RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 319808 (22) Data zgłoszenia: 05.05.1997 (11) 190562 (13) B1 (51) IntCl7 A61K 9/48 (54) Stabilizowana matryca lipofilowa do kontrolowanego uwalniania aktywnych składników, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca, sposób wytwarzania stabilizowanej matrycy lipofilowej oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej (30) Pierwszeństwo: 06.05.1996.FR,9605606 (73) Uprawniony z patentu: L E S L A B O R A T O IR E S S E R V IE R, C o u rb e vo ie, FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: 10.11.1997 BUP 23/97 (72) Tw órcy wynalazku: G ille s F o n knech te n, O rle a n s, FR P a trick G enty, S a in t Je a n D e B raye, FR (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.12.2005 WUP 12/05 (74) Pełnomocnik: P ło tczyk L eoka d ia, P O L S E R V IC E Sp. z o.o. PL 190562 B1 (57) 1. Stabilizowana matryca lipofilowa do kontrolowanego uwalniania aktywnych składników, której moc lipofilową uzyskuje się przez zastosowanie substancji tłuszczowych pochodzących z poliglikolizowanych triglicerydów lub triglicerydów kwasów tłuszczowych, znamienna tym, że jako stabilizator zawiera pochodne celulozowe wybrane z grupy metylohydroksypropylocelulozy, metylocelulozy, hydroksymetylocelulozy i hy droksypropylocelulozy w ilości nie przekraczającej 15% całkowitej masy kompozycji, oraz że współczynnik HLB substancji tłuszczowych wynosi mniej niż 10. 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera stabilizowaną matrycę lipofilową określoną w zastrz. 1. 12. Sposób wytwarzania stabilizowanej matrycy lipofilowej określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy: Etap A: stapianie tłuszczowej/tłuszczowych substancji w tyglu do stapiania. Etap B: wprowadzenie stabilizatora do stopionej masy otrzymanej w powyższym etapie, z następną homogenizacją. Etap C: wprowadzenie aktywnego składnika/aktywnych składników i zarobek, z następną homogenizacją.
2 190 562 Stabilizowana matryca lipofilowa do kontrolowanego uwalniania aktywnych składników, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca, sposób wytwarzania stabilizowanej matrycy lipofilowej oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej Zastrzeżenia patentowe 1. Stabilizowana matryca lipofilowa do kontrolowanego uwalniania aktywnych składników, której moc lipofilową uzyskuje się przez zastosowanie substancji tłuszczowych pochodzących z poliglikolizowanych triglicerydów lub triglicerydów kwasów tłuszczowych, znamienna tym, że jako stabilizator zawiera pochodne celulozowe wybrane z grupy metylohydroksypropylocelulozy, metylocelulozy, hydroksymetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy w ilości nie przekraczającej 15% całkowitej masy kompozycji, oraz że współczynnik HLB substancji tłuszczowych wynosi mniej niż 10. 2. Stabilizowana matryca lipofilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jeden lub kilka nasyconych poliglikolizowanych mono-, di- lub triglicerydów otrzymanych z uwodornionych olejów roślinnych i zawierających estry glikolu polietylenowego i glicerydy. 3. Stabilizowana matryca lipofilowa według zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, że stabilizatorem jej jest hydroksypropylometyloceluloza. 4. Stabilizowana matryca lipofilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca zawiera jeden lub kilka aktywnych składników i dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek. 5. Stabilizowana matryca lipofilowa według zastrz. 1, albo 4, znamienna tym, że aktywnym składnikiem lub aktywnymi składnikami są środki przeciwinfekcyjne, takie jak peni ciliny, cefalosporyny, cykliny, inhibitory beta-laktamazy, aminozydy, chinolony, nitroimida zole, sulfamidy lub środki przeciwbakteryjne, antyhistaminy, środki przeciwalergiczne, środki znieczulające, steroidowe lub niesteroidowe środki przeciwzapalne, środki przeciwbólowe o działaniu miejscowym lub układowym, środki przeciwskurczowe, środki przeciwrakowe, środki moczopędne, beta-blokery, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwdusznicowe, środki przeciw niemiarowości, środki rozszerzające naczynia, środki przeciw bradykardii, inhibitory wapniowe, środki uspokajające, środki tonizujące serce, środki przeciwgrzybicze, środki przeciwwrzodowe, środki tonizujące żyły, środki chroniące naczynia, środki przeciw niedokrwistości, środki przeciwwymiotne, antykoagulanty, środki przeciwskrzepowe, środki immunosupresyjne, immunomodulatory, środki przeciwwirusowe, środki przeciwcukrzycowe, środki obniżające poziom lipidowy, środki przeciw otyłości, środki przeciwdrgawkowe, środki nasenne, środki przeciw chorobie Parkinsona, środki przeciwmigrenowe, środki neuroleptyczne, środki anksjolityczne, środki przeciwdepresyjne, psychostymulanty, środki poprawiające pamięć, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwkaszlowe, środki przeciw osteoporozie, hormony peptydowe, steroidy, enzymy, inhibitory enzymowe i melatoninergiczne leki agonistyczne i antagonistyczne. 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera stabilizowaną matrycę lipofilową określoną w zastrz. 1. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że matryca lipofilowa zawiera jeden lub kilka nasyconych poliglikolizowanych mono-, di- lub triglicerydów otrzymanych z uwodornionych olejów roślinnych i zawierających estry glikolu polietylenowego i g l i c e r y n y. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, albo 7, znamienna tym, że stabilizatorem matrycy jest hydroksypropylometyloceluloza. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że matryca zawiera jeden lub kilka aktywnych składników i dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, albo 9, znamienna tym, że aktywnym składnikiem lub aktywnymi składnikami są środki przeciwinfekcyjne, takie jak peniciliny, cefalosporyny, cykliny, inhibitory beta-laktamazy, aminozydy, chinolony, nitroimidazole,
190 562 3 sulfamidy lub środki przeciwbakteryjne, antyhistaminy, środki przeciwalergiczne, środki znieczulające, steroidowe lub niesteroidowe środki przeciwzapalne, środki przeciwbólowe o działaniu miejscowym lub układowym, środki przeciwskurczowe, środki przeci wrakowe, środki moczopędne, beta-blokery, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwdusznicowe, środki przeciw niemiarowości, środki rozszerzające naczynia, środki przeciw bradykardii, inhibitory wapniowe, środki uspokajające, środki tonizujące serce, środki przeciwgrzybicze:, środki przeciwwrzodowe, środki tonizujące żyły, środki chroniące naczynia, środki przeciw niedokrwistości, środki przeciwwymiotne, antykoagulanty, środki przeciwskrzepowe, środki immunosupresyjne, immunomodulatory, środki przeciwwirusowe, środki przeciwcukrzycowe, środki obniżające poziom lipidowy, środki przeciw otyłości, środki przeciwdrgawkowe, środki nasenne, środki przeciw chorobie Parkinsona, środki przeciwmigrenowe, środki neurolep tyczne, środki anksjolityczne, środki przeciwdepresyjne, psychostymulanty, środki poprawiające pamięć, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwkaszlowe, środki przeciw osteoporozie, hormony peptydowe, steroidy, enzymy, inhibitory enzymowe i melatoninergiczne leki agonistyczne i antagonistyczne. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że ma postać kapsułek żelatynowych. 12. Sposób wytwarzania stabilizowanej matrycy lipofilowej określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy: Etap A: stapianie tłuszczowej/tłuszczowych substancji w tyglu do stapiania. Etap B: wprowadzenie stabilizatora do stopionej masy otrzymanej w powyższym etapie, z następną homogenizacją. Etap C: wprowadzenie aktywnego składnika/aktywnych składników i zarobek, z następną homogenizacją. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się substancje tłuszczowe obejmujące jeden lub kilka nasyconych poliglikolizowanych mono-, di- lub triglicerydów otrzymanych z uwodornionych olejów roślinnych i zawierających estry glikolu polietylenowego i glicerydy. 14. Sposób według zastrz. 12, albo 13, znamienny tym, że jako stabilizator stosuje się hydroksypropylometylocelulozę. 15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako aktywny składnik lub aktywne składniki stosuje się środki przeciwinfekcyjne, takie jak peniciliny, cefalosporyny, cykliny, inhibitory beta-laktamazy, aminozydy, chinolony, nitroimidazole, sulfamidy lub środki przeciwbakteryjne, antyhistaminy, środki przeciwalergiczne, środki znieczulające, steroidowe lub niesteroidowe środki przeciwzapalne, środki przeciwbólowe o działaniu miejscowym lub układowym, środki przeciwskurczowe, środki przeciwrakowe, środki moczopędne, betablokery, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwdusznicowe, środki przeciw niemiarowości, środki rozszerzające naczynia, środki przeciw bradykardii, inhibitory wapniowe, środki uspokajające, środki tonizujące serce, środki przeciwgrzybicze, środki przeciwwrzodowe, środki tonizujące żyły, środki chroniące naczynia, środki przeciw niedokrwistości, środki przeciwwymiotne, antykoagulanty, środki przeciwskrzepowe, środki immunosupresyjne, immunomodulatory, środki przeciwwirusowe, środki przeciwcukrzycowe, środki obniżające poziom lipidowy, środki przeciw otyłości, środki przeciwdrgawkowe, środki nasenne, środki przeciw chorobie Parkinsona, środki przeciwmigrenowe, środki neuroleptyczne, środki anksjolityczne, środki przeciwdepresyjne, psychostymulanty, środki poprawiające pamięć, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwkaszlowe, środki przeciw osteoporozie, hormony peptydowe, steroidy, enzymy, inhibitory enzymowe i melatoninergiczne leki agonistyczne i antagonistyczne. 16. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 11, znamienny tym, że kapsułki żelatynowe napełnia się za pomocą stabilizowanej matrycy lipofilowej otrzymanej sposobem określonym w zastrzeżeniu 12, z zachowaniem temperatury i homogenizowaniem do uzyskania całkowitej powtarzalności kompozycji farmaceutycznej. * * *
4 190 562 Przedmiotem wynalazku jest stabilizowana matryca lipofilowa do kontrolowanego uwalniania aktywnych składników, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca, sposób wytwarzania stabilizowanej matrycy lipofilowej oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej. Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych, które umożliwiają kontrolowane uwalnianie aktywnych składników, ma głównie na celu uzyskanie u człowieka równomiernego stężenia aktywnego składnika we krwi poprzez wyrównywanie piku pojawiającego się zwykle we krwi po użyciu postaci leku o natychmiastowym uwalnianiu, przez co unika się nie tylko niepożądanych efektów związanych z tymi pikami we krwi, ale także zmniejsza się liczbę dziennych przyjmowań leku, co ułatwia stosowanie leczenia przez pacjenta. Spośród różnych znanych postaci leków o przedłużonym uwalnianiu opisano w literaturze matryce lipofilowe. Opis patentowy EP 222614 ujawnia kompozycję farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu aktywnego składnika składającą się z hydrofobowej matrycy do której wprowadzane są hydrofilowe substancje. Te hydrofilowe substancje są zdolne do tworzenia kanałów w hydrofobowej matrycy pozwalając na przedłużone uwalnianie aktywnej substancji. Stężenie substancji hydrofitowych zawiera się pomiędzy 10 a 40% całkowitej masy kompozycji. Jednakże główną wadą tych matryc lipofilowych jest zmiana kinetyki uwalniania aktywnego składnika podczas starzenia. Badania stabilności postaci otrzymywanych na podstawie matryc lipofilowych wykazują przyspieszenie kinetyki uwalniania aktywnego składnika, co powoduje, że jest niemożliwe określenie terminu wygaśnięcia ważności danej postaci farmaceutycznej. Ta zmiana kinetyki rozpuszczania aktywnego składnika wyraża się w zmianie wewnętrznego stanu matrycy. Ta transformacja tłuszczowej zarobki zachodzi w temperaturze pokojowej i może trwać kilka miesięcy. Zgodnie z wynalazkiem opracowano matrycę lipofilową umożliwiającą rozwiązanie problemu stabilności występującego w przypadku innych matryc według stanu techniki. Substancje hydrofilowe obecne w matrycy lipofilowej spełniają inną funkcję. Nie tworzą one kanałów do przedłużonego uwalniania aktywnego substancji lecz są stosowane do stabilizowania matrycy i zapobiegania jej degradacji w wyniku działania temperatury, a nie do przedłużonego uwalniania aktywnej substancji. Takie rozwiązanie technicznego problemu, które nigdy wcześniej nie było opisane, uzyskano poprzez zastosowanie substancji hydrofilowych w ilości, która jest zawsze mniejsza niż 15% całkowitej masy kompozycji. Przedmiotem wynalazku jest stabilizowana matryca lipofilowa do kontrolowanego uwalniania aktywnych składników, której moc lipofilową uzyskuje się przez zastosowanie substancji tłuszczowych pochodzących z poliglikolizowanych triglicerydów lub triglicerydów kwasów tłuszczowych, charakteryzująca się tym, że jako stabilizator zawiera pochodne celulozowe wybrane z grupy metylohydroksypropylocelulozy, metylocelulozy, hydroksymetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy w ilości nie przekraczającej 15% całkowitej masy kompozycji, oraz że współczynnik HLB substancji tłuszczowych wynosi mniej niż 10. Korzystnie zawiera jeden lub kilka nasyconych poliglikolizowanych mono-, di- lub triglicerydów otrzymanych z uwodornionych olejów roślinnych i zawierających estry glikolu polietylenowego i glicerydy. Korzystnie stabilizatorem jej jest hydroksypropylometyloceluloza. Korzystnie matryca zawiera jeden lub kilka aktywnych składników i dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek. Korzystnie aktywnym składnikiem lub aktywnymi składnikami są środki przeciwinfekcyjne, takie jak peniciliny, cefalosporyny, cykliny, inhibitory beta-laktamazy, aminozydy, chinolony, nitroimidazole, sulfamidy lub środki przeciwbakteiyjric, aritylnsiainiiiy, śrouki przeciwalergiczne, środki znieczulające, steroidowe lub niesteroidowe środki przeciwzapalne, środki przeciwbólowe o działaniu miejscowym lub układowym, środki przeciwskurczowe, środki przeciwrakowe, środki moczopędne, beta-blokery, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwdusznicowe, środki przeciw niemiarowości, środki rozszerzające naczynia, środki przeciw bradykardii, inhibitory wapniowe, środki uspokajające, środki tonizujące serce, środki przeciwgrzybicze, środki przeciwwrzodowe, środki tonizujące żyły, środki chroniące naczynia, środki przeciw niedokrwistości, środki przeciwwymiotne, antykoagulanty, środki
190 562 5 przeciwskrzepowe, środki immunosupresyjne, immunomodulatory, środki przeciwwirusowe, środki przeciwcukrzycowe, środki obniżające poziom lipidowy, środki przeciw otyłości, środki przeciwdrgawkowe, środki nasenne, środki przeciw chorobie Parkinsona, środki przeciwmigrenowe, środki neuroleptyczne, środki anksjolityczne, środki przeciwdepresyjne, psychostymulanty, środki poprawiające pamięć, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwkaszlowe, środki przeciw osteoporozie, hormony peptydowe, steroidy, enzymy, inhibitory enzymowe i melatoninergiczne leki agonistyczne i antagonistyczne. Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera stabilizowaną matrycę lipofilową określoną wyżej. W korzystnej postaci kompozycji, matryca lipofilową zawiera jeden lub kilka nasyconych poliglikolizowanych mono-, di- lub triglicerydów otrzymanych z uwodornionych olejów roślinnych i zawierających estry glikolu polietylenowego i glicerydy. Korzystnie stabilizatorem matrycy jest hydroksypropylometyloceluloza. W korzystnej postaci kompozycji, matryca zawiera jeden lub kilka aktywnych składników i dopuszczalnych farmaceutycznie zaróbek. Korzystnie aktywnym składnikiem lub aktywnymi składnikami są środki przeciwinfekcyjne, takie jak peniciliny, cefalosporyny, cykliny, inhibitory betalaktamazy, aminozydy, chinolony, nitroimidazole, sulfamidy lub środki przeciwbakteryjne, antyhistaminy, środki przeciwalergiczne, środki znieczulające, steroidowe lub niesteroidowe środki przeciwzapalne, środki przeciwbólowe o działaniu miejscowym lub układowym, środki przeciwskurczowe, środki przeciwrakowe, środki moczopędne, beta-blokery, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwdusznicowe, środki przeciw niemiarowości, środki rozszerzające naczynia, środki przeciw bradykardii, inhibitory wapniowe, środki uspokajające, środki tonizujące serce, środki przeciwgrzybicze, środki przeciwwrzodowe, środki tonizujące żyły, środki chroniące naczynia, środki przeciw niedokrwistości, środki przeciwwymiotne, antykoagulanty, środki przeciwskrzepowe, środki immunosupresyjne, immunomodulatory, środki przeciwwirusowe, środki przeciwcukrzycowe, środki obniżające poziom lipidowy, środki przeciw otyłości, środki przeciwdrgawkowe, środki nasenne, środki przeciw chorobie Parkinsona, środki przeciwmigrenowe, środki neuroleptyczne, środki anksjolityczne, środki przeciwdepresyjne, psychostymulanty, środki poprawiające pamięć, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwkaszlowe, środki przeciw osteoporozie, hormony peptydowe, steroidy, enzymy, inhibitory enzymowe i melatoninergiczne leki agonistyczne i antagonistyczne. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna ma postać kapsułek żelatynowych. Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania stabilizowanej matrycy lipofilowej określonej wyżej, polegający na tym, że obejmuje następujące etapy: Etap A: stapianie tłuszczowej/tłuszczowych substancji w tyglu do stapiania. Etap B: wprowadzenie stabilizatora do stopionej masy otrzymanej w powyższym etapie, z następną homogenizacją. Etap C: wprowadzenie aktywnego składnika/aktywnych składników i zaróbek, z następną homogenizacją. Korzystnie stosuje się substancje tłuszczowe obejmujące jeden lub kilka nasyconych poliglikolizowanych mono-, di- lub triglicerydów otrzymanych z uwodornionych olejów roślinnych i zawierających estry glikolu polietylenowego i glicerydy. Korzystnie jako stabilizator stosuje się hydroksypropylometylocelulozę. Korzystnie jako aktywny składnik lub aktywne składniki stosuje się środki przeciwinfekcyjne, takie jak peniciliny, cefalosporyny, cykliny, inhibitory beta-laktamazy, aminozydy, chinolony, nitroimidazole, sulfamidy lub środki przeciwbakteryjne, antyhistaminy, środki przeciwalergiczne, środki znieczulające, steroidowe lub niesteroidowe środki przeciwzapalne, środki przeciwbólowe o działaniu miejscowym lub układowym, środki przeciwskurczowe, środki przeciwrakowe, środki moczopędne, beta-blokery, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwdusznicowe, środki przeciw niemiarowości, środki rozszerzające naczynia, środki przeciw bradykardii, inhibitory wapniowe, środki uspokajające, środki tonizujące serce, środki przeciwgrzybicze:, środki przeciwwrzodowe, środki tonizujące żyły, środki chroniące naczynia, środki przeciw niedokrwistości, środki przeciwwymiotne, antykoagulanty, środki przeciwskrzepowe, środki immunosupresyjne, immunomodulatory, środki przeciwwirusowe,
6 190 562 środki przeciwcukrzycowe, środki obniżające poziom lipidowy, środki przeciw otyłości, środki przeciwdrgawkowe, środki nasenne, środki przeciw chorobie Parkinsona, środki przeciw migrenowe, środki neuroleptyczne, środki anksjolityczne, środki przeciwdepresyjne, psychostymulanty, środki poprawiające pamięć, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciw kaszlowe, środki przeciw osteoporozie, hormony peptydowe, steroidy, enzymy, inhibitory enzymowe i melatoninergiczne leki agonistyczne i antagonistyczne. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej wyżej, polegający na tym, że kapsułki żelatynowe napełnia się za pomocą stabilizowanej matrycy lipofilowej otrzymanej sposobem określonym wyżej, z zachowaniem temperatury i homogenizowaniem do uzyskania całkowitej powtarzalności kompozycji farmaceutycznej. Stabilizowana matryca lipofilowa według wynalazku łączy w sobie w sposób oryginalny dwa różne rodzaje rodzin chemicznych, co umożliwia uzyskanie całkowitej stabilności postaci farmaceutycznej w ciągu całego okresu przechowywania produktu leczniczego, a także uzyskanie całkowicie kontrolowanego uwalniania aktywnego składnika. Pierwszą rodziną tych związków są mono- lub di- lub triglicerydy kwasów tłuszczowych lub nasyconych poliglikolizowanych mono- lub di- lub triglicerydów, otrzymywanych z uwodornionych olejów roślinnych i zawierających estry glikolu polietylenowego i glicerydy. Jedna część tej rodziny jest znana pod nazwą Gelucire. Ta rodzina zarobek jest zwykle stosowana do wytwarzania matryc lipofilowych. Te zarobki są charakteryzowane za pomocą temperatury topnienia i wartości HLB (równowagi hydrofilowo-lipofllowej. Zarobki stosowane według niniejszego wynalazku mają dużą moc lipofilową, to znaczy, że ich wartość HLB jest mniejsza od 10. Druga rodzina chemiczna, która umożliwia stabilizację kinetyki rozpuszczania, składa się z eterów celulozy, takich jak metylohydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza i hydroksypropyloceluloza. Stabilizację tej matrycy powinno się ponadto uzyskać z zachowaniem lipofilowych właściwości matrycy. Tak więc, w matrycach według niniejszego wynalazku wykazano, że procentowa zawartość pochodnej celulozowej, która umożliwia stabilizację matrycy, nie powinna przekraczać 15% w stosunku do całkowitej masy kompozycji. Zatem, ta matryca lipofilowa otrzymywana w wyniku użycia pochodnej triglice rydowej jest nieoczekiwanie stabilizowana przez dodatek pochodnej celulozowej. Matryca lipofilowa według niniejszego wynalazku zawiera więc: - jeden lub kilka poliglikolizowanych lub triglicerydowych pochodnych kwasów tłuszczowych (substancje tłuszczowe), - jeden lub kilka pochodnych celulozowych (stabilizatory), -jeden lub kilka aktywnych składników, - i, ewentualnie, jedną lub kilka zarobek, które mogą spełniać rolę zmiękczaczy, substancji zapachowych lub substancji słodzących. Matrycę lipofilową według niniejszego wynalazku można korzystnie stosować do wytwarzania mikrokulek lub mikrogranulek, które można używać do wytwarzania kapsułek żelatynowych, tabletek, wszczepów, żeli, kremów, układów przezskómych lub działających przez błonę śluzową, lub roztworów do picia lub do zastrzyków. Zalecaną postacią jest wytwarzanie kapsułek żelatynowych. Spośród aktywnych składników stosowanych w kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku można wymienić, w sposób nie ograniczający: środki przeciwinfekcyjne, takie jak peniciliny, cefalosporyny, cykliny, inhibitory beta-laktamazy, aminozydy, chi nolony, nitroimidazole, sulfamidy lub środki przeciwbakteryjne, antyhistamiriy, środki przeciwalcrgicznc, środki znieczulające, steroidowe lub niesteroidowe śiouki przeciwzapalne, środki przeciwbólowe o działaniu miejscowym lub układowym, środki przeciwskurczowe, środki przeciwrakowe, środki moczopędne, beta-blokery, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwdusznicowe, środki przeciw niemiarowości, środki rozszerzające naczynia, środki przeciw bradykardii, inhibitory wapniowe, środki uspokajające, środki tonizujące serce, środki przeciwgrzybicze, środki przeciwwrzodowe, środki tonizujące żyły, środki chroniące naczynia, środki przeciw niedokrwistości, środki przeciwwymiotne, antykoagulanty, środki przeciwskrzepowe, środki immunosupresyjne, immunomodulatory, środki przeciwwirusowe,
190 562 7 środki przeciwcukrzycowe, środki obniżające poziom lipidowy, środki przeciw otyłości, środki przeciwdrgawkowe, środki nasenne, środki przeciw chorobie Parkinsona, środki przeciwmigrenowe, środki neuroleptyczne, środki anksjolityczne, środki przeciwdepresyjne, psychostymulanty, środki poprawiające pamięć, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwkaszlowe, środki przeciw osteoporozie, hormony peptydowe, steroidy, enzymy, inhibitory enzymowe i melatoninergiczne leki agonistyczne i antagonistyczne. Wyniki uzyskane przy użyciu tych matryc lipofilowych pokazują, że: - z jednej strony, nie występuje konwersja zarobki tłuszczowej w funkcji temperatury (obróbka cieplna), - z drugiej strony, ta stabilizacja jest długotrwała. Nie zaobserwowano żadnych zmian po kilku miesiącach przechowywania w znormalizowanych warunkach określonych przez normy międzynarodowe. Tak więc, nie jest konieczna żadna obróbka w celu otrzymania stabilnej matrycy, co stanowi zasadniczą zaletę dla produkcji przemysłowej, a także bardzo znacznie obniża koszty produkcyjne. Matryce lipofilowe według niniejszego wynalazku otrzymuje się sposobami, które obejmują stapianie, rozpylanie gorącym lub zimnym powietrzem ( suszenie przez rozpylanie lub zamrażanie przez rozpylanie ), wytłaczanie na zimno lub na gorąco, sferonizację lub sposobem, który polega na wtryskiwaniu cieczy poprzez dyszę zaopatrzoną w szereg otworów, do której przykłada się drgania ( stapianie bryłek ). Zalecany jest następujący sposób wytwarzania kapsułek żelatynowych: Etap 1: Stapianie tłuszczowej/tłuszczowych substancji w tyglu do stapiania. Etap 2: Wprowadzenie jednego lub kilku eterów celulozowych do stopionej masy substancji tłuszczowej/tłuszczowych. Następuje homogenizacja mieszaniny przy użyciu odpowiedniego systemu. Etap 3: Wprowadzenie aktywnego składnika i innych zarobek, o ile są potrzebne. Następuje homogenizacja mieszaniny przy użyciu odpowiedniego systemu. Etap 4: Napełnianie kapsułek żelatynowych mieszaniną otrzymaną w etapie 3, utrzymywaną w odpowiedniej temperaturze i homogenizowanej w sposób ciągły w celu uzyskania całkowitej powtarzalności postaci farmaceutycznej. Otrzymane w ten sposób kapsułki żelatynowe mogą być poddawane obróbce cieplnej. Przedmiot wynalazku przedstawiono bliżej w poniższych przykładach wykonania. Przykład I - Bez dodatku związku stabilizującego Wytworzono kapsułkę żelatynową o opóźnionym uwalnianiu, stosując kompozycję podaną w poniższej tabeli, otrzymaną sposobem wytwarzania opisanym w powyższych etapach 1, 3 i 4 bez dodatku stabilizatora, hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Nazwa składników Ilość, mg Indapamid 5 Gelucire 50-02 295 Gotowa kapsułka żelatynowa zawiera 300 Krzywe rozpuszczania in vitro przed i po obróbce cieplnej są przedstawione na fig. 1. Zaobserwowano wzrost kinetyki uwalniania aktywnego składnika podczas obróbki cieplnej. - Z dodatkiem związku stabilizującego Wytworzono kapsułkę żelatynową o opóźnionym uwalnianiu, stosując kompozycję o składzie identycznym do poprzedniego, lecz z dodatkiem stabilizatora HPMC. Dokładny skład podano w poniższej tabeli. Sposób wytwarzania odpowiada sposobowi opisanemu w powyższych etapach od 1 do 4.
8 190 562 Nazwa składników Ilości, mg Indapamid 5 Gelucire 50-02 295 Hydroksypropylometyloceluloza 30 Gotowa kapsułka żelatynowa zawiera 330 Krzywe rozpuszczania in vitro przed i po obróbce cieplnej są przedstawione na fig. 2. Nie zaobserwowano zmiany kinetyki uwalniania aktywnego składnika podczas obróbki cieplnej. Przykład II - Bez dodatku związku stabilizującego Wytworzono kapsułkę żelatynową o opóźnionym uwalnianiu, stosując kompozycję podaną w poniższej tabeli, otrzymaną sposobem wytwarzania opisanym w powyższych etapach 1, 3 i 4, bez dodatku stabilizatora, hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Nazwa składników Ilości, mg Fenspiryd 200 Gelucire 63-03 47 Gelucire 63-05 188 Gotowa kapsułka żelatynowa zawiera 300 Krzywe rozpuszczania in vitro, przed i po obróbce cieplnej, są przedstawione na fig. 3. Zaobserwowano wzrost kinetyki uwalniania aktywnego składnika podczas obróbki cieplnej. - Z dodatkiem związku stabilizującego Wytworzono kapsułkę żelatynową o opóźnionym uwalnianiu, stosując kompozycję o składzie identycznym do poprzedniego, lecz z dodatkiem stabilizatora HPMC. Dokładny skład podano w poniższej tabeli. Sposób wytwarzania odpowiada sposobowi opisanemu w powyższych etapach od 1 do 4. Nazwa składników Ilości, mg Fenspiryd 200 Gelucire 63-03 47 Gelucire 63-05 188 Hydroksypropylometyloceluloza 45 Gotowa kapsułka żelatynowa zawiera 480 Krzywe rozpuszczania in vitro, przed i po obróbce cieplnej, są przedstawione na fig. 4. Nie zaobserwowano zmiany kinetyki uwalniania aktywnego składnika podczas obróbki cieplnej. Przykład III Nazwa składników Ilości, mg Gliklazvd Sf) Gelucire 50-02 220 Hydroksypropylometyloceluloza 30 Gotowa kapsułka żelatynowa zawiera 330
190 562 9 Przykład IV Nazwa składników Ilości, mg Tianeptin 50 Akolin MCR 20 Akomed R 180 Hydroksypropylometyloceluloza 15 Gotowa kapsułka żelatynowa zawiera 245 Przykład V Nazwa składników Ilości, mg Amineptyn 200 Gelucire 50-02 200 Hydroksypropylometyloceluloza 40 Gotowa kapsułka żelatynowa zawiera 440 Przykład VI Nazwa składników Ilości, mg Chlorohydrat deksfenfluraminy 30 Gelucire 50-02 120 Hydroksypropylometyloceluloza 15 Gotowa kapsułka żelatynowa zawiera 165 P r z y k ł a d VII Badanie stabilności matryc w warunkach przechowywania określonych przez normy międzynarodowe ICH (International Conference on Harmonization) Kompozycjami stosowanymi w tym badaniu są kompozycje opisane w przykładzie II. Krzywe rozpuszczania in vitro kapsułek żelatynowych zawierających lub nie zawierających hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), otrzymane po przechowywaniu w ciągu 1 miesiąca w trzech różnych warunkach, przedstawiono na fig. 5 i 6. Pokazują one, że matryca bez HPMC jest niestabilna, podczas gdy matryce zawierające HPMC są stabilne w ciągu 1 miesiąca w badanych trzech warunkach temperatury i wilgotności względnej. Przykład VIII Badanie długotrwałej stabilności matryc według niniejszego wynalazku Kompozycjami stosowanymi w tym badaniu są kompozycje opisane w przykładzie II. Krzywe rozpuszczania in vitro badanych kapsułek żelatynowych, otrzymane po przechowywaniu w ciągu 3 miesięcy w temperaturze 30 C i przy wilgotności względnej 60%, przedstawiono na fig. 7 i 8. Te krzywe pokazują że po trzech miesiącach kapsułki żelatynowe zawierające matryce według niniejszego wynalazku są zupełnie stabilne, podczas gdy matryce nie zawierające HPMC są bardzo niestabilne i dlatego są nieprzydatne i nieodpowiednie do obrotu handlowego.
10 190 562
190 562 1 Fig. 2
12 190 562 Fig. 3
190 562 13
14 190 562 Fig. 5
190 562 15 Fig. 6
16 190 562 Fig. 7
190 562 17 Fig. 8
18 190 562 Fig. 1 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.