Vol. 6/2007 Nr 3(20) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Zależności pomiędzy obrazem przysadki mózgowej w badaniu metodą rezonansu magnetycznego a stężeniami hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych u dzieci niskorosłych z somatotropinową niedoczynnością przysadki Relationship between Magnetic Resonance Image of the Pituitary Gland and Growth Hormone Concentrations in Short-stature Children with Growth Hormone Deficiency 1 Maria Kalina, 1 Barbara Kalina-Faska, 2 Katarzyna Gruszczyńska, 1 Aleksandra Januszek-Trzciąkowska, 3 Ewa Kluczewska, 1 Ewa Małecka-Tendera 1 Katedra i Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach 2 Katedra Radiologii i Medycyny Nuklearnej, Zakład Diagnostyki Obrazowej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach 3 Katedra i Zakład Radiologii Lekarskiej i Radiodiagnostyki, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Wydział Lekarski w Zabrzu Adres do korespondencji: Maria Kalina, Katedra i Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki, ul. Medyków 16, 40-752 Katowice, e-mail: majak_2001@yahoo.com Słowa kluczowe: niedobór hormonu wzrostu, rezonans magnetyczny, ektopia tylnego płata przysadki, zespół pustego siodła, dzieci Key words: growth hormone deficiency, magnetic resonance, ectopy of the posterior pituitary, empty sella syndrome, children STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. W literaturze istnieją sprzeczne doniesienia na temat zależności pomiędzy morfologią przysadki a jej funkcją wydzielniczą w grupie dzieci z niedoborem hormonu wzrostu (GH). Celem pracy było określenie związku między stężeniami GH a wymiarami i ewentualnymi nieprawidłowościami strukturalnymi przysadki u dzieci z niedoborem GH (GHD). Materiał i metody. Przebadano 85 niskorosłych dzieci (56 chłopców i 29 dziewcząt; w wieku od 7,7 do 18,7 lat), u których klinicznie i laboratoryjnie rozpoznano GHD. W badaniu metodą rezonansu magnetycznego MR (Magnetom Impact, Siemens, 1,0 T) oceniano wysokość, wymiar poprzeczny i przednio-tylny przysadki oraz wyliczano jej objętość. Zwracano uwagę na położenie tylnego płata przysadki, radiologiczne cechy zespołu pustego siodła (ZPS) i inne anomalie linii pośrodkowej. Wyniki. Nie stwierdzono statystycznie znamiennych zależności pomiędzy maksymalnym stężeniem GH (GHmax) i wymiarami przysadki w grupie dzieci z prawidłowym obrazem MR. U pacjentów z ZPS GHmax znamiennie dodatnio korelowało z wysokością (r=0,309; p=0,016), wymiarem poprzecznym (r=0,262; p=0,045) i objętością przysadki (r=0,329; p=0,010). W grupie z ektopią tylnego płata przysadki (EPP) stwierdzono dodatnie korelacje między stężeniem GH i wszystkimi wymiarami przysadki (wysokość 35
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 6/2007;3(20):35-44 [6,7]. Natomiast Guyda [8] w obszernym opracowaniu na temat czterdziestoletniej historii leczenia hormonem wzrostu, wskazuje na niedostateczne rozpowszechnienie metod obrazowania okolicy podwzgórzowo-przysadkowej jako jedną z przyczyn powodujących trudności w ocenie wydzielania GH u dzieci. Pierwsze doniesienia na temat zastosowania MR w badaniu przysadki mózgowej pojawiły się w 1983 roku [9]. Metoda MR odznacza się małą ilością artefaktów ze struktur kostnych, bardzo dobrą rozdzielczością kontrastową i możliwością obrazowania wielopłaszczyznowego [10]. Brak narażenia na promieniowanie rentgenowskie w MR ma istotne znaczenie szczególnie w badaniu dzieci i osób młodych [10]. Kolejną zaletą MR, dzięki użyciu środków kontrastowych, jest wykorzystanie tej metody w diagnostyce zmian rozrostowych [11]. Poza tym możliwe jest dokładniejsze zobrazowanie takich struktur, jak lejek przysadki, co pośrednio pomaga wnioskować na temat funkcji przysadki [11]. Metoda MR wykorzystywana jest również w uwidocznieniu wrodzonych wad strukturalnych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, a w dziedzinie endokrynologii szczególne znaczenie mają wady linii pośrodkowej, którym częstokroć towar=0,415 p=0,002; wymiar poprzeczny r=0,316 p=0,025; wymiar przednio-tylny r=0,259 p=0,045; objętość r=0,431 p=0,001). Porównując poszczególne grupy, stwierdzono znamiennie niższe stężenia GH w grupie dzieci z EPP i ZPS w porównaniu z grupą pacjentów o prawidłowym obrazie przysadki (ZPS p=0,049; EPP p=0,011). Stężenia GH w grupie EPP i ZPS nie różniły się statystycznie. Wnioski: Na podstawie powyższych wyników można stwierdzić, że wydzielanie GH jest zależne od wymiarów przysadki jedynie przy współistniejących anomaliach strukturalnych gruczołu takich jak ektopia tylnego płata i zespół pustego siodła, które jednocześnie wiążą się z niższymi stężeniami GH uzyskiwanymi w testach stymulacyjnych. Endokrynol. Ped., 6/2007;3(20):35-44 Introduction. Literature reports correlating structure of the pituitary gland and growth hormone (GH) secretion tend to be inconsistent. The aim of the study was to assess the relationship between GH concentrations and pituitary size as well as possible structural abnormalities of the gland in children with growth hormone deficiency (GHD). Material and methods. The study group consisted of 85 short-stature children (56 boys and 29 girls; 7,7 to 18,7 years old) fulfilling clinical and laboratory criteria of GHD. Growth hormone concentrations were assayed in 2 stimulation tests. Height, width, length, volume of the pituitary were evaluated by magnetic resonance MR (Magnetom Impact, Siemens, 1,0 T). Besides localization of the posterior pituitary, radiological signs of empty sella and other midline defects were assessed. Results. No significant correlations between maximal GH concentration (GHmax) and pituitary size were found in the group with normal pituitary image. In patients with empty sella syndrome GHmax positively correlated with pituitary height (r=0,309; p=0,016), width (r=0,262; p=0,045) and volume (r=0,329; p=0,010). In the group with ectopy of the posterior pituitary GHmax correlated positively with all pituitary parameters (height r=0,415 p=0,002; width r=0,316 p=0,025; length r=0,259 p=0,045; volume r=0,431 p=0,001). Significantly lower GH concentrations were found in the group with ectopy of the posterior pituitary and empty sella syndrome as compared to children with normal image of the pituitary (empty sella vs normal p=0,049; ectopy vs normal p=0,011). Concentrations of GH did not differ significantly between groups with ectopy of the posterior pituitary and empty sella syndrome. Conclusions. On the ground of these results it can be concluded that GH secretion depends on the pituitary size only in coexisting structural defects such as ectopy of the posterior pituitary and empty sella, in which GH concentrations in stimulation tests are significantly lower as compared to normal pituitary. Pediatr. Endocrinol., 6/2007;3(20):35-44 Wstęp Ze względu na duże koszty leczenia ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu (rhgh) czynione są starania w kierunku zwiększenia swoistości i czułości całości procesu diagnostycznego. Stosuje się różne testy stymulacyjne określające funkcję hormonalną osi podwzgórzowo-przysadkowej, oznaczenia czynników wzrostowych, takich jak insulinopodobny czynnik wzrostowy I (IGF-I) czy białka wiążącego IGF (IGFBP-3), stymulację hormonami płciowymi, tzw. priming, oraz przyjmuje się niższe wartości odcięcia w testach stymulacyjnych określających wydzielanie hormonu wzrostu (GH) [1,2]. Mimo to ocena wyników laboratoryjnych jest często niejednoznaczna. Żaden z dostępnych testów nie odznacza się ani 100% czułością, ani 100% swoistością [3,4,5]. Według wytycznych towarzystw endokrynologicznych, takich jak Growth Hormone Research Society i Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society wykonywanie testów stymulacyjnych nie jest konieczne, przy jednoczesnym występowaniu klinicznych cech niedoboru GH i stwierdzeniu nieprawidłowości strukturalnych okolicy podwzgórzowo-przysadkowej w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MR) 36
Kalina M. i inni Zależności pomiędzy obrazem przysadki mózgowej w badaniu metodą rezonansu magnetycznego a stężeniami hormonu wzrostu... rzyszą zaburzenia czynnościowe osi podwzgórzowo-przysadkowej [12,13]. Doniesienia literaturowe na temat związku pomiędzy morfologią przysadki mózgowej a jej funkcją wydzielniczą u dzieci z niedoborem GH są często sprzeczne. Stąd celem niniejszej pracy było zbadanie zależności pomiędzy obrazem przysadki mózgowej w badaniu MR a stężeniami GH w testach stymulacyjnych u dzieci niskorosłych z somatotropinową niedoczynnością przysadki. Materiał i metody Grupa badana obejmowała 85 dzieci (56 chłopców i 29 dziewcząt), skierowanych do Kliniki Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach w latach 1995-2003 z powodu niskorosłości. Pacjenci byli w wieku od 7,7 do 18,7 lat (mediana wynosiła 14,2 lata). Trzydzieścioro (35,3%) dzieci było w okresie przedpokwitaniowym, 38 (44,7%) wykazywało cechy dojrzewania w stadium II wg Tannera, a 17 (20,0%) w stadium III wg Tannera. Kryteriami włączenia do badania były: niski wzrost (<2 SD), wolne tempo wzrastania (<10pc), niedobór GH na podstawie oznaczeń stężenia GH nie przekraczającego 20 miu/l w dwóch testach stymulacyjnych. Kryteriami wyłączenia z badania były (na podstawie wywiadu, badania fizykalnego i oznaczeń laboratoryjnych): aberracje chromosomalne, zespoły dysmorficzne, dysplazje kostne, mała urodzeniowa masa ciała w stosunku do wieku ciążowego (SGA), zespoły wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrastania (IUGR), choroby przewlekłe, w tym zaburzenia wchłaniania i trawienia, choroby nerek, przypadki nabytego niedoboru GH. U wszystkich pacjentów przeprowadzono wywiad ogólnopediatryczny oraz rodzinny, uwzględniający schemat dojrzewania i wzrastania w rodzinie. Badanie fizykalne dziecka uwzględniało trzykrotne pomiary wysokości ciała i określenie średniej wzrostu z trzech pomiarów uzyskanych na stadiometrze Harpendena z dokładnością do 1 mm. Wysokość dziecka odniesiono do siatek centylowych wg Palczewskiej, Niedźwieckiej [14]. Oznaczenia laboratoryjne Przeprowadzono dwa testy stymulacyjne: po dożylnym podaniu insuliny w dawce 0,1 j/kg masy ciała (Actrapid, NovoNordisk) i uzyskaniu stanu hipoglikemii (tj. stężenia glukozy poniżej 40 mg/dl), po doustnym mg/m podaniu klonidyny w dawce 0,15 2 powierzchni ciała (Iporel, Jelfa). W przypadku braku klinicznych cech dojrzewania u chłopców po 9 roku życia, a u dziewcząt po 8 roku życia, oznaczenia GH były poprzedzone stymulacją hormonami płciowymi (priming), po podaży preparatu estradiolu (Progynova 21 mite, Schering AG) w dawce 0,001g/24 godziny przez 3 dni. Natomiast dzieci otyłe (wskaźnik masy ciała BMI >97pc) pozostawały na czczo przez 48 godzin przed oznaczeniami GH. Stężenie GH oznaczano chemiluminescencyjną metodą immunometryczną (Immulite, Euro/DPC). Niedobór GH rozpoznawano w przypadku stężeń GH w testach stymulacyjnych poniżej 20 miu/l. Badania obrazowe Badanie MR przysadki mózgowej wykonano w Zakładzie Diagnostyki Obrazowej Szpitala Klinicznego nr 6 w Katowicach tomografem MR Magnetom Impact (Siemens) o natężeniu pola 1,0 T, z użyciem cewki głowowej. Badanie wykonano w płaszczyznach czołowych i strzałkowych na poziomie przysadki mózgowej, warstwą 3 mm. Płaszczyzny strzałkowe układano równolegle do linii pośrodkowej na zdjęciu pilotowym w płaszczyźnie czołowej. Stosowano sekwencje SE echa spinowego/t1 zależne przed i po dożylnym podaniu środka kontrastowego gadoliny (Magnevist, Schering) w dawce 0,1 ml/kg masy ciała. Żadne z dzieci nie wymagało znieczulenia ogólnego. Ocenie poddawano: a) wysokość przysadki [mm] maksymalny wymiar prostopadle do dna siodła tureckiego mierzony w płaszczyźnie strzałkowej i czołowej, b) długość przysadki [mm] w wymiarze przedniotylnym, oceniana w płaszczyźnie strzałkowej, c) wymiar poprzeczny przysadki [mm] na zdjęciu w płaszczyźnie czołowej d) objętość przysadki mózgowej uwzględniająca parametry a-c, obliczona według uproszczonej formuły, wyprowadzonej ze wzoru na elipsoidę 4/3π (wysokość/2 x wymiar przednio-tylny/2 x szerokość/2) [15]. Hiperintensywny płat tylny był ujęty w pomiarach całej przysadki. Poza tym oceniano widoczność i położenie lejka oraz anomalie rozwojowe i zmiany patologiczne okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, takie jak ektopowe położenie tylnego płata przysadki mózgowej (EPP), zespół pustego 37
Praca oryginalna lub częściowo pustego siodła tureckiego (ZPS) oraz inne wady linii pośrodkowej. Radiologiczne cechy zespołu częściowo pustego siodła ZPS stwierdzano w przypadku braku całkowitego wypełnienia przez gruczoł przestrzeni siodła i zajmowania go przynajmniej częściowo przez płyn mózgowo-rdzeniowy, z wpuklaniem się przestrzeni podpajęczynówkowej poniżej linii przepony siodła (tj. poniżej linii pomiędzy górnym brzegiem guzka siodła a górną częścią grzbietu siodła). Natomiast zespół pustego siodła tureckiego definiowany był w przypadku występowania przysadki o wysokości mniejszej niż 2 mm i wypełnienia więcej niż połowy przestrzeni siodła przez płyn mózgowo-rdzeniowy [16]. Analiza statystyczna Normalność rozkładów badano, wykorzystując test parametryczny Lillieforsa. Hipotezę o jednorodności wariancji weryfikowano z użyciem statystyki Bartletta. Analizę porównawczą grup dla zmiennych o rozkładach normalnych przeprowadzono z użyciem standardowego algorytmu ANO- VA oraz testu t-studenta. W przypadku występowania odstępstw rozkładów od rozkładu normalnego i/lub brak jednorodności wariancji hipotezę o zgodności rozkładów pomiędzy podgrupami weryfikowano, wykorzystując rangowy test nieparametryczny ANOVA Kruskala-Wallisa oraz test U Manna-Whitneya. Zależności pomiędzy zmiennymi ciągłymi oceniano, wykorzystując współczynnik korelacji Pearsona albo Spearmanna w zależności od rozkładów analizowanych zmiennych. Wyniki analiz uznano za znamienne statystycznie, jeśli poziom p był mniejszy od 0,05. Opiekunowie pacjentów oraz pacjenci powyżej 16 roku życia udzielili pisemnej zgody na wyżej wymienione procedury diagnostyczne. Według opinii Przewodniczącego Komisji Bioetycznej Śląskiej Akademii Medycznej z dnia 11.05.2005 roku, przedstawiane badanie w świetle Ustawy o Zawodzie Lekarza nie ma cech eksperymentu medycznego i nie podlega ocenie Komisji Bioetycznej. Wyniki Endokrynol. Ped., 6/2007;3(20):35-44 Struktura i wymiary przysadki w badaniu MR Na podstawie badania MR wyodrębniono dwie grupy nieprawidłowości strukturalnych okolicy podwzgórzowo-przysadkowej: 1) grupa z ektopowo zlokalizowanym tylnym płatem przysadki EPP, 2) grupa z radiologicznymi cechami zespołu pustego/częściowo pustego siodła tureckiego ZPS. Tab. I. Wymiary przysadki w zależności od obrazu przysadki w badaniu MR. (Q1 dolny kwartyl; Q3 górny kwartyl; Min wartość minimalna; Max wartość maksymalna; SD standard deviation; p poziom istotności) Tab. I. Pituitary dimensions in relation to MR image of the pituitary. (Q1 lower quartile; Q3 upper quartile; Min minimal value; Max maximal value; SD standard deviation; p significance level) Mediana Q1 Q3 Min Max Średnia SD 1. Prawidłowy obraz MR (N=63) 2. ZPS (N=12) 3. EPP (N=10) 1. Prawidłowy obraz MR (N=63) 2. ZPS (N=12) 3. EPP (N=10) 1. Prawidłowy obraz MR (N=63) 2. ZPS (N=12) 3. EPP (N=10) 4,0 1,3 1,5 Wysokość przysadki [mm] 4,0 1,0 1,0 Poziomy istotności dla różnic między grupami: 1 vs 2 p<0,001; 1 vs 3 p<0,001; 2 vs 3 p=0,465 10,0 7,5 8,5 5,0 2,0 3,0 Wymiar poprzeczny przysadki [mm] 10,0 4,0 5,0 11,0 9,5 9,0 2,0 0,5 1,0 7,0 1,0 0,5 7,0 3,5 5,0 14,0 11,0 10,0 Poziomy istotności dla różnic między grupami: 1 vs 2 p<0,001; 1 vs 2 p<0,001; 2 vs 3 p=0,893 8,0 7,5 7,0 Wymiar przednio-tylny przysadki [mm] 7,3 6,5 6,0 9,0 8,0 8,0 5,0 3,0 2,0 11,0 10,0 10,0 Poziomy istotności dla różnic między grupami: 1 vs 2 p=0,042; 1 vs 3 p=0,017; 2 vs 3 p=0,615 4,3 1,6 2,2 10,4 6,8 7,0 8,3 7,0 6,5 1,0 0,9 1,5 1,4 3,3 3,6 1,2 2,1 2,5 38
Kalina M. i inni Zależności pomiędzy obrazem przysadki mózgowej w badaniu metodą rezonansu magnetycznego a stężeniami hormonu wzrostu... Tab. II. Objętość przysadki w zależności od obrazu przysadki w badaniu MR. (Q1 dolny kwartyl; Q3 górny kwartyl; Min wartość minimalna; Max wartość maksymalna; SD standard deviation; p poziom istotności) Tab. II. Pituitary volume in relation to MR image of the pituitary. (Q1 lower quartile; Q3 upper quartile; Min minimal value; Max maximal value; SD standard deviation; p significance level) Objętość przysadki [mm 3 ] Mediana Q1 Q3 Min Max Średnia SD 1. Prawidłowy obraz MR (N=63) 2. ZPS (N=12) 3. EPP (N=10) 176,0 33,3 51,0 131,0 13,0 15,0 236,3 76,0 108,0 84,0 2,3 0,8 330,0 154,0 200,0 187,1 47,7 72,7 68,0 45,6 72,5 Poziomy istotności dla różnic między grupami: 1 vs 2 p<0,001; 1 vs 3 p<0,001; 2 vs 3 p=0,337 Ryc.1. Rozkład objętości przysadki w zależności od obrazu MR Fig.1. Distribution of the pituitary volume in relation to MR image W przypadku współistnienia cech przerwanego lub słabo widocznego lejka, hipoplazji przysadki i ektopii tylnego płata przysadki, ta ostatnia nieprawidłowość warunkowała przynależność do grupy. Nieprawidłowości strukturalne w badaniu MR okolicy podwzgórzowo-przysadkowej stwierdzono u 22 (25,9%) dzieci. U 12 (14,1%) pacjentów występował ZPS, a u 10 (11,8%) EPP. Poza tym u jednej dziewczynki uwidoczniono niedorozwój ciała modzelowatego i agenezję przegrody przeźroczystej, a u jednego chłopca malformację typu Arnold-Chiari I. Wymiary przysadki były znamiennie mniejsze w grupach ZPS i EPP w porównaniu z grupą dzieci z prawidłowym obrazem MR okolicy podwzgórzowo-przysadkowej (tabele I-II, ryc.1). Zależności między maksymalnym stężeniem GH w testach stymulacyjnych a wymiarami przysadki Wartości maksymalnego stężenia GH (Ghmax) w testach stymulacyjnych w całej grupie badanej korelowały dodatnio ze wszystkimi wymiarami przysadki (tabela III). Jednak ze względu na fakt, że wielkość przysadki była związana z występowaniem nieprawidłowości strukturalnych okolicy podwzgórzowo-przysadkowej (jak wyżej), stężenie GH skorelowano również z wymiarami przysadki osobno w grupie z prawidłowym obrazem przysadki MR i w grupach ZPS i EPP. Nie stwierdzono statystycznie znamiennych zależności pomiędzy GHmax i wymiarami przysadki w grupie z prawidłowym obrazem MR (tabela III). W grupie ZPS, GHmax znamiennie dodatnio korelowało z wysokością, wymiarem poprzecznym i objętością przysadki (tabela III). W grupie z EPP dodatnie korelacje między stężeniem GH stwierdzono dla wszystkich wymiarów przysadki (tabela III). Zależności między maksymalnym stężeniem GH w testach stymulacyjnych a nieprawidłowościami strukturalnymi okolicy podwzgórzowo-przysadkowej 39
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 6/2007;3(20):35-44 Tab. III. Współczynniki korelacji i poziomy istotności dla zależności między maksymalnym stężeniem GH (GHmax) a wymiarami przysadki w poszczegolnych badanych grupach Tab. III. Correlation coefficients and significance levels for the correlations between maximal GH concentration (GHmax) and pituitary dimensions in the examined groups Wysokość Wymiar poprzeczny Wymiar przednio-tylny Objętość r p r p r p r p Cała grupa badana (N=85) GHmax 0,341 0,001 0,459 <0,001 0,367 0,001 0,391 <0,001 Prawidłowy obraz przysadki (N=63) GHmax 0,075 0,655 0,191 0,133 0,090 0,488 0,075 0,655 ZPS (N=12) GHmax 0,309 0,016 0,262 0,045 0,156 0,126 0,329 0,010 EPS (N=10) GHmax 0 0,415 0,002 0,316 0,025 0,259 0,045 0,431 0,001 Tab. IV. Maksymalne stężenie GH (GHmax) w zależności od obrazu przysadki w badaniu MR Tab.IV. Maximal GH concentration (GHmax) in relation to MR image of the pituitary GHmax [miu/l] Mediana Q1 Q3 Min Max Średnia SD 1. Prawidłowy obraz MR (N=63) 2. ZPS (N=12) 3. EPP (N=10) 11,20 7,50 6,27 7,76 1,73 0,74 15,25 13,10 10,60 0,18 0,32 0,22 19,23 18,20 18,29 11,47 8,52 7,03 4,80 7,01 6,28 Poziomy istotności dla różnic między grupami: 1 vs 2 p=0,049; 1 vs 3 p=0,011; 2 vs 3 p=0,608 Ryc. 2. Rozkład maksymalnego stężenia GH (GHmax) w zależności od obrazu MR przysadki Fig. 2. Distribution of the maximal GH concentration (GHmax) in relation to MR image of the pituitary 40
Kalina M. i inni Zależności pomiędzy obrazem przysadki mózgowej w badaniu metodą rezonansu magnetycznego a stężeniami hormonu wzrostu... Znamiennie niższe stężenia GH stwierdzono u pacjentów z EPP i ZPS w porównaniu z grupą pacjentów o prawidłowym obrazie przysadki. Porównując maksymalne stężenia GH w grupie ZPS i EPP, nie stwierdzono znamiennych różnic między tymi grupami (tabela IV, rycina 2). Dyskusja W niniejszej pracy ograniczono się do poszukiwania samych zależności pomiędzy wielkością przysadki a wydzielaniem GH, bez odnoszenia wymiarów badanego gruczołu do dotychczas opublikowanych norm. Postępowanie takie uzasadniono brakiem opracowań normatywnych dla wielkości przysadki mózgowej, które jednocześnie uwzględniałyby dynamikę szeregu wskaźników auksologicznych. W 1991 roku zostały opublikowane normy wysokości przysadki mózgowej autorstwa Argyropoulou i wsp. [17]. Jest to najczęściej cytowana praca w przypadku prób korelacji między funkcją a wielkością przysadki mózgowej, jak również definiowania hipoplazji tego gruczołu. Praca ta o charakterze retrospektywnym ma jednak wiele ograniczeń. Normy wysokości przysadki mózgowej zostały określone dla pięciu przedziałów wiekowych, obejmujących w sumie tylko 60 osób w wieku od 8 dni do 21 lat. Liczebność poszczególnych grup była więc niewielka. Ponadto w pracy brak jest danych na temat stopnia dojrzewania i faktycznego wieku biologicznego dziecka, co może rzutować negatywnie na ustalone normy wielkości przysadki. Autorzy wykazali istnienie dodatniej zależności między wzrostem dziecka a wysokością przysadki mózgowej, jednak tylko u połowy badanych znana była wysokość ciała. Hilczer i wsp. [18] w swoich badaniach słusznie określili wysokość przysadki zarówno w stosunku do wieku chronologicznego, jak i wzrostowego, czyli w odniesieniu do 50 centyla dla danej wysokości ciała. Założenie to wynikało z faktu, że większość dzieci z niedoborem GH wykazuje opóźnienie wieku kostnego i ich wiek biologiczny jest niesynchroniczny w stosunku do wieku metrykalnego. Jednym z nowszych opracowań norm wielkości przysadki mózgowej jest badanie Fink a i wsp. [19]. Dotyczy ono objętości przysadki mózgowej u dzieci w okresie przedpokwitaniowym. Wśród kryteriów wyłączenia znalazły się przypadki endokrynopatii i zaburzeń wzrastania. Jednak i w tej pracy autorzy nie do końca byli konsekwentni w doborze analizowanej grupy, ponieważ zakres liczby odchyleń standardowych dla wzrostu wynosił od 2,16 do +2,16, co oznacza, że ocenie poddano zarówno dzieci niskorosłe, jak i z nadmiernym wzrostem. Kolejnym spornym zagadnieniem w przypadku oceny przysadki mózgowej jest wybór parametrów określających wielkość tego gruczołu i sposobu ich obliczania. Najczęściej ocenie poddaje się wysokość przysadki mózgowej, która według wielu autorów najlepiej odzwierciedla morfologiczne zmiany samego gruczołu w czasie, podczas gdy długość i szerokość odnoszą się raczej do wzrostu kości podstawy czaszki [20]. Z tego względu niektórzy autorzy dodatkowo korygują wielkość przysadki w stosunku do wymiarów czaszki [21]. Natomiast obliczanie objętości przysadki mózgowej może nieść za sobą błędy pomiaru w formie niedoszacowania w przypadku wykorzystania wzoru na elipsoidę lub zawyżania faktycznej objętości przy użyciu sumacji pól przekroju [20]. W niniejszej pracy wzięto pod uwagę wszystkie wymiary liniowe przysadki mózgowej zarówno oddzielnie, jak i łącznie, obliczając objętość z uproszczonego wzrostu na elipsoidę. Według wielu autorów, analizując tylko jeden wymiar, można dojść do błędnego wnioskowania, co do rzeczywistej wielkości tego narządu ze względu na różnorodny kształt gruczołu [19]. Metoda określania wielkości cytowana w pracy Finka i wsp. [19] wydaje się być najbardziej precyzyjna, jednak opiera się na trójwymiarowej ocenie wolumetrycznej gruczołu, dlatego też opracowane w ten sposób normy nie mają odniesienia w większości innych prac, które wykorzystują akwizycje dwuwymiarowe. Jak wspomniano wcześniej, najczęściej cytowane normy wysokości przysadki wg Argyropoulou i wsp. [17] są odniesione do wieku chronologicznego i ściśle korelują z wzrostem dziecka. Nasuwa się zatem pytanie, czy małe wymiary tego gruczołu są proporcjonalne do niskiego wzrostu pacjenta, czy deficyt wzrostowy jest spowodowany hipoplastyczną i niedoczynną przysadką? DiChiro i Nelson [15] na podstawie analizy objętości siodła tureckiego w grupie dzieci z niedoborem GH w porównaniu z innymi dziećmi niskorosłymi stwierdzili znamiennie mniejsze wymiary siodła tureckiego wśród dzieci z endokrynopatią przysadkową. Autorzy ci wysnuli hipotezę, że występowanie małego siodła tureckiego w niskorosłości przysadkowej wydaje się być związane z hipoplazją gruczołu (którą uznali za charakterystyczną dla tego schorzenia), a nie z samym niskim wzrostem tych dzieci [15]. Należy jednak pamiętać o różnej budowie siodła tureckiego, 41
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 6/2007;3(20):35-44 szczególnie u dzieci z zaburzeniami wzrastania bez endokrynopatii, gdzie znaczenie mogą mieć czynniki genetyczne i zaburzenia kostnienia [16]. W niniejszej pracy, poszukując korelacji pomiędzy wymiarami przysadki i wydzielaniem GH, początkowo rozpatrywano całą grupę łącznie. Wyniki wskazywały na istnienie istotnych statystycznie dodatnich korelacji między wszystkimi wymiarami przysadki i stężeniami GH w testach stymulacyjnych. Teoretyczne założenie, że mniejszy gruczoł powinien odznaczać się gorszą funkcją wydzielniczą GH wynika z faktu, że komórki somatotropowe należą do najobficiej reprezentowanych komórek w przednim płacie przysadki [23]. Jedną z pierwszych prac, w których stwierdzono gorsze wydzielanie GH w związku z mniejszą objętością przysadki było badanie Huot i wsp. [24]. Jednak ocena samej wielkości gruczołu w cytowanej pracy była mało dokładna, ponieważ opierała się na badaniu metodą tomografii komputerowej. Lo i wsp. [25] w populacji południowo-azjatyckiej skorelowali wysokość przysadki z maksymalnym stężeniem GH i poziomami IGF-I, uzyskując dodatnie związki pomiędzy analizowanymi parametrami. Natomiast Triulzi i wsp. [26] porównywali objętość przysadki w grupie dzieci z izolowanym niedoborem GH z wymiarami przysadki w grupie dzieci z idiopatycznym niskim wzrostem, wykazując znamienne różnice między tymi grupami. Dzieci z niedoczynnością przysadki odznaczały się istotnie mniejszą objętością tego gruczołu. Autorzy jednak nie podali bezwzględnych wartości stężeń GH, dokonując jedynie jakościowego podziału grupy badanej na pacjentów z izolowanym niedoborem GH i wielohormonalną niedoczynnością przysadki mózgowej. Z uwagi na uzyskane w niniejszej pracy różnice między pacjentami z anomaliami okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, takimi jak ektopia tylnego płata przysadki, czy zespół pustego siodła i dziećmi z prawidłowo ukształtowaną przysadką, zadano pytanie, co może warunkować gorsze wydzielanie hormonu wzrostu? Czy mniejsze wymiary przysadki a priori są powodem upośledzenia produkcji i sekrecji GH, czy są one wtórne do nieprawidłowości strukturalnych? Stąd zdecydowano o wyodrębnieniu z grupy badanej pacjentów z nieprawidłową strukturą przysadki i odniesieniu ich do dzieci z prawidłową morfologią tego gruczołu. Nagel i wsp. [27] uznali hipoplazję przysadki mózgowej za swoisty marker niedoboru GH, analizując w swojej pracy dzieci o różnej przyczynie niskorosłości. Autorzy zastrzegają jednak, że w wybranych przypadkach pomiar wysokości przysadki mózgowej może być nieadekwatny ze względu na różnorodny kształt gruczołu. Mimo że w cytowanej pracy zwracano również uwagę na lokalizację tylnego płata przysadki, to jednak brak jest bezpośredniej korelacji między wysokością przysadki mózgowej a występowaniem tej nieprawidłowości strukturalnej. Można więc zastanawiać się, czy i w tej pracy obecność wady strukturalnej nie narzucała ostatecznych wyników w całej grupie badanej. W naszych badaniach, po wyodrębnieniu dzieci z nieprawidłowościami strukturalnymi okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, istotne statystycznie dodatnie korelacje nadal występowały pomiędzy poszczególnymi wymiarami przysadki i stężeniami GH, jednak tylko w grupie dzieci z ektopią tylnego płata przysadki i w grupie dzieci z radiologicznymi cechami zespołu pustego siodła. W grupie z prawidłową strukturą przysadki nie stwierdzono zależności pomiędzy wydzielaniem GH i wielkością przysadki mózgowej. Podobne wyniki uzyskali Bozzola i wsp. [28], uznając hipoplazję przysadki jako wskaźnik niedoboru GH jedynie w powiązaniu z innymi wadami linii pośrodkowej, takimi jak ektopia tylnego płata przysadki czy anomalie lejka przysadki. W całej grupie nie stwierdzili oni żadnej korelacji ze stężeniami GH. Wielu autorów postuluje, że hipoplazja przysadki per se ma ograniczoną wartość diagnostyczną w niedoborze GH [28,29]. Większość autorów sugeruje, że lepszymi markerami niedoboru GH niż wielkość przysadki są zmiany jakościowe w obrazie MR, takie jak ektopia tylnego płata przysadki, anomalie lejka i współtowarzyszące wady linii pośrodkowej [12,13,28]. Badane w niniejszej pracy grupy z ektopią tylnego płata przysadki i z radiologicznymi cechami zespołu pustego siodła odznaczały się także mniejszymi wymiarami przysadki w porównaniu z dziećmi o prawidłowym obrazie MR okolicy podwzgórzowo-przysadkowej. Pod uwagę należy więc brać zarówno czynnościowe zaburzenia związane z nieprawidłowościami strukturalnymi, jak i zmniejszenie ilościowej rezerwy komórek somatotropowych. Zenaty i wsp. [29] twierdzą, że opisywane powyżej nieprawidłowości strukturalne mają wyższą wartość predykcyjną dla niedoboru GH niż wymiary przysadki. Tillman i wsp. [30] wykazali jednak, że obecność dowolnej, izolowanej nieprawidłowości strukturalnej w badaniu MR ma stosunkowo niską czułość i swoistość (odpowiednio 79% i 54%). 42
Kalina M. i inni Zależności pomiędzy obrazem przysadki mózgowej w badaniu metodą rezonansu magnetycznego a stężeniami hormonu wzrostu... Jednakże już ektopia tylnego płata przysadki lub hipoplazja lejka z współistniejącą hipoplazją przysadki cechują się znacznie wyższą czułością i swoistością (odpowiednio 100% i 89%) i mogą być uznane za markery niedoboru GH. Należy jednak pamiętać, że nie tylko nieprawidłowości linii pośrodkowej warunkują trwały niedobór GH. Przykładem mogą być przypadki genetycznie uwarunkowanego niedoboru GH, w których obraz przysadki mózgowej kształtuje się bardzo różnorodnie, od powiększenia do aplazji włącznie, w zależności od okresu życia [31]. Przyjmuje się jednak, że genetycznie uwarunkowana niedoczynność przysadki jest stosunkowo rzadka i dotyczy zazwyczaj ciężkiego niedoboru GH [32]. Wnioski Na podstawie badań przeprowadzonych w grupie naszych pacjentów niskorosłych z somatotropinową niedoczynnością przysadki stwierdziliśmy, że maksymalne stężenie hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych jest związane z wielkością przysadki w przypadku współistnienia nieprawidłowości strukturalnych okolicy podwzgórzowo-przysadkowej w obrazie MR. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1]. Chemaitilly W., Trivin C., Souberbielle J.C., Brauner R.: Assessing short-statured children for growth hormone deficiency. Horm. Res., 2003:60, 34-42. [2]. Ranke M.B., Lindberg A., Chatelain P.: Derivation and validation of mathematical model for predicting the response to exogenous recombinant human GH in prepubertal children with idiopathic GH deficiency. KIGS International Board. Kabi Pharmacia International Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 1174-1183. [3]. Guyda H.J.: Growth hormone testing and the short child. Pediatr. Res., 2000:48, 579-580. [4]. Hilczer M., Smyczyńska J., Lewinski A.: Limitations of clinical utility of growth hormone stimulating tests in diagnosing children with short stature. Endocrine Regulations, 2006:40, 69-75. [5]. Van der Broeck J., Hering P., Van de Lely A., Hokken-Koelega A.: Interpretative difficulties with growth hormone provocative retesting in childhood-onset growth hormone deficiency. Horm. Res., 1999:51, 1-9. [6]. GH Research Society: Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 3990-3993. [7]. Wilson T.A., Rose S.R., Cohen P. et al.: Update of guidelines for the use of growth hormone in children: The Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J. Pediatr., 2003:143, 415-421. [8]. Guyda H.J.: Four decades of growth hormone therapy for short children. What have we achieved? J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 4307-4316. [9]. Castillo M.: Pituitary Imaging Update. Top. Magn. Reson. Imaging, 2005:4, 257. [10]. Elster A.D.: Modern imaging of the pituitary. Radiology, 1993:187, 1-14. [11]. Castillo M.: Pituitary gland: development, normal appearances and Magnetic Resonance imaging protocols. Top. Magn. Reson. Imaging, 2005:4, 259-268. [12]. Garel G., Leger J.: Contribution of magnetic resonance imaging in non-tumoral hypopituitarism in children. Horm. Res., 2007: 67, 194-202. [13]. Maghnie M., di Iorgi N., Rossi A. et al: Neuroimaging in growth hormone deficiency. [w:] Growth hormone therapy in pediatrics 20 yearsof KIGS. Ed. Ranke M.B., Price D.A., Reiter E.O. Karger, Basel 2007, 93-108. [14]. Palczewska J., Niedźwiecka Z.: Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży warszawskiej. Med. Wieku Rozw., 2001: 2 (suppl. 1). [15]. Di Chiro G., Nelson K.B.: The volume of the sella turcica. Am. J. Roentgenol. Radium Ther. Nucl. Med., 962:87, 989-1008. [16]. de Marinis L., Bonadonna S., Bianchi A. et al.: Primary empty sella. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005:91, 3329-3336. [17]. Argyropoulou M., Perignon F., Brunelle F. et al.: Height of normal pituitary gland as a function of age evaluated by magnetic resonance imaging in children. Pediatr. Radiol., 1991:21, 247-249. [18]. Hilczer M., Szalecki M., Smyczynska J. et al.: Growth hormone (GH) secretion and pituitary size in children with short stature. Efficacy of GH therapy in GH-deficient children, depending on the pituitary size. Neuroendocrinol Lett, 2005:26, 447-452. [19]. Fink A.M., Vidmar S., Kumbla S. et al.: Age-related pituitary volumes in prepubertal children with normal endocrine function: volumetric magnetic resonance data. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005: 90, 3274-3278. [20]. Doraiswamy P.M., Potts J.M., Axelson et al.: MR assessment of pituitary gland morphology in healthy volunteers: age- and gender-related differences. AJNR Am. J. Neuroradiol. 1992:13, 1295-1299. [21]. Murray RA, Maheshwari HG, Russell EJ, Baumann G. Pituitary Hypoplasia in patients with a mutation in the growth hormonereleasing hormone receptor gene. Am J Neuroradiol 2000; 21: 685-689. 43
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 6/2007;3(20):35-44 [22]. Spampinato MV, Castillo M. Congenital pathology of the pituitary gland and parasellar region. Top Magn Reson Imaging 2005; 16: 269-276. [23]. Kovacs K. Light and electron-microscopic pathology of pituitary tumors: immunohistochemistry. [In:] Black PM, Zervas NT, Ridgway EC, ed. Secretory tumors of the pituitary gland. New York: Raven Press; 1984: pp 365-375. [24]. Huot C, Dube J, Ducharme JR, Collu R. Reduced pituitary volume in children with short stature: clinical and radiological correlates. Horm Res 1989; 32: 113-118. [25]. Lo FS, Chang LY, Yang MH, Van YH, Wai YY. Auxological, clinical and MRI findings in Taiwanese children with growth hormone deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab 2004; 17: 1519-1526. [26]. Triulzi F, Scotti G, di Natale B et al. Evidence of a congenital midline brain anomaly in pituitary dwarfs: a magnetic resonance imaging study in 101 patients. Pediatrics 1994; 93: 409-416. [27]. Nagel BHP, Palmbach M, Petersen D, Ranke MB. Magnetic resonance images of 91 children with different causes of short stature: pituitary size reflects growth hormone secretion. Eur J Pediatr 1997; 156: 758-763. [28]. Bozzola M, Adamsbaum C, Biscaldi I et al. Role of magnetic resonance imaging in the diagnosis and prognosis of growth hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 45: 21-26. [29]. Zenaty D, Garel C, Limoni C, Czernichow P, Leger J. Presence of magnetic resonance imagining abnormalities of the hypothalamic-pituitary axis is a significant determinant of the first 3 years growth response to human growth hormone treatment in prepubertal children with nonaquired growth hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58: 647-652. [30]. Tillmann V, Tang VW, Price DA, Hughes DG, Wright NB, Clayton PE. Magnetic resonance imaging of the hypothalamicpituitary axis in the diagnosis of growth hormone deficiency. J Pediatr Endocrinol Metabol 2000; 13: 1577-1583. [31]. Voutetakis A, Sertedaki A, Livadas S et al. Pituitary size fluctuation in long-term MR studies of PROP1 deficient patients: A persistent pathophysiological mechanism? J Endocrinol Invest 2006; 29: 462-466. [32]. Osorio M.G.F., Marui S., Jorge A.L.A. et al.: Pituitary magnetic resonance imaging and function in patients with growth hormone deficiency with and without mutations in GHRH-R, GH-1, or PROP-1 genes. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5076-5084. 44