Aleksander WAWER, Radek NIELEK Romuald KOTOWSKI 1 Polsko-Japońska WyŜsza Szkoła Technik Komputerowych ul. Koszykowa 86, 02-008 Warszawa E mail: axf@internerve.net, radek@post.pl, rkotow@pjwstk.edu.pl CZY GRYPA MOśE WYPRZEĆ AIDS? ZASTOSOWANIE SYSTEMÓW WIELOAGENTOWYCH W SYMULACJI ROZPRZESTRZENIANIA SIĘ WIRUSÓW 1 Multidyscyplinarne badania nad rozprzestrzenianiem się wirusów Badania nad rozprzestrzenianiem się biologicznych wirusów prowadzone były juŝ w staroŝytności. JuŜ wtedy istniała świadomości tego, Ŝe choroby mogą się rozprzestrzeniać i zamieniać w epidemię, o czym świadczy chociaŝby opis plag egipskich w Starym Testamencie. Przełomem w badaniach na rozprzestrzenianiem się epidemii było jednak odkrycie istnienia i zdolności do rozmnaŝania się drobnoustrojów przez Ludwika Pasteura, zwieńczone pierwszym zastosowaniem szczepionki przeciw wściekliźnie w dniu 6 czerwca 1885 roku. Odkrycie drobnoustrojów, a przede wszystkim szczepionek przeciwko nim, spowodowało znaczny wzrost zainteresowania prognozowaniem rozprzestrzeniania się pandemii, poniewaŝ przy pomocy szczepionek moŝna było ograniczać ich skutki. Ponadto, lepsze zrozumienie procesów związanych z przebiegiem choroby wewnątrz organizmu ułatwiło budowę modeli ilościowych dla całych populacji. Jednak nawet jeszcze przed odkryciem drobnoustrojów Daniel Bernoulli [1] w XVIII wieku usiłował za pomocą równań róŝnicowych opisać epidemię ospy prawdziwej. Ogromy wpływ na rozwój epidemiologii miało powstanie narodowych instytucji zajmujących się badaniem i dokumentowaniem zdrowia publicznego i statystyk dotyczących powodów zgonów. Dzięki temu szybkość rozprzestrzeniania się i śmiertelność podczas kolejnych pandemii była mierzona coraz dokładniej. Dokumentacja taka była i jest bardzo niedokładna. Oszacowania dotyczące liczby ofiar pandemii grypy z 1918 r. (tzw. hiszpanka dokładniejszy opis jej przebiegu moŝna znaleźć np. w [2]) oparte na tych danych wahają się od kilkunastu do ponad stu milionów osób. Jednak jest to praktycznie jedyny dostępny sposób walidacji większości budowanych modeli. Wraz z rozwojem numerycznych metod rozwiązywania równań róŝnicowych i wzrostem mocy komputerów pojawiały się moŝliwości analizy coraz to bardziej skomplikowanych modeli epidemiologicznych. Powstały modele uwzględniające strukturę społeczną, migracje lub wpływ lekarstw i szczepionek. W miarę dobrze odwzorowują one dane historyczne, ale pozostają praktycznie bezradne wobec nowych wirusów i nowych pandemii. Dobry przykład takiego modelu dotyczącego hiszpanki moŝna znaleźć w [3]. Rys. 1 przedstawia otrzymane tam wyniki w kontekście rzeczywistych danych. Widoczna na Rys.1. krzywa liczby klinicznych przypadków grypy jest typowa dla epidemii większości chorób. Istnienie widocznych cyklicznych oscylacji choć potwierdzone empirycznie, nie zostało jeszcze jednoznacznie wytłumaczone na gruncie immunologii czy epidemiologii. Najczęściej zmienne powodujące takie falowanie liczby nowych zachorowań nazywamy czynnikami sezonowymi. Nierozstrzygnięta pozostaje jednak kwestia, jaki wpływ na nie ma zmieniająca się odporność poszczególnych osobników w zaleŝności od pory roku, jaki zdolność przetrwania patogenu w niesprzyjających okolicznościach (np. niskich lub wysokich temperaturach), a jaki zmiana zachowań osobników powodowana zmieniającymi się warunkami atmosferycznymi. Rys. 1. Liczba zachorowań na grypę podczas pandemii w 1918 r. [3] 1 Instytut Podstawowych Problemów Techniki PAN, ul. Świętokrzyska 11/21, 00-049 Warszawa 1/6
Fig. 1. Number of infected individuals during a 1918 influenza pandemic [3] Dodatkowymi czynnikami komplikującymi znalezienie wyjaśnienia pochodzenia oscylacji sezonowych w liczbie zachorowań jest znany w psychologii mechanizm zaleŝności pomiędzy samopoczuciem (dobrostanem) osobnika, a odpornością na choroby. Czym lepsze psychiczne samopoczucie osobnika, tym większa odporność, względnie łagodniejszy przebieg choroby [4]. Ostatnim problemem dotyczącym określenia zaraźliwości wirusa w populacji zasygnalizowanym w tym wstępie jest zróŝnicowanie genetyczne osobników. Nakładanie się przypadkowych mutacji i działania mechanizmów selekcji powoduje, Ŝe zarówno pomiędzy społecznościami, jak i wewnątrz nich, występują znaczne róŝnice w podatności na konkretny typ patogenu. Dokładniejsze informacje dotyczące mechanizmów immunologicznych i ich specyfiki moŝna znaleźć w [5]. 2 Modele epidemiologiczne W modelach rozprzestrzeniania się pandemii moŝna wyróŝnić dwie najwaŝniejsze funkcje, których sposób realizacji decyduje o zaklasyfikowaniu do określonej grupy. Są to: ewolucja wirusa w osobniku m.in. liczba stadiów, sposób przechodzenia pomiędzy nimi, wpływ indywidualnych cech na przebieg choroby, itd. algorytm zaraŝania określenie sąsiedztwa, prawdopodobieństwo zaraŝenia dla poszczególnych osobników w populacji, ograniczenia wynikające z klastrów, itd. W zaleŝności od wybranego sposobu opisu tych dwóch funkcji wybiera się odpowiednie narzędzie do symulacji. W naukach społecznych najczęściej stosuje się systemy wieloagentowe lub automaty komórkowe. Preferencje te spowodowane są intuicyjnością w przenoszeniu obserwowanych zachowań pojedynczego osobnika na element składowy całego modelu wystarczy zaimplementować je jako zachowanie agenta. Bardziej szczegółowy opis metod symulacji komputerowych wykorzystywanych w naukach społecznych moŝna znaleźć w [6]. Modelowanie ewolucji wirusa w organizmie z konieczności musi być tylko dalekim przybliŝeniem rzeczywistych procesów. Podejmowane są oczywiście próby symulacji wnikania wirusa do poszczególnych komórek organizmu i jego interakcji z systemem immunologicznym człowieka, głównie w celu projektowania nowych leków w tym takŝe na AIDS [7,15], ale ze względów obliczeniowych, choć nie tylko, nie mogą być uŝyte w odniesieniu do całej populacji. Najprostszym modelem opisującym ewolucje wirusa nieletalnych, ale takŝe nieuleczalnych chorób, jest SI (Susceptible-Infected). Osobnik pozostaje podatny na dany patogen tak długo, aŝ zostanie zaraŝony, a wtedy do końca Ŝycia (symulacji) pozostaje nosicielem tego wirusa. Wbrew pozorom, istnieje sporo wirusów, które są nieuleczalne, ale jednocześnie nie są śmiertelne choćby wirus opryszczki. Warto zauwaŝyć, Ŝe postęp w dziedzinie terapii nosicieli HIV spowodował, Ŝe dobrze prowadzony pacjent ma bardzo duŝe szanse nie zachorować nigdy na AIDS, a co za tym idzie symulacja epidemii AIDS dla rozwiniętych społeczeństw moŝe odbywać się z wykorzystaniem modelu SI. Rozwój badań nad przebiegiem choroby w organizmie spowodował rozszerzenie modelu SI o stan Evolution do SEI (Susceptible-Evolution-Infected). Praktycznie wszystkie patogeny potrzebują pewnego czasu, w którym opanowują organizm nosiciela nim zaczną zaraŝać innych osobników. W celu symulacji rozprzestrzeniania się chorób, których przebycie zapewnia wieczną odporność dodany został stan Resistant i powstał SIR oraz SEIR. Czasami ostatni stan nazywany jest takŝe Remove i wtedy oznacza śmierć osobnika, co oznacza usunięcie go z populacji. Dla wielu chorób, powodowanych bardzo szybko mutującymi się wirusami, nabyta odporność jest tylko czasowa i maleje praktycznie aŝ do zera w stosunkowo krótkim czasie. W celu symulowania takiej sytuacji naleŝy dla kaŝdego z osobników zapętlić opisane wcześniej modele. Uzyskujemy w ten sposób SIS, SEIS, SIRS i SEIRS, gdzie S oznacza susceptible. Wielu autorów proponowało swoje własne rozszerzenia modeli rozwoju choroby w organizmie. W [8] moŝna znaleźć propozycję warunkującą przejście pomiędzy stadiami choroby probabilistyką, a takŝe umoŝliwiającą dwukierunkowe przemieszczanie się po osi stadiów choroby. Autorzy niniejszej pracy zaproponowali w [9] uogólnienie istniejących modeli poprzez dodanie parametrów opisujących stadia rozwoju symptomów chorobowych. 3 Proponowany model społeczno-epidemiologiczny Dla zbadania potencjalnego wpływu obecności jednego wirusa w populacji na rozprzestrzenianie się innego wykorzystany został system łączący podejście wieloagentowe i sieci społeczne. Na potrzeby symulacji epidemiologicznych zaadaptowany został system zbudowany przez autorów w celu analizy ewolucji społecznych sieci komunikacyjnych i opisany w [10]. W zaproponowanym systemie ewolucji społecznych sieci komunikacyjnych agenci mają swobodę w kształtowaniu swoich spotkań. Umawiają się ze sobą i w ten sposób wpływają na kształt sieci społecznej. Dodatkowymi mechanizmami kształtującymi tą sieć społeczną są heurystyki powstawania nowych połączeń (poznawania nowych osobników) i wygaszania istniejących krawędzi. Część epidemiologiczna wykorzystuje model ewolucji wirusa SEI[Is]RS (Susceptible-Evolution-Infected-Illness symptoms-resistant-susceptible). ZaraŜenie moŝe nastąpić tylko podczas bezpośredniego kontaktu dwóch osobników, z których jeden jest podatny, a drugi zaraŝony i w stanie zaraŝania. Objawy choroby zaimplementowane zostały jako ograniczenie energii danego osobnika, a co za tym idzie liczby, w których bierze udział w 2/6
czasie jednej tury. Dokładniejszy opis, ograniczenia, a takŝe wyniki symulacji dla róŝnych parametrów moŝna znaleźć w [9]. Równoczesna symulacja dwóch wirusów w jednej populacji wymagała wprowadzenia pojęcia krzyŝowej odporności. Parametr, definiujący tę odporność opisuje zmniejszenie się prawdopodobieństwa zachorowania na jedną chorobę po przebyciu drugiej. Takie współzaleŝności są bardzo rozpowszechnione w świecie i wielokrotnie potwierdzone medycznie. Przykładem ich występowania jest malaria, której prawdopodobieństwo wystąpienia zmniejsza się znacznie u osób, które chorują na anemię sierpowatą. 4 Grypa kontra HIV Wzajemne konkurowanie dwóch patogenów o przestrzeń do rozwoju jest rzeczą naturalną w realnym świecie. Badania pokazują, Ŝe jedne szczepy wirusa, korzystając z mechanizmu krzyŝowej odporności, wypierają, z biegiem czasu, inne. Wykorzystując dane historyczne, Levin et al. [11] obliczył, Ŝe dla wirusów grypy ten okres trwa od 3 do 5 lat. Istnienie wirusów praktycznie nierozróŝnialnych, jeśli chodzi o wytwarzane przez zaatakowany organizm przeciwciała, a jednocześnie powodujących bardzo róŝne skutki dla zaraŝonego organizmu, zostało potwierdzone w momencie odkrycia szczepionek. Jednak główną róŝnicą pomiędzy szczepionkami, a rozwaŝaną tutaj sytuacją, jest niezdolność tych pierwszych do samodzielnego rozprzestrzeniania się. Przykład walki z wirusem wywołującym polio pokazuje jednak, Ŝe odpowiednio spreparowane szczepionki mogą takŝe rozprzestrzeniać się samodzielnie. W celu symulacji wirusa grypy, ze względu na jego bardzo wysoką mutowalność, wybrany został model SE- I[Is]RS natomiast dla wirusa HIV model SI. Wybór modelu, dla wirusa HIV zakłada odpowiedni poziom opieki medycznej i jest pewnego rodzaju uproszczeniem, choć w rozwiniętych krajach niezbyt istotnym. Rys. 2. Wyniki symulacji dla dwóch przypadków: samodzielnego występowania wirusa HIV i współwystępowania wirusa HIV i wirusa grypy. Fig. 2. Results of a simulation for two cases: HIV standalone and coexistence HIV and FLU virus. Typowy przebieg epidemii chorób, modelowanych jako SI jest podobny do wyników otrzymanych dla wirusa HIV przy wykorzystaniu opisanego powyŝej modelu. Widać to wyraźnie na rys. 2 dla przypadku samodzielnego występowania wirusa powodującego AIDS w populacji. Z kolei w przypadku wirusa grypy i modelu SEI[Is]RS najczęściej pojawiają się niegasnące oscylacje w liczbie zachorowań. Problemem analizowanym w tym artykule jest wpływ współwystępowania dwóch wirusów zapewniających wzajemną krzyŝową odporność w populacji, z których jeden przypomina grypę, a drugi HIV. Parametry tych wirusów zostały dobrane tak, aby jak najlepiej oddawać ich jakościowe własności. Mniejszy nacisk połoŝony został na znalezienie parametrów zaraźliwości odpowiadających rzeczywistym, poniewaŝ dla kaŝdej społeczności byłyby one inne, zaleŝne od typowych dla danej społeczności zachowań. Widoczna na rys. 2 róŝnica pomiędzy krzywą prezentującą samodzielne występowanie wirusa HIV (linia kropkowana), a tym samym wirusem znajdującym się w populacji razem z wirusem grypy (linia ciągła) pokazuje, Ŝe obecność drugiego wirusa moŝe mieć ogromny wpływ na rozwój pandemii. Obecność drugiego wirusa wydłuŝyła czas potrzebny wirusowi HIV na opanowanie 20% populacji prawie trzykrotnie, z 700 do 1800 tur. Wartym odnotowania jest takŝe fakt, Ŝe w dłuŝszym horyzoncie czasowym wirus grypy zostaje wyparty przez HIV. Efekt ten nie jest jednak specjalnie zaskakujący, jeśli przeanalizuje się załoŝenia wstępne. Nawet znaczne obniŝenie prawdopodobieństwa zaraŝenia wirusem typu SI w skończonym czasie i tak doprowadzi do zaraŝenia nim całej populacji. 3/6
Rys. 3. Rozwój epidemii HIV w zaleŝności od parametrów współwystępującego wirusa grypy. Fig. 3. Speed of HIV spreading depending on a coexisting type of influenza virus. Na rys. 3 widać, Ŝe zmiana parametrów wirusa grypy wpływa na szybkość rozprzestrzeniania się wirusa HIV. Okazuje się jednak, Ŝe wpływ ten, choć duŝy, to jest ograniczony do pewnego obszaru, poza który praktycznie nie da się przesunąć krzywej liczby zaraŝonych wirusem HIV nawet poprzez bardzo znaczne modyfikacje parametrów wirusa grypy. Dla wybranych parametrów wirusa HIV i danej wielkości populacji obszar ten zamyka się pomiędzy dwoma skrajnymi krzywymi na rys. 3. W tym momencie, aby lepiej zrozumieć dane przedstawione na rys.3. naleŝy zdefiniować jeszcze jeden parametr opisujący jakość Ŝycia w całej populacji. WaŜna jest oczywiście róŝnica w liczbie zaraŝonych osobników w danej chwili dla dwóch róŝnych przypadków, ale duŝo bardziej istotna jest powierzchnia figury ograniczanej daną krzywą. Dopiero ona pokazuje zagregowaną róŝnicę w jakości Ŝycia osobników w populacji t Ψ= t 0 f ( x) dx Obliczona, przy uŝyciu wzoru przedstawionego powyŝej, jakość Ŝycia dla dwóch skrajnych sytuacji wynosi, w najlepszym 0.87, a w najgorszym 0.28. Dla przypadku najwyŝszej jakości Ŝycia oszacowanie to nie jest w pełni prawdziwe, poniewaŝ wiadomo, Ŝe statystycznie u pewnej części populacji nastąpi pogorszenie jakości Ŝycia związane z działaniem wirusa-szczepionki. Analizę wpływu tego efektu na optymalne strategie szczepień moŝna znaleźć w [14]. Nawet jednak gdy przyjmiemy, Ŝe efekt ten wystąpi u 50% populacji, to zweryfikowany wskaźnik jakości Ŝycia wynosi 0.77. 5 Dyskusja Skuteczność przetestowanej metody zwalczania AIDS, choć wysoka, jest jednak niŝsza niŝ bardziej konwencjonalne metody przeciwdziałania epidemii. Greenhalgh et al. [12] badał wpływ zmiany zaraźliwości wirusa HIV powodowanej zmianami w zachowaniu ludzi, w tym uŝywaniu prezerwatyw. Zarówno te symulacje jak i badania prowadzone przez Hyman'a [13], a dotyczące skuteczności metod polegających na wstecznym śledzeniu kontaktów i testach profilaktycznych pokazują, Ŝe deklaratywnie jesteśmy juŝ praktycznie w stanie opanować epidemię HIV nawet bez odpowiednich szczepionek. Niestety ograniczeniem tych metod jest konieczność ścisłej współpracy osób zaraŝonych wirusem HIV i członków grup podwyŝszonego ryzyka. Muszą oni znacząco zmienić swoje zachowania, w kierunku większej odpowiedzialności społecznej. PoniewaŜ jednak zmiany te nie przynoszą im bezpośrednich korzyści, trudno jest oczekiwać od nich zaangaŝowania i entuzjazmu po ich stronie. Z problemów opisanych w poprzednim akapicie wynika takŝe przewaga przebadanej w tym artykule metody. Nie wymaga ona aktywnego współuczestniczenia członków populacji, dzięki temu moŝe być skuteczna nawet w społecznościach niechętnych lub wrogich. Dodatkowo, od momentu wytworzenia odpowiedniego wirusaszczepionki nie wymaga ona praktycznie Ŝadnych zasobów związanych np. z dystrybucją środków ograniczających zaraźliwość czy śledzeniem kontaktów. Do minusów przedstawionej metody naleŝy m.in. niebezpieczeństwo związane z niekontrolowaną mutacją wirusa-szczepionki lub z jego skutkami ubocznymi. Dodatkowo, wirusów, których rozprzestrzenianie się jest ściśle t 4/6
związane z określonym typem zachowań istnieją grupy społeczne wysokiego ryzyka i takie, w których prawdopodobieństwo zaraŝenia jest bardzo bliskie zeru. Jednak zaproponowana w tym artykule metoda nie pozwala na wybiórcze działanie i właściwie zawsze dotyczy całej populacji. Ponadto duŝa zmienność zaraźliwości wirusa HIV w zaleŝności od stadium, w którym się znajduje [16] znacznie utrudnia przewidywanie skutków spowodowanych przez wirusa-szczepionkę. 6 Dalsze badania Przyszłe badania powinny koncentrować się na wyznaczeniu wzajemnego wpływu struktury społecznej, parametrów wirusa chorobotwórczego i parametrów wirusa-szczepionki. WaŜne wydaje się zwłaszcza wyznaczenie wraŝliwości tego układu i osiąganych wyników na odstępstwa implementacyjne, które zwłaszcza w przypadku projektowania nowych, sztucznych wirusów, z pewnością będą się zdarzały. Kolejnym krokiem będzie przeniesienie uzyskanych tutaj wyników na konkretną populację z jej strukturą demograficzną i wzorcami zachowań. Sprawdzić naleŝy takŝe wpływ mniejszej niŝ 100% krzyŝowej odporności na otrzymane wyniki, poniewaŝ praca Kamo i Sasaki [17] pokazuje, Ŝe nawet niewielkie odchylenie od 100% moŝe powodować znaczne zmiany jakościowe. Dopiero po znalezieniu odpowiedzi na te pytania, będzie moŝna powaŝnie podchodzić do wykorzystywania wirusów jako szczepionek. Literatura 1. Dietz K., Heesterbeek J.A.P., Daniel Bernoulli's epidemiological model revisited, Mathematical Biosciences 180 (2002) 1-21 2. Michael B. A. Oldstone: Viruses, Plagues and History. Oxford University Press 2000 r. 3. Gani R, Hughes H, Fleming D, Griffin T, Medlock J, Leach S. Potential impact of antiviral drug use during influenza pandemic. Emerg. Infect.Dis. [serial on the Internet]. 2005 4. Strelau A., PSYCHOLOGIA. PODRĘCZNIK AKADEMICKI, Tom 3: Jednostka w Społeczeństwie i elementy psychologii stosowanej, GWP Gdańsk 2000 r. 5. Buczek J, Deptuła W., Gliński Z., Jarosz J., Stosik M., Wernicki A., Immunologi porównawcza i rozwojowa zwierząt, Wydawnictwo Naukowe PWN Warszawa 2000 r. 6. Gilbert N., Troitzsch K. G., Simulation for the Social Scientist, Open University Press 2005 r. 7. Revilla T., Garcia-Ramos G., Fighting a virus with a virus: a dynamic model for HIV-1 therapy, Mathematical Biosciences 185 (2003) p. 191 203 8. Sleeman C. K., Mode Ch. J., A computer exploration of some properties of non-linear stochastic partnership models for sexually transmitted diseases with stages, Mathematical Biosciences 156 (1999) p. 123 145 9. Wawer A., Nielek R., Kotowski R., Komputerowa symulacja dynamiki rozprzestrzeniania się wirusów, Teoria i zastosowania informatyki Zeszyty Naukowe WSI w Łodzi, Vol. 5, Nr.1, 2006 r., p. 115 122 10. Nielek R., Wawer A., Symulacja Ewolucji Społecznych Sieci Komunikacyjnych, IV Sympozjum Modelowanie i Symulacja Komputerowa w Technice, WSI Łódź 2005 r., p. 169 174 11. Levin S.A., Dushoff J., Plotkin J. B., Evolution and persistence of influenza A and other diseases, Mathematical Biosciences 188 (2004) p. 17 28 12. Greenhalgh D., Doyle M., Lewis F., A mathematical treatment of AIDS and condom use, IMA Journal of Mathematics Applied in Medicine and Biology (2001) 18, p. 225-265 13. Hyman J. M., Li J., Stanley E. A., Modeling the impact of random screening and contact tracing in reducing the spread of HIV, Mathematical Biosciences 181 (2003), p. 17-54 14. Mueller J., Optimal Vaccination Strategies - for Whom?, Mathematical Biosciences 139 (1997), p. 133-154 15. Guardiola J., Izzo G., Vecchio A., Simulating the Effect of Vaccine-Induced Immune Responses on HIV Infection, Human Immunology 64 (2003), p. 840 851 16. Levin B. R., Bull J. J., Stewart F. M., The Intrinsic Rate od Increase of HIV/AIDS: Epidemiological and Evolutionary Implications, Mathematical Biosciences 132 (1996), p. 69-96 17. Kamo M., Sasaki A., The effect of cross-immunity and seasonal forcing in a multi-strain epidemic model, Physica D 165 (2002) p. 228 241 Streszczenie W tym artykule przedstawione zostały efekty związane z współwystępowaniem w populacji dwóch wirusów zapewniających na siebie wzajemną krzyŝową odporność. Wirus klasy HIV jest modelowany jako SI (podatnyzainfekowany), a wirus grypy jako SEI[Is]RS (podatny-rozwój wirusa-zaraŝony-objawy choroby-odpornypodatny). Uzyskane rezultaty wskazują na moŝliwość spowolnienia epidemii AIDS z wykorzystaniem sztucznie stworzonego wirusa typu SEI[Is]RS. W celu przeprowadzenia symulacji rozprzestrzeniania się wirusów stworzony został program z wykorzystaniem pakietu RePast. 5/6
DOES FLU VIRUS DISLODGE HIV? THE USE OF MULTIAGENT SYSTEM IN THE VIRUS SPREADING SIMULATIONS. Summary In this article the results of simulation of simultaneous spreading within the population of two viral strains which provide total cross immunity to each other are presented. HIV-like virus is modeled as a SI (Susceptible- Infected) and flu-like virus as SEI[Is]RS (Susceptible-Evolution-Infected-Illness symptoms-resistant- Susceptible). Obtained results suggests the possibility of limiting AIDS epidemic using artificially created SEI[Is]RS -type virus. In order to simulate virus spreading the computer software based on RePast Toolkit was developed. 6/6