Prof. dr hab. med. Jacek Wachowiak Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu CHOROBY ROZROSTOWE U DZIECI I. CHOROBY ROZROSTOWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO 1. BIAŁACZKI EPIDEMIOLOGIA NOWOTWORÓW U DZIECI I MŁODZIEśY DO LAT 18 CHOROBY ROZROSTOWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO (44,9%) BIAŁACZKI (ALL, AML, CML, MDS) 33,6% CHŁONIAKI (HD, NHL) 9,8% HISTIOCYTOZA KOMÓREK LANGERHANSA 1,5% GUZY LITE (55,1%) GUZY OUN 22,7% NERCZAK ZARODKOWY 6,9% ZWOJAK ZARODKOWY 6,7% MIĘSAKI TKANEK MIĘKKICH 5,9% GUZY KOŚCI (osteosarcoma, mięsak Ewinga) 4,2% SIATKÓWCZAK 3,3% GUZY ZARODKOWE 2,3% GUZY WĄTROBY 1,0% RAKI Z TKANEK NABŁONKOWYCH I INNE 2,1% OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA (acute lymphoblastic leukemia, ALL)
RÓśNICOWANIE ALL Z INNYMI CHOROBAMI Choroby tkanki łącznej Niedokrwistość aplastyczna Małopłytkowość autoimmunologiczna ZakaŜenia (mononukleoza, cytomegalia) Choroby rozrostowe : - zwojak zarodkowy (neuroblastoma) - zespół mielodysplastyczny - nieziarnicze chłoniaki złośliwe - ostra białaczka szpikowa
MP/MTX 4 wks MP/MTX 4 wks STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL (wg ALL IC-BFM 2002) Kryteria standardowego ryzyka wznowy* (SR) STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL (wg ALL IC-BFM 2002) Kryteria pośredniego ryzyka wznowy* (IR) 1. Wiek 1 roku i 6 lat; 2. Wstępna leukocytoza < 20 000/Ul; 3. Liczba blastów w krwi obwodowej < 1000/ul w 8 dniu terapii; 4. Szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii 5. Szpik M1 w 33 dniu terapii * Wszystkie warunki muszą być spełnione 1. Liczba blastów w krwi obwodowej < 1000/ul w 8 dniu terapii: - oraz wiek <1 roku i >6 lat i/lub wstępna leukocytoza < 20 000/Ul; - oraz szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii - oraz szpik M1 w 33 dniu terapii 2. Kryteria standardowego ryzyka, ale szpik M3 w 15 dniu i szpik M1 w 33 dniu terapii; STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL (wg ALL IC-BFM 2002) Kryteria pośredniego ryzyka wznowy* (IR) STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL (wg ALL IC-BFM 2002) Kryteria wysokiego ryzyka wznowy* (IR) 1. Liczba blastów w krwi obwodowej < 1000/ul w 8 dniu terapii: - oraz wiek <1 roku i >6 lat i/lub wstępna leukocytoza < 20 000/Ul; - oraz szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii - oraz szpik M1 w 33 dniu terapii 2. Kryteria standardowego ryzyka, ale szpik M3 w 15 dniu i szpik M1 w 33 dniu terapii; 1. t (9; 22), BCR/ABL 2. t (4; 11), MLL/AF 4 3. oporność blastów na wstępną kortykosteroidoterapię (liczba blastów w krwi obwodowej > 1,0 G/L w 8 dniu terapii) 4. IR oraz szpik M3 w 15 dobie leczenia 4. Szpik M2 lub M3 w 33 dobie leczenia 5. wysoki poziom choroby resztkowej (MRD > 10-3 ) w 12 tygodniu leczenia * Przynajmniej jedno kryterium musi być spełnione Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML et al. Blood 2000; 96: 2691-2696 LECZENIE ALL U DZIECI WEDŁUG PROGRAMU ALL-IC BFM 2002 ALLIC BFM 2002 : TREATMENT Version approved in Hannover on 23.02.2002 SR R 12 Gy* only for T-ALL 6-MP / MTX d15 dx d33 w12 I 10 weeks interim maintenance with 6-MP / MTX I 6-MP / MTX 6-MP / MTX I/I ** mm/m $ IR R 12 Gy* only for T-ALL I I I 6-MP / MTX 12 Gy* HR: PRED-PR IR,M3 d15 t(9;22) t(4;11) NR d33 H R 1' H R 2' H R 3' R AIEOP H R ' 1 BFM Allo-SCT # 12 Gy* MP/MTX 4 wks H H R R 2 3 12 Gy* 6-MP / MTX 6-MP / MTX 0 10 12 BM sampling IT MTX (in maintenance) ** Protocol I DNR 30mg/m 2 x2 only for SR patients with BCP-ALL $ for BCP-ALL: MTX 2g/m 2 /24h x4, for T-ALL: MTX 5g/m 2 /24h x4 52 104 W * presymptomatic cranial irradiation # selected indications for allo-sct in all strata of HR No randomization of AIEOP vs. BFM but choice by group according to previous experience with one of the two high-risk strategies in trial 95
AKTUALNE WYNIKI LECZENIA ALL U DZIECI W OŚRODKACH PPGLBiC Grupa ryzyka standardowego (Derwich i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 15-17) pefs po 7,5 latach = 84% Grupa wysokiego ryzyka (Kwiecińska i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 19-22) pefs po 3,5 latach = 78% WZNOWA ALL U DZIECI Podział wznów ALL na grupy ryzyka według kryteriów REZ-ALL-BFM-SG Częstość występowania wznowy : 20-25% Rodzaje wznowy : a. ze względu na czas wystąpienia - bardzo wczesna w 1 roku leczenia - wczesna do 6 m-ca po zakończeniu leczenia (74%) - późna po 6 m-cach od zakończenia leczenia (26%) b. ze względu na lokalizację - szpikowa (hematologiczna) (50%) - pozaszpikowa (mózgowa 8-15%, gonadalna 20%) - mieszana (15-20%) Lokalizacja Czas bardzo wczesna Pozaszpikowa izolowana Immunofenotyp: non- T Szpikowa mieszana Szpikowa izolowana Pozaszpikowa izolowana Immunofenotyp: pre-t Szpikowa mieszana Szpikowa izolowana S2 S4 S4 S2 S4 S4 wczesna S2 S2 S3 S2 S4 S4 późna S1 S2 S2 S1 S4 S4 WYNIKI LECZENIA WZNOWY ALL U DZIECI SZPIKOWA - wczesna 8-18%! - późna 30-44% MIESZANA - wczesna 25%! - późna 40% MÓZGOWA - wczesna 41% - późna 83% GONADALNA - wczesna 32% - późna 52%
OBJAWY KLINICZNE AML OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA (acute myeloblastic leukemia, AML) Objawy związane z wyparciem prawidłowego krwiotworzenia przez blasty białaczkowe : - niedokrwistość; - skaza krwotoczna małopłytkowa; - zakaŝenia; Powiększenie wątroby i/lub śledziony (ok. 50%) Objawy nacieczenia OUN (bóle głowy, nudności, wymioty, zajęcie nerwów czaszkowych) Nacieki w skórze, kościach czaszki, kości Ŝuchwowej, w oczodole i w obrębie dziąseł AML M0 wg FAB AML M1 wg FAB AML M2 wg FAB
AML M4 wg FAB AML M5 wg FAB AML M6 wg FAB AML M7 wg FAB AKTUALNE WYNIKI LECZENIA AML U DZIECI W OŚRODKACH PPGLBiC (DłuŜniewska i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 29-32) Grupa ryzyka standardowego pefs po 3 latach = 79% Grupa wysokiego ryzyka pefs po 3 latach = 41%
KRYTERIA WYSOKIEGO RYZYKA WZNOWY U DZIECI Z AML WG AML-BFM 1998 / INTERIMPHASE 2004 BFM: AML-INTERIMPHASE 2004 1. AML M0 2. AML M1/M2 bez pałek Auera 3. AML M4 bez eozynofilii 4. AML M5/M6/M7 5. Obecność mutacji FLT3-ITD 6. Blasty >5% w 15 dobie terapii W Balwierz, 2007 BFM: AML INTERIMPHASE 2004 BFM: AML-INTERIMPHASE 2004 W Balwierz, 2007 W Balwierz, 2007 PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA (chronic myelocytic leukemia, CML)
OBJAWY KLINICZNE CML W FAZIE PRZEWLEKŁEJ U DZIECI OBJAWY PODMIOTOWE - złe samopoczucie i zmęczenie (49%) - dolegliwości brzuszne (31%) - bóle kości i stawów (23%) - utrata masy ciała (15%) - gorączka (13%) - priapism (3%) - brak dolegliwości (18%) OBJAWY PRZEDMIOTOWE - splenomegalia (95%)! - hepatomegalia > 3 cm (33%) CML w fazie przewlekłej CML w fazie zaostrzenia CML w kryzie blastycznej
PAED Criteria for response assessment of CML treated with imatinib PAED Algorithms for combining Imatinib and SCT in pediatrics!!! Monitoring!!! Failure 3 Months No haematol. Response Duration of imatinib therapy 6 Months > 95 % Ph+ 12 Months > 35 % Ph+ 18 Months < 35 % 1 % Ph+ CML in chronic phase CML in advanced phase (AC / BC) standard dose imatinib up-front primary failure of imatinib ongoing response maximal duration of treatment 2 years secondary failure of imatinib Suboptimal Response No complete haematological remission (CHR) 35 95 % Ph+ 1 35 % Ph+ 0 % Ph+ (CCyR) < 3 log reduction in the number of BCR- ABL transcripts medium / high dose imatinib up-front yes perfectly HLA-matched donor (either sibling or unrelated; 9-10/10 alleles, high res. typing) recommend stem cell transplantation Optimal Response 1 2 log reduction in the number of BCR- ABL transcripts Suttorp-M-EBMT Paed WP Poznan, 2008 < 35 % Ph+ < 0 % Ph+ (CCyR) < 3 log reduction in the number of BCR- ABL transcripts 0 % Ph+ (CCyR) > = 3 log reduction in the number of BCR- ABL transcripts No additional cytogenetic aberration except Ph+! primary failure of imatinib ALL- or AMLbased induction therapy response urgent stem cell transplantation accepting also partially HLAmatched donors no continue imatinib as long as effective Interferon-alpha or 2nd generation TK-inhibitor Suttorp-M-EBMT Paed WP Poznan, 2.- 4. 06. 2008 Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children Cwynarski K, Roberts IAG, Iacobelli S i wsp. w imieniu EBMT PDs WP oraz EBMT CL WP Blood 2003; 102: 1224-1231 95 ośrodków EBMT OKRES LICZBA DZIECI MSD 1985-2001 182 OKRES OBSERWACJI (mediana) 1 202 miesiące (49 mies.) plfs po 3 latach CP1 63% AP 35% pos po 3 latach CP1 75% AP 46% ZESPÓŁ MIELODYSPLASTYCZNY (myelodysplastic syndrome, MDS) MUD 1985-2001 132 1 193 miesiące (21 mies.) CP1 56% AP 34% CP1 65% AP 39%
DEFINICJA MDS MDS to niejednorodna grupa chorób układu krwiotwórczego charakteryzujących się: ETIOPATOGENEZA MDS - narastającą pancytopenią (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowść) w krwi obwodowej - bogatokomórkowym szpikiem ( tj. w kontekście pancytopenii - nieefektywną hemopoezą ) - ponadto często spostrzegane są nieprawidłowości morfologiczne, w tym zwiększony odsetek blastów w szpiku i we krwi obwodowej - zaburzenia w utylizacji Ŝelaza w wyniku mutacji na poziomie macierzystej komórki krwiotwórczej powstaje klon patologicznych komórek posiadający zdolność do odnowy własnej populacji, jednak z zaburzoną w róŝnym stopniu zdolnością róŝnicowania i dojrzewania Komórki klonu posiadają przewagę wzrostową nad prawidłowymi komórkami w szpiku, co prowadzi do stopniowego wypierania przez nie prawidłowej tkanki krwiotwórczej - progresja do ostrej białaczki ( stąd dawniej MDS = stan przedbiałaczkowy ) PODZIAŁ ETIOPATOGENETYCZNY MDS OBRAZ KLINICZNY MDS Związane cytopenią i zaburzoną czynnością krwinek Pierwotny MDS (występuje bez uchwytnej przyczyny) Wtórny MDS (występuje w następstwie chemioterapii i/lub radioterapii chorób nowotworowych) Objawy niedokrwistości Skaza krwotoczna Nawracające zakaŝenia Rzadko powiększenie wątroby i śledziony KLASYFIKACJA ZESPOŁÓW MIELODYSPLASTYCZNYCH WG FAB DIAGNOSTYKA MDS Badania cytologiczne - krew obwodowa - szpik Badanie histopatologiczne szpiku Badania cytogenetyczne Badania biochemiczne 1. Niedokrwistość oporna na leczenie (refractory anemia, RA) < 1% blastów we krwi obwodowej < 5% blastów w szpiku 2. RA z obecnością syderoblastów pierścieniowatych (RA with ring sideroblasts, RARS) < 1% blastów we krwi obwodowej < 5% blastów w szpiku > 15% komórek erytroblastów stanowią syderoblasty 3. RA ze zwiększonym odsetkiem blastów (RA with excess of blasts, RAEB) < 5% blastów we krwi obwodowej 5-20% blastów w szpiku 4. RAEB w okresie transformacji (RAEB in transformation, RAEB-t) > 5% blastów we krwi obwodowej < 20-30% blastów w szpiku i/lub pałeczki Auera w blastach 5. Przewlekła białaczka mielomonocytarna (CMML) < 5% blastów we krwi obwodowej + monocytoza > 1 x 10 9 /l 5-20% blastów w szpiku
EPIDEMIOLOGIA MDS U DZIECI 0,5% chorób rozrostowych u dzieci U niemowląt i małych dzieci - CMML U dzieci starszych - RA - RAEB Młodzieńcza białaczka mielomonocytarna DIAGNOSTYKA RÓśNICOWA MDS U DZIECI Młodzieńcza białaczka mielomonocytarna Niedokrwistość aplastyczna Niedokrwistość megaloblastyczna Wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna Małopłytkowość autoimmunologiczna Zespół duŝej śledziony (hipersplenizm) Osteomielofibroza Ostra białaczka (ALL, AML) Przerzuty komórek nowotworowych do szpiku kostnego METODY STOSOWANE W LECZENIU MDS Metoda leczenia z wyboru - allogeniczna transplantacja szpiku od dawcy rodzinnego od dawcy niespokrewnionego Intensywna chemioterapia - nie daje zadowalających rezultatów Próby leczenia cytokinami - erytropoetyną (EPO) - GM-CSF - G-CSF - INF-alfa i gamma Leczenie immunosupresyjne (RA,RARS, RAEB) - prednizon + ATG, CsA, talidomid, pentoxyfilina