. Przed erą immunoterapii rokowanie w przypadku rozsianego RCC było niepomyślne (26 % pacjentów przeżywało 2 lata, 13 % - 5 lat wg dekerniona) [46]. Tylko chorzy z pojedynczymi przerzutami (1,6-3,2 %) mogli liczyć na wydłużenie przeżycia całkowitego po jednoczesnym wycięciu nerki i zmiany przerzutowej [15]. Jeśli przerzuty pojawiały się po nefrektomii, po ich wycięciu 23-35 % chorych przeżywało 5 lat, zaś korzystne rokowanie było związane szczególnie z przerzutami do płuc, nadnercza lub mózgu [57,58]. Brak jest prospektywnych badań, dotyczących wyników chirurgicznego leczenia przerzutów raka nerki. Postępowanie takie może mieć jednak duże znaczenie paliatywne, a u niektórych chorych, w dobrym stanie ogólnym i z małą masą guza, może wydłużyć przeżycie bez objawów choroby [15]. U 11 % z grupy 101 chorych, u których wykonano łącznie 152 metastazektomie, w 3 lata po zabiegu nie stwierdzono wznowy (także u chorych z przerzutami kostnymi), a u pojedynczych chorych z przerzutami do kości ramiennej i żuchwy przeżycie bez objawów choroby wynosiło 125 i 165 miesięcy [5]. U ponad 90 % chorych z przerzutami do mózgu stwierdza się inne zmiany przerzutowe [59]. Średnie przeżycie po resekcji przerzutów mózgowych wynosiło tylko 12,6 miesiąca, ale 8,5 % chorych przeżywało ponad 5 lat.[60] Z powyższych rozważań wynika iż leczenie chirurgiczne stanowi uzupełnienie immunoterapii. Konieczne jest przeprowadzenie wielu badań, które pozwolą określić rolę postępowania chirurgicznego jako uzupełnienia nowoczesnych metod leczenia (immunoterapii i immunochemioterapii) w rozsianym raku nerki (mrcc). 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5