prace poglądowe Agata Hanna BRYK 1,2 Anetta UNDAS 1,2 Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K u kobiet od migotania przedsionków do zatoru płucnego Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in women from atrial fibrillation to venous thromboembolism 1 Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II, Kraków Dyrektor: Dr n. med. Anna Prokop-Staszecka 2 Instytut Kardiologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków Kierownik: Prof. dr. hab. med. Piotr Podolec Dodatkowe słowa kluczowe: doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K płeć żeńska migotanie przedsionków żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Additional key words: non-vitamin K oral anticoagulants female gender atrial fibrillation venous thromboembolism Konflikt interesów: Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Adres do korespondencji: Prof. dr. hab. n. med. Anetta Undas ul. Prądnicka 80, 31-202 Kraków, Polska tel: +48-12-6143004 fax:+48-12-6142120 e-mail: mmundas@cyf-kr.edu.pl Leczenie przeciwkrzepliwe u kobiet wiąże się ze specyficznymi problemami, zwłaszcza w wieku reprodukcyjnym. Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K (non-vitamin K antagonist oral anticoagulants-noac) takie jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban oraz edoksaban, są podobnie skuteczne i bezpieczne u kobiet i mężczyzn w prewencji niedokrwiennego udaru mózgu w przebiegu niezastawkowego migotania przedsionków (atrial fibrillation-af) i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (venous thromboembolism-vte). Obfite krwawienia miesiączkowe występują częściej u kobiet leczonych antykoagulantami, zwłaszcza otrzymujących rywaroksaban, zaś przerywanie leczenia przeciwkrzepliwego w trakcie menstruacji może zwiększać ryzyko nawrotu VTE. Kobiety, u których VTE współistnieje z zespołem antyfosfolipidowym mogą być leczone NOAC, jeśli preferują tę formę leczenia lub kiedy leczenie za pomocą warfaryny jest niestabilne w ocenie laboratoryjnej lub klinicznej. Terapia NOAC w okresie rozrodczym jest ograniczona ze względu na ich potencjał teratogenny. Ten poglądowy artykuł podsumowuje aktualne dane dotyczące leczenia NOAC u kobiet, z naciskiem na problemy różniące przebieg postepowania przeciwkrzepliwego w AF i VTE u obu płci w młodości i wieku podeszłym. Anticoagulant treatment in women is associated with specific problems, especially in the reproductive age. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOAC), including dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban, are similarly effective and safe in women and men in ischemic stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation (AF) and treatment of venous thromboembolism (VTE). Heavy menstrual bleeding occurs more frequently in women treated with anticoagulants, predominantly those receiving rivaroxaban, while interruption of anticoagulant treatment during menstruation may increase the risk of recurrent VTE. Women, who suffers from VTE concomitant with antiphospholipid syndrome, can be treated with NOAC if they prefer this therapy regimen or when treatment with warfarin is unstable in clinical or laboratory assessment. Therapy with NOAC in reproductive age is limited due to their teratogenic potential. This review article summarizes the current data on the treatment with NOAC in women with the emphasis on the problems differentiating the anticoagulant management in AF and VTE in both sexes at young and older age. Wstęp Do doustnych leków przeciwkrzepliwych niebędących antagonistami witaminy K (non-vitamin K antagonist oral anticoagulants-noac) lub bezpośrednich doustnych antykoagulantów (direct oral anticoagulants- DOACs) zalicza się inhibitor trombiny - dabigatran oraz inhibitory aktywnego czynnika X (factor Xa-FXa) - rywaroksaban, apiksaban i edoksaban [1]. W przeciwieństwie do warfaryny, której początek działania antykoagulacyjnego związany jest ze zmniejszeniem syntezy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K i rozwija się po 2-4 dniach od początku stosowania leku, działanie dabigatranu pojawia się po około 0,5-2 godzinach, zaś bezpośrednich inhibitorów FXa po 2-4 godzinach od przyjęcia leku. Podobnie czas półtrwania NOAC jest krótszy niż warfaryny (36-42 godziny) i wynosi 12-14 godzin w przypadku dabigatranu, 5-9 godzin w odniesieniu do rywaroksabanu stosowanego u młodych pacjentów i 11-13 godzin powyżej 65 roku życia, oraz 8-13 godzin w przypadku apiksabanu. Dabigatran jest w 80%, rywaroksaban w 66%, zaś apiksaban już tylko w 25% eliminowany drogą nerkową. Warfaryna nie różni się od rywarokabanu ani apiksabanu formą transportu w osoczu, gdzie wszystkie trzy leki związane są w oko- 344
ło 90% z białkami, zaś dabigatran wiąże się z białkami tylko w 35% [1]. Obecnie NOAC są rekomendowane jako leczenie z wyboru w prewencji udaru mózgu u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków (atrial fibrillation-af) oraz w leczeniu fazy ostrej i zapobieganiu nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (venous thromboembolism-vte). Ten artykuł poglądowy podsumowuje dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa leczenia NOAC w AF i VTE wśród kobiet. NOAC u kobiet z AF Płeć żeńska jest uznanym czynnikiem ryzyka AF i udaru niedokrwiennego mózgu w przebiegu AF, co jest częściowo związane z większą częstością występowania chorób współistniejących, takich jak cukrzyca i niewydolność serca [2]. Płeć żeńska została włączona, obok zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku >75 lat, cukrzycy, przebytego udaru, choroby naczyń oraz wieku 65-74 lat, jako jeden z czynników ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu do skali CHA 2 DS 2 -VASc, w której przypisano jej jeden punkt [3]. Prospektywne badanie ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation) przeprowadzone z udziałem około 14 tysięcy pacjentów z AF wykazało, iż w trakcie terapii warfaryną kobiety częściej niż mężczyźni doświadczały udaru niedokrwiennego lub zakrzepicy obwodowej (3,5% na rok versus 1,8% na rok; dopasowane ryzyko względne [relative risk-rr] 1,6; 95% przedział ufności [confidence interval-ci] 1,3-1,9) [4]. Zanim Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (European Society of Cardiology- -ESC) zarekomendowało NOAC jako lek pierwszego wyboru w AF w 2016 roku [5], decyzja o wdrożeniu NOAC lub antagonisty witaminy K (vitamin K antagonist-vka) wynikała między innymi z niestabilnych wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (international normalized ratio-inr) w trakcie terapii VKA. W skali SAMe-TT 2 R 2 płeć żeńska jest czynnikiem ryzyka niestabilnej antykoagulacji prowadzonej z zastosowaniem VKA, w której towarzyszą jej: wiek <60 lat, wywiad chorobowy dwóch z wymienionych chorób (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, niewydolność serca, zawał serca, choroba naczyń obwodowych, przebyty udar, choroba wątroby, nerek lub płuc), leki interferujące np. amiodaron, palenie tytoniu (dwa punkty) oraz rasa niekaukaska (dwa punkty) [6]. Uzyskanie w tej 8-stopniowej skali co najmniej 2 punktów oznacza duże ryzyko niestabilnej antykoagulacji i wskazuje na zasadność rozważenia NOAC jako leku przeciwkrzepliwego pierwszego wyboru, jeśli nie ma przeciwwskazań. Skuteczność i bezpieczeństwo NOAC badano w czterech dużych badaniach randomizowanych. Badanie RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) wykazało, iż dabigatran w dawce 110 mg dwa razy dziennie był równie skuteczny jak warfaryna oraz związany z mniejszym ryzykiem poważnego krwawienia, a w dawce 150 mg dwa razy dziennie redukował ryzyko udaru o 34%, a ryzyko krwawienia pozostało niezmienne [7]. W badaniu ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), rywaroksaban okazał się być równie skuteczny w stosunku do leczenia standardowego oraz wiązał się z mniejszą częstością krwawienia śródczaszkowego oraz zakończonego zgonem [8]. Apiksaban w dawce 2,5-5 mg dwa razy dziennie jako jedyny wykazał się jednoczesną redukcją ryzyka udaru i krwawienia w badaniu ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) [9]. Badanie ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation Thrombolysis in Myocardial Infarction 48) wykazało, iż w porównaniu z warfaryną edoksaban w dawce 60 mg raz dziennie zmniejszał ryzyko udaru mózgu i krwawienia wewnątrzczaszkowego oraz zwiększał ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, zaś w dawce 30 mg raz dziennie zmniejszał ryzyko udaru krwotocznego mózgu i krwawienia wewnątrzczaszkowego, ale zwiększał ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu i zawału serca [10]. W 1998 roku Agencja Żywności i Leków (Food and Drugs Agency-FDA) wydała regulację znaną pod nazwą Demographic rule, która nałożyła na firmy planujące badania nad nowymi lekami obowiązek zamieszczenia informacji na temat bezpieczeństwa i efektywności produktu w istotnych podgrupach, tj. ze względu na płeć, wiek i rasę (U.S. Food and Drug Administration. FR 6854. 1998). W wytycznych Narodowego Instytutu Zdrowia (National Institutes of health-nih) oraz FDA dotyczących włączania kobiet do badań klinicznych nie podano jednoznacznie wymaganego docelowego odsetka chorych płci żeńskiej; sugerowanym sposobem postępowania przy projektowaniu badania jest porównanie proporcji kobiet w badaniu do proporcji kobiet wśród chorych z jednostką chorobową, której to badanie dotyczy [11]. Szacuje się w europejskich populacjach, że ok. 55% chorych na AF stanowią mężczyźni, a kobiety stanowią nieco mniejszy odsetek chorych z rozpoznanym AF, dając zachorowalność ok. 4 przypadki na 1000 pacjento-lat wśród pacjentek [12]. W dużych badaniach randomizowanych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo NOAC odsetki włączonych kobiet były mniejsze niż mężczyzn i wynosiły odpowiednio: 36,4% (w RE-LY), 39,7% (w ROCKET-AF), 35,3% (w ARISTOTLE) oraz 38,1% (w ENGAGE AF-TIMI 48) [7-10] wszystkich pacjentów. Łączna analiza czterech badań randomizowanych III fazy porównujących skuteczność i bezpieczeństwo NOAC u 42 411 uczestników w porównaniu do warfaryny stosowanej u 29 272 pacjentów ujawniła, iż redukcja ryzyka udaru o 22% u kobiet stosujących NOAC była porównywalna z obniżeniem tego ryzyka u mężczyzn, wynoszącym 16% (RR 0,78; 95% CI 0,65-0,94 vs. RR 0,84; 95% CI 0,75-0,94; p=0,52) [13]. Co ciekawe, ta sama analiza ujawniła, iż ryzyko poważnego krwawienia było istotnie mniejsze podczas leczenia NOAC w porównaniu do warfaryny wśród pacjentek z AF (RR 0,75; 95% CI 0,58-0,97), zaś wśród mężczyzn redukcja ryzyka krwawienia nie osiągnęła progu istotności (RR 0,90; 95% CI 0,72-1,12). Kobiety odnoszą większe korzyści z leczenia AF za pomocą NOAC niż mężczyźni, gdyż redukcji ryzyka udaru towarzyszyło istotne obniżenie ryzyka poważnego krwawienia w stosunku do leczenia standardowego. Skuteczność i bezpieczeństwo apiksabanu porównano także z kwasem acetylosalicylowym w badaniu AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) [14]. W badaniu randomizowanym z udziałem 5599 pacjentów, których nie kwalifikowano do leczenia warfaryną głównie z powodu dużego ryzyka krwawienia, apiksaban w dawce 5 mg dwa razy dziennie okazał się wiązać z redukcją ryzyka udaru o 55% w porównaniu z aspiryną w dawce 81 do 324 mg dziennie bez wpływu na wystąpienie poważnego krwawienia [14]. Częstość udaru (1,9% na rok vs 1,4% na rok, p=0, 42) oraz poważnego krwawienia w trakcie terapii apiksabanem (1,5% na rok vs. 1,4% na rok, p=0,97) były porównywalne wśród kobiet i mężczyzn, co oznacza, iż płeć żeńska nie pogarsza skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania NOAC u chorych z AF nie kwalifikujących się do antykoagulacji VKA [14]. Analiza danych około 17 tysięcy pacjentów z nowo rozpoznanym AF (< 6 tygodni) oraz jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka udaru z 858 ośrodków w 30 krajach włączonych do rejestru GARFIELD-AF (The Global Anticoagulant Registry in the FIELD-Atrial Fibrillation) w latach 2010-2013 pokazała, iż płeć nie ma wpływu na rodzaj wdrażanego leczenia przeciwkrzepliwego [15]. Zarówno wśród pacjentek, jak i pacjentów około 8% leczonych było NOAC, natomiast około 3% NOAC w połączeniu z lekiem przeciwpłytkowym. To samo badanie pokazało, że duży odsetek pacjentek jest leczonych przeciwkrzepliwie suboptymalnie [15]. Wśród pacjentek z niskim ryzykiem zakrzepowym (CHA 2 -DS 2 -VASc=1, n=197), 41,1% otrzymało leczenie przeciwkrzepliwe, w tym 8,6% pacjentek otrzymało NOAC, a 1,5% NOAC wraz z lekiem przeciwpłytkowym [15]. Kobiet z wysokim ryzykiem zakrzepowo-zatorowym włączonych do tego badania było znacznie więcej (CHA 2 -DS 2 -VASc 2, n=7032) [15]. Jedna trzecia tych pacjentek nie otrzymała leczenie przeciwkrzepliwego, wśród pozostałych około 11% było leczonych NOAC [15]. Przyczyny niezastosowania leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentek z 2 lub więcej punktami w skali CHADS 2 (zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek >75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub TIA) analizowane w tym samym badaniu były podobne jak u mężczyzn i w 49,4% były konsekwencją decyzji lekarza, która tylko w 14,7% Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 7 345
zależała od wysokiego ryzyka krwawienia; w 44,3% jej powody były nieznane [15]. Te same pacjentki zostały stratyfikowane pod względem ryzyka poważnego krwawienia ocenionego w skali HAS-BLED, w której za każdy z czynników (nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowa czynność wątroby lub nerek, udar mózgu, krwawienie, niestabilne wartości INR, wiek >65 lat oraz stosowanie leków lub alkoholu) przyznawany jest 1 punkt [16]. NOAC otrzymało 9,9% pacjentek z niskim ryzykiem krwawienia tj. z wynikiem 0-2 punktów w skali HAS- -BLED (n=4087), zaś w skojarzeniu z lekiem przeciwpłytkowym 2,1% [15]. Wśród pacjentek z wysokim ryzykiem krwawienia (HAS-BLED 3 punkty, n=673) doszło do odwrócenia tych proporcji i już tylko 3,6 % pacjentek leczonych było NOAC, a 6,5% w skojarzeniu z lekiem przeciwpłytkowym [15]. Analiza danych prawie 6 tysięcy pacjentów leczonych NOAC w badaniu OR- BIT-AF II (Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation phase II) wykazała, iż 9,4% pacjentów obu płci leczona była zredukowanymi dawkami NOAC, a płeć żeńska była jednym z czynników predysponujących do niestandardowej dawki NOAC [17]. W kohorcie 155 pacjentów z udarem niedokrwiennym na tle migotania przedsionków obserwowanej przez 5 lat, Jönsson i wsp. zaobserwowali trend wyższej śmiertelności kobiet w trakcie hospitalizacji z powodu udaru (27% vs. 17%), natomiast śmiertelność po pierwszym (44% vs. 40%) i piątym roku (73% vs. 76%) od epizodu były porównywalne [18]. W tym badaniu kobiety były rzadziej leczone warfaryną lub NOAC przed epizodem udaru niż mężczyźni (28% vs. 11%) [18]. Przy wypisie ze szpitala zdiagnozowano AF i wdrożono leczenie przeciwkrzepliwe warfaryną lub NOAC bez różnic w zakresie płci (16 kobiet [26%] vs. 17 mężczyzn [33%]) [18]. W tym przypadku faza początkowa leczenia obejmuje rywaroksaban w dawce 15 mg 2 razy dziennie przez 21 dni, a kontynuacja leczenia prowadzona jest z użyciem rywaroksabanu w dawce 20 mg raz dziennie jako leczenie długoterminowe, przedłużone lub przewlekłe. Faza początkowa może być także zainicjowana z użyciem apiksabanu w dawce 10 mg 2 razy dziennie przez 7 dni, a następnie kontynuowana poprzez podaż apiksabanu 5 mg dwa razy dziennie, natomiast od szóstego miesiąca należy zredukować dawkę do 2,5 mg dwa razy dziennie. Faza początkowa może być alternatywnie rozpoczęta z zastosowaniem LMWH, która po 5-10 dniach zastąpiona zostaje dabigatranem w dawce 150 mg dziennie; w razie współistniejącej choroby nerek konieczna jest redukcja dawki leków. ESC zarekomendowało w 2014 r. podobny schemat stosowania NOAC w przypadku stwierdzonej zatorowości płuc (pulmonary embolism- -PE), nadając im siłę zalecenia IB; w razie obniżonego klirensu kreatyniny należy zredukować dawki NOAC [23]. Odsetek nawrotów VTE jest wysoki, 30% pacjentów obu płci doświadcza go w ciągu 10 lat [20]. Płeć została uwzględniona jako jeden z czynników predykcyjnych nawrotów idioptycznej VTE w trzech algorytmach. Zarówno w modelu wiedeńskim [24], jak i DASH [25] predyktorami nawrotu była płeć męska sugerując ochronną rolę płci żeńskiej w stosunku do nawrotu VTE. W nazwie trzeciego algorytmu, Men continue and HERDOO2, odwołano się do obserwacji, iż w wieloośrodkowym prospektywnym badaniu z udziałem około 600 uczestników obserwowanych przez średnio 19 miesięcy, Rodge i wsp. nie udało się zidentyfikować żadnych predyktorów nawrotu u mężczyzn, zaś dla kobiet takimi czynnikami były: starszy wiek ( 65 lat), otyłość (BMI 30 kg/m 2 ), podwyższony poziom D-dimerów przed zakończeniem terapii wafaryną oraz objawy zespołu pozakrzepowego [26]. Metaanaliza 9 podwójnie ślepych randomizowanych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo NOAC obejmująca łącznie 16 372 pacjentów wykazała, iż kobiety i mężczyźni nie różnili się pod względem wystąpienia nawrotu VTE, który w ciągu roku wystąpił u 2,5 % pacjentów obu płci [27]. To samo badanie wykazało, iż w trakcie terapii pacjentki częściej niż pacjenci doświadczały poważnego i istotnego klinicznie krwawienia (7,9 vs. 5,3%, odpowiednio), co przekładało się na wzrost ryzyka względnego o około 36,5% (RR 0,64; 95% CI 0,54-0,74). Postulowanym powodem podwyższonego ryzyka krwawienia wśród pacjentek z ostrą VTE w trakcie terapii NOAC mogą być różnice w farmakokinetyce leków (dystrybucja tłuszczu w organizmie, klirens kreatyniny, objętość dystrybucji, absorpcja, wiązanie przez białka osocza, wydalanie z moczem) [27,28]. Zmiana wzorca krwawień w badaniu ROCKET-AF z rzadziej występującym krwawieniem śródczaszkowym oraz częściej występującym krwawieniem do przewodu pokarmowego [8] zmotywowała De Crem i wsp. do analizy NOAC u kobiet z VTE Kobiety doświadczają kilku szczególnych sytuacji w życiu, takich jak ciąża, zastosowanie doustnej antykoncepcji oraz hormonalnej terapii zastępczej, które zwiększają ryzyko zdarzeń zakrzepowo- -zatorowych [19]. Chociaż roczna zapadalność na VTE standaryzowana na wiek jest wyższa u mężczyzn (130 na 100 tysięcy) niż u kobiet (110 na 100 tysięcy), współczynnik zapadalności jest wyższy u kobiet w wieku rozrodczym (16-44 lat) w porównaniu do pacjentów w tym samym wieku [20]. Stosunek ten ulega odwróceniu dopiero po 45 roku życia [20]. Leczeniu pacjentów z VTE bez współistniejącego nowotworu dabigatranem, rywaroksabanem, apiksabanem lub edoksabanem nadano siłę zalecenia 2B; u pacjentów z współistniejącą chorobą nowotworową terapia heparyną drobnocząsteczkową (low-molecular-weight heparin-lmwh) powinna być preferowana w stosunku do dabigatranu, rywaroksabanu, apiksabanu oraz edoksabanu [21]. Leczenie ostrej VTE z uwzględnieniem NOAC zakłada terapię jednym lekiem, jeśli wdrażanym antykoagulantem jest rywaroksaban lub apiksaban [22]. Rycina 1 Pacjentki leczone rywaroksabanem z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej częściej zgłaszały obfite krwawienie miesiączkowe w porównaniu z leczonymi antagonistami witaminy K (vitamin K antagonists-vka) [31]. Patients following venous thromboembolism episode treated with rivaroxaban more frequently reported the heavy menstrual bleeding compared with those treated with vitamin K antagonists (VKA) (31 [41%] vs. 8 [18%], p=0,009) [31]. 346
innego rodzaju krwawienia, nieprawidłowego krwawienia z macicy w trakcie terapii rywaroksabanem z powodu VTE [29]. Ten typ krwawienia nie został ujęty jako jedna z kategorii krwawień klinicznie istotnych (clinically relevant non-major bleeding-crnmb) [30] analizowanych w dużych badaniach randomizowanych, co mogło skutkować niedoszacowaniem występowania tego powikłania. W tym jednoośrodkowym, retrospektywnym badaniu z udziałem 104 menstruujących kobiet, badacze wykazali, iż dwie trzecie pacjentek zgłosiło nieprawidłowe krwawienie z macicy po zainicjowaniu leczenia przeciwkrzepliwego. Rywaroksaban wiązał się z częstszym występowaniem przedłużonych krwawień miesiączkowych, co wiązało się z koniecznością odbycia niezaplanowanej konsultacji z lekarzem, interwencjami farmakologicznymi i chirurgicznymi oraz adaptacją leczenia przeciwkrzepliwego [29]. W prospektywnym badaniu obejmującym 121 kobiet przeprowadzonym w naszym ośrodku wykazaliśmy, iż terapia rywaroksabanem predysponowała do obfitego krwawienia miesiączkowego (iloraz szans-odds ratio [OR] 3,2; 95% CI 1,4-8,2) oraz przerwania leczenia przeciwkrzepliwego na 2-3 dni (OR 3,2; 95% CI 1,1-11,6) [31] (Ryc. 1). Zgodnie z poprzednimi badaniami nie zaobserwowaliśmy różnic w występowaniu nawrotów VTE wśród pacjentek leczonych rywaroksabanem i VKA, ale obfite krwawienie miesiączkowe w trakcie terapii rywaroksabanem predysponowało do nawrotu VTE (OR 5,3; 95% CI 1,1-33,3) [31]. Myers i wsp. zaobserwowali, iż w kohorcie 96 pacjentek leczonych rywaroksabanem w większości z powodu VTE, 24 (25%) zgłosiło obfite krwawienie miesiączkowe [32]. Co istotne, pięć pacjentek z grupy leczonych rywaroksabanem zgłosiło redukcję objawów po zmianie leczenia na apiksaban [32]. Aktualnie brak jednoznacznych danych potwierdzających skuteczność takiego postępowania. Dalszych badań wymaga także zastosowanie NOAC u pacjentów z wrodzoną oraz nabytą trombofilią. Dotychczasowe dane wskazują, że większość chorych z trombofilią wrodzoną może być leczona NOAC, co podsumowaliśmy ostatnio [33]. U kobiet zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome-aps), manifestujący się poprzez nawracające incydenty poronień, VTE i/lub zatorowość tętniczą [34] jest częstą nabytą trombofilią wymagającą przewlekłego stosowania antykoagulacji. APS obserwuje się u 19% pacjentów z ostrą VTE, 9 razy częściej kobiet niż mężczyn [35]. Wśród 12 pacjentów (7 kobiet i 5 mężczyzn) z APS obserwowanych w naszym ośrodku po zmianie leczenia VKA na rywaroksaban, do nawrotu VTE doszło u 2 pacjentek po 5 i 2 miesiącach leczenia rywaroksabanem [36]. Ostatnio przedstawiliśmy największą kohortę pacjentów z APS (n=56) z najdłuższą obserwacją odległą, którzy leczeni byli NOAC, w większości rywaroksabanem, w tym 44 (78,6%) kobiet, nie obserwując różnic w skuteczności i bezpieczeństwie zależnymi od płci [37]. W randomizowanym badaniu RAPS (Rivaroxaban in antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus) prowadzonym w dwóch ośrodkach w Wielkiej Brytanii, do którego włączono 116 pacjentów z APS, w tym 84 (72,4%) kobiety, porównywano skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu i warfaryny z docelowym INR 2,5 [38]. W żadnej z grup nie zaobserwowano nowego incydentu zakrzepowo-zatorowego ani poważnego krwawienia, zaś liczba CRNMB była porównywalna w trakcie terapii rywaroksabanem jak i warfaryną (3 [5%] vs. 2 [4%]). Działanie teratogenne NOAC VTE występuje u około 0,05-0,2% kobiet w ciąży [39]. W badaniach na zwierzętach rywaroksaban wykazywał działanie teratogenne podobne do VKA [32]. Beyer-Westendorff i wsp. poddali analizie 233 przypadki ekspozycji na NOAC w ciąży, wśród których informacja na temat przebiegu ciąży była dostępna tylko dla 137 pacjentek. Siedem ciąż (5,1%) wykazało nieprawidłowości, z czego 2,2% mogło być potraktowane jako embriopatie i obejmowały: dysmorfię twarzy, poronienie w 10 tygodniu ciąży oraz wadę serca, która była powodem terminacji ciąży [40]. Na podstawie tych danych autorzy skonkludowali, iż NOAC nie niosą wysokiego ryzyka embriopatii, pamiętając jednak o licznych ograniczeniach tego badania, podkreślili potrzebę rozwoju lepszego systemu raportowania o przebiegu ciąży w trakcie terapii przeciwkrzepliwej [40]. Aktualne wytyczne Międzynarodowego Towarzystwa Skaz Krwotocznych i Zakrzepicy (International Society of Thrombosis and Haemostasis-ISTH) sugerują wprowadzenie LMWH przed planowaną ciążą, jeśli jednak doszło do stwierdzenia ciąży w trakcie terapii NOAC, terapię tę należy natychmiast zastąpić LMWH [41]. Stosowanie NOAC na początku ciąży nie może być traktowane jako wskazanie do usunięcia ciąży [41]. Ponadto, nie należy stosować NOAC w okresie karmienia piersią [41]. Co ważne, zaleca się raportowanie ciąż u kobiet leczonych NOAC do producenta leku i odpowiednich organów [41]. Podsumowując, kobiety mogą być leczone NOAC równie skutecznie i bezpiecznie jak mężczyźni, jednak zwłaszcza u młodszych kobiet należy optymalizować terapię przeciwkrzepliwą, aby nie narazić pacjentek na ryzyko krwawień z dróg rodnych oraz działań teratogennych tej grupy leków. Konflikt interesów A.B. nie zgłasza konfliktu interesów. A. Undas otrzymała wynagrodzenia za wykłady od firm produkujących leki z grupy NOAC (Bayer, Boehringer Ingelheim i Pfizer) oraz od Sanofi-Aventis. Piśmiennictwo 1. Undas A, Pasierski T, Windyga J, Crowther M: Practical aspects of new oral anticoagulant use in atrial fibrillation. Pol Arch Med Wewn. 2014; 124: 124-135. 2. Undas A: Zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowe w migotaniu przedsionków i profilaktyka udaru mózgu u kobiet. Przegl Lek. 2014; 71: 164-168. 3. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I. et al: Guidelines for the management of atrial fibrillation The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2010; 31: 2369-2429. 4. Fang MC, Singer DE, Chang Y, Hylek EM, Henault LE. et al: Gender differences in the risk of ischemic stroke and peripheral embolism in atrial fibrillation: the AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation. 2005; 112: 1687-1691. 5. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D. et al: 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016; 10.1093/ eurheartj/ehw210. 6. Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, Lip GYH: Factors Affecting Quality of Anticoagulation Control Among Patients With Atrial. Chest. 2013; 144: 1555-1563. 7. Conolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelbom J, Oldgren J. et al: Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 11-23. 8. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE et al: Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 2545-2559. 9. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM. et al: Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981-992. 10. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy S a, Wiviott SD. et al: Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369: 2093-2104. 11. Kim ESH, Menon V: Status of women in cardiovascular clinical trials. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 279-283. 12. Wilke T, Groth A, Mueller S, Pfannkuche M, Verheyen F. et al: Incidence and prevalence of atrial fibrillation: An analysis based on 8.3 million patients. Europace. 2013; 15: 486-493. 13. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N. et al: Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: A meta- -analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383: 955-962. 14. Connolly S, Eikelboom J, Joyner C: Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 806-817. 15. Lip GYH, Rushton-Smith SK, Goldhaber SZ, Fitzmaurice DA, Mantovani LG. et al: Does sex affect anticoagulant use for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation?: The prospective global anticoagulant registry in the FIELD-Atrial Fibrillation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015; 8: S12-20. 16. Gage BF, Yan Y, Milligan PE, Waterman AD, Culverhouse R. et al: Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J. 2006; 151: 713-719. 17. Steinberg BA, Shrader P, Thomas L, Ansell J, Fonarow GC. et al: Off-Label Dosing of Non- -Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Adverse Outcomes. J Am Coll Cardiol. 2016; 68: 2597-2604. 18. Jonsson AC, Ek J, Kremer C: Outcome of men and women after atrial fibrillation and stroke. Acta Neurol Scand. 2015; 132: 125-131. Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 7 347
19. Shariff N, Aleem A, Singh M, Li YZ, Smith SJ: AF and venous thromboembolism - Pathophysiology, risk assessment and CHADS-VASc score. J Atr Fibrillation. 2012; 5: 79-88. 20. Heit JA: Epidemiology of venous thromboembolism. Semin Vasc Med. 2015; 12: 464-474. 21. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D. et al: Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016; 149: 315-352. 22. Agnelli G: New oral anticoagulants for the treatment of venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haematol. 2013; 26: 151-161. 23. Konstantinides S V, Torbicki A, Agnelli G, Danchin N, Fitzmaurice D. et al: 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014; 35: 3033-3080. 24. Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM, Kyrle PA: Risk Assessment of Recurrence in Patients With Unprovoked Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism: The Vienna Prediction Model. Circulation. 2010; 121: 1630-1636. 25. Tosetto A, Iorio A, Marcucci M, Baglin T, Cushman M. et al: Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost. 2012; 10: 1019-1025. 26. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, Anderson DA, Chagnon I. et al: Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ. 2008; 179: 417-426. 27. Loffredo L, Violi F, Perri L: Sex related differences in patients with acute venous thromboembolism treated with new oral anticoagulants. A meta- -analysis of the interventional trials. Int J Cardiol. 2016; 212: 255-258. 28. Regitz-Zagrosek V, Oertelt-Prigione S, Prescott E, Franconi F, Gerdts E. et al: Gender in cardiovascular diseases: impact on clinical manifestations, management, and outcomes. Eur Heart J. 2016; 37: 24-34. 29. De Crem N, Peerlinck K, Vanassche T, Vanheule K, Debaveye B. et al: Abnormal uterine bleeding in VTE patients treated with rivaroxaban compared to Vitamin K antagonists. Thromb Res. 2015; 136: 749-753. 30. Kaatz S, Ahmad D, Spyropoulos AC, Schulman S: Definition of clinically relevant non-major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015; 13: 2119-2126. 31. Bryk AH, Piróg M, Plens K, Undas A: Heavy menstrual bleeding in women treated with rivaroxaban and vitamin K antagonists and the risk of recurrent venous thromboembolism. Vascul Pharmacol. 2016; 87: 242-247. 32. Myers B, Webster A: Heavy menstrual bleeding on Rivaroxaban-Comparison with Apixaban. Br J Haematol. 2016; doi: 10.1111/bjh.14003. 33. Undas A, Góralczyk T: Direct Oral Anticoagulants in Patients with Thrombophilia: Challenges in Diagnostic Evaluation and Treatment. Adv Clin Exp Med. 2016; 25(6): 1321-1330. 34. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL. et al: International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006; 4: 295-306. 35. Andreoli L, Chighizola CB, Banzato A, Pons-Estel GJ, Ramire de Jesus G. et al: Estimated frequency of antiphospholipid antibodies in patients with pregnancy morbidity, stroke, myocardial infarction, and deep vein thrombosis: a critical review of the literature. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013; 65: 1869-1873. 36. Son M, Wypasek E, Celinska-Lowenhoff M, Undas A: The use of rivaroxaban in patients with antiphospholipid syndrome: A series of 12 cases. Thromb Res. 2015; 135: 1035-1036. 37. Malec K, Góralczyk T, Undas A: The use of direct oral anticoagulants in 56 patients with antiphospholipid syndrome. Thromb Res. 2017; 152: 93-97. 38. Cohen H, Hunt BJ, Efthymiou M, Arachchillage DRJ, Mackie IJ. et al: Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus (RAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 2/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol. 2016; 3: e426-436. 39. Undas A: Leczenie przeciwkrzepliwe u kobiet w ciąży, w czasie porodu i połogu-bezpieczeństwo i skuteczność. Przegl Lek. 2015; 72: 217-222. 40. Beyer-Westendorf J, Michalski F, Tittl L, Middeldorp S, Cohen H. et al: Pregnancy outcome in patients exposed to direct oral anticoagulants-and the challenge of event reporting. Thromb Haemost. 2016; 116: 1-8. 41. Cohen H, Arachchillage DR, Middeldorp S, Beyer-Westendorf J, Abdul-Kadir R: Management of direct oral anticoagulants in women of childbearing potential: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016; 14: 1673-1676. 348