Jako długo stosować wtórną profilaktykę przeciwzakrzepową po incydencie zakrzepicy żylnej

Jako długo stosować wtórną profilaktykę przeciwzakrzepową po incydencie zakrzepicy żylnej lub zatorze tętnicy płucnej? Prof. dr hab. Instytut Kardiologii i II Katedra Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum UJ Posiedzenie TIP, Kraków, 08.12.2010

Od czego zależy czas trwania profilaktyki wtórnej w ŻChZZ? Ile pacjent przebył epizodów ŻChZZ? Czy pacjent przebył zator tętnicy płucnej lub zakrzepicę proksymalnych żył głębokich kończyn dolnych? Czy u pacjenta udało się ustalić czynnik wywołujący? Czy u pacjenta wykryto zespół antyfosfolipidowy lub wrodzoną trombofilię? Jakie choroby współistniejące wykryto u pacjenta? Jak duże jest ryzyko wystąpienia poważnego krwawienia? Zhu T et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:298-310

Czas trwania wtórnej profilaktyki ŻChZZ u pacjenta po 2 epizodach ŻChZZ Zalecamy stosowanie VKA przewlekle [1A].

Czas trwania wtórnej profilaktyki ŻChZZ przy znanych czynnikach ryzyka Pierwszy epizod ŻChZZ w obecności przejściowych czynników ryzyka (np. uraz, operacja, ciąża, środki antykoncepcyjne) Zalecamy stosowanie VKA raczej przez 3 miesiące niż krócej [1A]. Pierwszy epizod ŻChZZ w obecności nowotworu złośliwego. Zalecamy początkowo stosowanie HDCz s.c. przez 3 6 miesięcy [1A], następnie VKA lub HDCz przewlekle lub do wyleczenia nowotworu [1C].

Dawkowanie heparyn drobnocząsteczkowych Dawki lecznicze Dawki profilaktyczne dalteparyna 100 j.m./kg co 12 h 200 j.m./kg co 24 h (pojedyncza dawka maks. 18 000 j.m.) enoksaparyna 1 mg/kg co 12 h 1,5 mg/kg co 24 h (pojedyncza dawka maks. 180 mg) Nadroparyna 85 j.m./kg co 12 h 170 j.m./kg co 24 h HNF utrzymująca APTT w przedziale terapeutycznym, s.c. co 12 h lub i.v. dalteparyna 5000 j.m. s.c. co 24 h enoksaparyna 40 mg s.c. co 24 h nadroparyna 3800 j.m. s.c. co 24 h HNF 5000 j.m. s.c. co 12 h

Ryzyko wystąpienia ŻChZZ w chorobie nowotworowej zależy od: Zaawansowania nowotworu (ryzyko 2-4 razy większe przy rozsiewie nowotworowym) - Rak trzustki 20/100 pacjento-lat - Rak żołądka 10,7/100 pacjento-lat - Rak pęcherza 7,9/100 pacjento-lat - Rak nerki 6/100 pacjento-lat - Rak płuca 5/100 pacjento-lat Rodzaj nowotworu Rodzaj nowotworu (największe ryzyko bez względu na zaawansowanie w obserwacji krótkoterminowej nowotwór kości, jajnika i mózgu, a w długoterminowej rak piersi) Stosowanie chemioterapii lub terapii hormonalnej (ryzyko >2 razy większe) Leczenie operacyjne Obecność cewnika w żyle centralnej (ryzyko 1000 razy większe) Chew et al. J Thromb Haemost 2006;29:298-310; Blom Arch Intern Med.. 2006;

Profilaktyka wtórna dalteparyną zmniejsza ryzyko nawrotu zakrzepicy u chorych nowotworowych (badanie CLOT) p=0,002 Podejście tradycyjne=5-7 dni dalteparyna 200 IU/kg 1xdz., następnie warfaryna z INR 2-3 Przedłużone podawanie dalteparyny =1 mies. dalteparyna 200 IU/kg 1xdz., następnie 5 mies. dalteparyna 150 IU/kg 1xdz. Lee G et al. N Engl J Med 2003;349:146-53

Profilaktyka wtórna dalteparyną zmniejsza ryzyko nawrotu zakrzepicy u chorych nowotworowych (badanie CLOT) p=0,2 Podejście tradycyjne=5-7 dni dalteparyna 200 IU/kg 1xdz., następnie warfaryna z INR 2-3 Przedłużone podawanie dalteparyny =1 mies. dalteparyna 200 IU/kg 1xdz., następnie 5 mies. dalteparyna 150 IU/kg 1xdz. Lee G et al. N Engl J Med 2003;349:146-53

Inne czynniki wpływające na czas profilaktyki i rodzaj stosowanego leku w chorobie nowotworowej Częste badania w tym inwazyjne o zwiększonym ryzyku krwawienia Ryzyko rozwoju małopłytkowości polekowej Słaby apetyt i stosowanie wielu leków zakłócające stabilność INR Trudny dostęp do żyły (problemy z wkłuciem przy konieczności monitorowania INR) Chew et al. J Thromb Haemost 2006;29:298-310; Blom Arch Intern Med.. 2006;

Profilaktyka wtórna ŻChZZ (ACCP 2008) Zalecamy stosowanie antywitaminy K przez co najmniej 3 miesiące [1A]. Po 3 miesiącach stosowania antywitaminy K zalecamy rozważenie bilansu korzyści i ryzyka przewlekłego ego leczenia przeciwkrzepliwego [1C]. U chorych z zakrzepicą proksymalnych żył głębokich kończyn dolnych lub ZP nieobciąż ążonych dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia zalecamy stosowanie antywitaminy K przewlekle, jeżeli eli skuteczne monitorowanie efektu przeciwkrzepliwego jest możliwe [1A].

Jakie jest ryzyko wystąpienia nawrotu ŻChZZ po zaprzestaniu antykoagulacji? Christansen SC et al. JAMA 2005;293:2352-61

Miejsce HDCz w profilaktyce wtórnej (tylko zalecenia polskie z 2009) U wybranych chorych, u których stosowanie antywitaminy K jest przeciwwskazane lub niewygodne, zalecamy zastosowanie HDCz s.c. [1A]. (50% 80% dawki terapeutycznej po 3 miesiącach stosowania pełnej dawki) Enoksaparyna 40 mg s.c. co 12 h Dalteparyna 5000 j.m. s.c. co 12 h Nadroparyna 3800 j.m. s.c. co 12 h

Czynniki ryzyka nawrotu samoistnej ZŻG 1 przebyty epizod ŻChZZ zakrzepica proksymalnych żył głębokich kończyn dolnych obecność przeciwciał antyfosfolipidowych wrodzona trombofilia rezydualna skrzeplina w żyłach proksymalnych zwiększone stężenie dimeru D w osoczu po zakończeniu leczenia przeciwkrzepliwego Zhu T et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:298-310

Ryzyko nawrotu ZŻG po pierwszym epizodzie w zależności od stężenia dimeru D Brak różnic w częstości zgonu i poważnych krwawień Palareti G et al. N Engl J Med 2006;355:1780-9

Czy uzależnienie decyzji o przedłużeniu profilaktyki wtórnej od wynik USG po 3 miesiącach od incydentu jest korzystne? HR 0,64 (95%CI 0,39-0,99) Podejście tradycyjne = 3 mies. gdy przyczyna przejściowa i 6 mies. gdy przyczyna nieznana Podejścia zależne od USG = 9 mies. gdy po 3 mies.żyła niezrekanalizowana przy przyczynie przejściowej i 21 mies. przy przyczynie nieznanej ; rekanalizacja w teście uciskowym, odstawienie antykoagulacji. Prandoni G et al. Ann Intern Med 2009;150:577-85

Wskazania do diagnostyki trombofilii zakrzepicażylna bez uchwytnej przyczyny <50. rż. zakrzepicażylna u chorego z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym nawracająca zakrzepica zakrzepica o nietypowej lokalizacji np. w żyle wrotnej zakrzepica rozwijająca się w czasie ciąży/połogu /połogu, stosowania doustnej antykoncepcji cji lub hormonalnej terapii zastępczej nawykowe poronienia lub urodzenie martwego płodu martwica skóry w czasie doustnej antykoagulacji oporność na leczenie heparyną

Zestaw zalecanych badań przy podejrzeniu trombofilii oporność na APC czynnik V Leiden i mutacja 20210A protrombiny aktywność białka C i poziom wolnego białka S aktywność antytrombiny poziom cz. VIII antykoagulant toczniowy/ przeciwciała antykardiolipinowe i przeciwko β 2 -glikoproteinie I w klasie IgG i IgM (5 oznaczeń aby potwierdzic lub wykluczyć zespół antyfosfolipidowy) stężenie homocysteiny w osoczu (?).

Wskazania do wydłużenia terapii po ŻChZZ po wykryciu trombofilii Do końca życia 1. Niedobór antytrombiny 2. Współistnienie kilku nieprawidłowości, zwłaszcza homozygoty czynnika V Leiden i 20210A protrombiny oraz nosiciele heterozygotycznych postaci obu tych mutacji lub gdy współistnieje niedobór białka S lub C 3. Zespół antyfosfolipidowy (ryzyko nawrotu w ciągu roku 50-70%!) Ostrożnie u osób >70. rż., z niewydolnością nerek, z wywiadem w kierunku istotnych krwawień

Zalecenie ACCP2008 U chorych z samoistną ZŻG lub samoistnym ZP, którzy po 3 miesiącach stosowania antywitaminy K (INR 2,0 3,0) zdecydowanie preferują rzadsze monitorowanie INR, zalecamy stosowanie antywitaminy K w dawce utrzymującej INR w przedziale 1,5 1,91,9 i rzadsze monitorowanie INR, raczej niż zakończenie leczenia przeciwkrzepliwego [1A].

Monitorowanie INR i korekta dawki wg ACCP 2008 Pierwszy pomiar INR sugerujemy wykonać po podaniu 2 lub 3 dawek VKA [2C]. U chorych przyjmujących VKA w stałej dawce sugerujemy pomiar INR nie rzadziej niż co 4 tygodnie [2C]. U chorych, u których wartości INR się wahają, sugerujemy częstsze pomiary INR [2C]. Uwaga: U chorych, u których wartość INR jest nieznacznie poza przedziału terapeutycznego, można dostosować dawkę, odpowiednio zwiększając albo zmniejszając o 5 20% łączną dawkę tygodniową. U chorych przyjmujących VKA w stałej dawce, u których wartości INR się wahają, bez uchwytnej przyczyny, sugerujemy stosowanie witaminy K1 100 200 µg p.o. co 24 godziny z jednoczesnym uważnym monitorowaniem INR i dostosowanie dawki VKA tak, aby wartość INR ponownie znalazła się w przedziale terapeutycznym (2,0 3,0) po wstępnym spadku w odpowiedzi na zastosowanie witaminy K [2B]. Sugerujemy aby chorzy przyjmujący VKA spożywali względnie stałe ilości pokarmów zawierających witaminę K1 i unikali ich spożywania w nadmiernej ilości [2C]. U wybranych i odpowiednio przeszkolonych chorych przewlekle przyjmujących VKA, sugerujemy samodzielne oznaczanie INR i dostosowywanie dawki [2B]. Douketis JD et al. CHEST 2008;133:299S 339S339S

Jak podaż witaminy K w diecie zmienia INR? Zapotrzebowanie dobowe: 1 µg/kg m.c. Podaż 100 µg/d przez 4 dni u chorych ze stabilną antykoagulacją - INR o 0,2 +714 µg g wit. K w ciągu tygodnia INR o 1 (tyle co zmniejszając dawkę tygodniową warfaryny o 14,5 mg) Couris R et al. Int J Vitam Nutr Res 2006;76:65-7474

Zawartość witaminy K w pokarmach bogatych w witaminę K 20-100 µg/100 g wątróbka (ok. 90 µg/100 g) groszek zielony (ok. 30 µg/100 g) kalafior (ok. 20 µg/100 g) ogórek ze skórką (ok. 20 µg/100 g) 100-300 µg/100 g >300 µg/100 g brokuły (ok. 200 µg/100 g) brukselka (ok. 180 µg/100 g) kapusta (ok. 150 µg/100 g) sałata (ok. 130 µg/100 g) olej sojowy/produkty sojowe (120-190 µg/100 g) herbata ziołowa/zielona (700 µg/100 g) rzepa (700 µg/100 g) szpinak (ok. 400 µg/100 g) De Assis MC et al. Circulation 2009;120:1115-22, zmodyfikowane

Ważne interakcje lekowe VKA INR (zwiększ dawkę) Karbamazepina (+100%) amiodaron Rifampicyna (+100-200%) flukonazol INR (zmniejsz dawkę) Barbiturany (+15-25%) Amoksycylina-kwas kwas klawulanowy Trimetoprim-sulfametoksazol L-tyroksyna acetaminofen czosnek ciprofloksacyna

Czynniki ryzyka niestabilnej antykoagulacji Aktywność zawodowa Nieregularne picie alkoholu Okresowe przyjmowanie leków interferujących Upośledzenie funkcji poznawczych Choroby współistniejące: Niewydolność serca Infekcje (gorączka) Genetyczne warianty CYP2C9 *2 lub*3 Stosowanie acenokumarolu (OR 2,6 vs warfaryna) Palareti G et al. Br J Haematol. 2005;129:72-8, zmodyfikowane

Miejsce HDCz w profilaktyce wtórnej U wybranych chorych, u których stosowanie antywitaminy K jest przeciwwskazane lub niewygodne, zalecamy zastosowanie HDCz s.c. [1A]. (50% 80% dawki terapeutycznej) Enoksaparyna 40 mg s.c. co 12 h Dalteparyna 5000 j.m. s.c. co 12 h Nadroparyna 3800 j.m. s.c. co 12 h

Nie zaleca się stosowania leków przeciwpłytkowych, w tym kwasu acetylosalicylowego i tiklopidyny jako leku w prewencji pierwotnej lub wtórenj zakrzepicy żylnej (zalecenie 1A) NIE ZMNIEJSZAJĄ RYZYKA ZAKRZEPICY ŻYLNEJ

Podsumowanie Nie stosuj wtórnej profilaktyki przeciwkrzepliwej krócej niż 3 miesiące u pacjenta z zakrzepicą żył głębokich kończyny górnej lub dolnej ani u chorego z udokumentowanym zatorem płucnym. Jeśli decydujesz się przedłużyć profilaktykę stosuj właściwe dawki. Zanim odstawisz antykoagulację lub zredukujesz dawkę HDCz sprawdź czy jest rezydualna zakrzepica; po miesiącu od odstawienia antykoagulacji sprawdź poziom dimeru D w krwi. Przedłuż profilaktykę wtórną jeśli światło żyły jest zwężone lub stężenie dimeru D zwiększone. Przedłuż profilaktykę wtórną do przynajmniej 12 miesięcy u chorych po zatorze płucnym lub proksymalnej zakrzepicy o nieznanej przyczynie lub niezadawalającej rekanalizacji Skieruj pacjenta <50. roku życia z ŻChZZ o niejasnej przyczynie na badania w kierunku nadkrzepliwości, ale nie kieruj jeśli nie ma udokumentowanej zakrzepicy żył głębokich, np. tylko ze zwiększonym stężeniem dimeru D Poinformuj pacjenta po co stosuje profilaktykę wtórną i jakie ryzyko wiąże się z jej przerwaniem; odnotuj fakt przerwania profilaktyki w niezgodzie z wytycznymi jeśli takie są preferencje pacjenta

AnettaUndas@Yahoo.com Instytut Kardiologii Collegium Medicum UJ