Iwona Sarzyńska-Długosz, Marek Nowaczenko Znaczenie badania grubości kompleksu błon środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej wspólnej w ocenie stopnia zaawansowania miażdżycy. Common carotid artery intima-media thickness the role in evaluation of atherosclerosis progression. z II Kliniki Neurologii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. A. Członkowska. słowa kluczowe: miażdżyca, ultrasonografia, kompleks intima-media. key words: atherosclerosis, ultrasonography, intima-media complex. Summary Atherosclerosis is a generalized vascular disease. There are some methods to investigate the development of atherosclerosis. Doppler ultrasonography is a noninvasive and safe method. In this method we can see and measure the first stage of atherosclerosis development thickening of intima-media complex. Measuring intima-media thickness of common carotid artery may be used as an indicator of generalized atherosclerosis. Intima-media thickness is also used to study progression of atherosclerosis and its possible regression during therapy.
2 Streszczenie Miażdżyca jest uogólnioną chorobą naczyń. Istnieje kilka metod oceny stopnia zaawansowania zmian miażdżycowych w naczyniach. Ultrasonografia dopplerowska duplexscan jest metodą nieinwazyjną i bezpieczną. Za pomocą tej metody możemy uwidocznić i dokonać pomiarów pierwszego etapu rozwoju miażdżycy w naczyniach pogrubienie błony wewnętrznej i środkowej (kompleks intima-media). Pomiary grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych wspólnych mogą mieć zastosowanie w ocenie stopnia zaawansowania miażdżycy. Grubość kompleksu intima-media jest również używana w ocenie progresji zmian miażdżycowych oraz w możliwej regresji podczas stosowanej terapii. Miażdżyca jest uogólnioną chorobą naczyń, będącą jedną z głównych przyczyn śmierci w świecie uprzemysłowionym. Stanowi podłoże występowania zawału mięśnia serca, udaru mózgu czy choroby naczyń obwodowych. Rozwój miażdżycy jest procesem złożonym, wieloetapowym. W patogenezie miażdżycy bierze udział wiele czynników wpływających na siebie wzajemnie. Istotą jej jest zakłócenie metabolizmu lipoprotein i ich przechodzenia przez ścianę naczynia. Zwiększenie przenikania lipoprotein o małej gęstości (LDL) do błony wewnętrznej tętnic jest następstwem uszkodzenia śródbłonka. Do uszkodzenia śródbłonka często dochodzi u osób z nadciśnieniem, cukrzycą oraz u palaczy tytoniu. Ostatnio podkreśla się też znaczenie czynników zakaźnych: wirusów (Herpes-1, CMV) i bakterii (Chlamydia pneumoniae). LDL po przeniknięciu do błony wewnętrznej ulegają utlenieniu, wywierają działanie toksyczne i wywołują miejscowy stan zapalny. Do błony wewnętrznej napływają monocyty, granulocyty i limfocyty. Uszkodzenie śródbłonka sprzyja lokalnemu powstawaniu warstewki zakrzepu. Czynnik wzrostowy pochodzenia płytkowego przyciąga miocyty z błony środkowej. Zarówno monocyty i miocyty przejawiają właściwości żerne i przybierają postać
3 komórek piankowatych obładowanych estrami cholesterolu. Po rozpadzie tych komórek cholesterol osadza się w zmianie miażdżycowej w postaci krystalicznej. Dalsze etapy rozwoju miażdżycy prowadzą do tworzenia wokół rozwijającej się zmiany otoczki włóknistej, powstawania strefy nekrotycznej (w wyniku apoptozy, nekrozy, zwiększonej aktywności proteolitycznej i akumulacji lipidów) oraz degradacji otoczki włóknistej - wskutek oddziaływania kolagenazy, elastazy i innych enzymów proteolitycznych. Końcowym skutkiem tych zmian może być krwotok z vasa vasorum lub ze światła naczynia, powstanie zakrzepu i zaczopowanie naczynia [11]. Udary niedokrwienne mózgu w ok. 15 % są powodowane przez zmiany miażdżycowe ściany tętnic szyjnych [12]. Z tego względu bardzo istotna jest ocena morfologii ściany naczyniowej. Głównymi metodami oceny stopnia zaawansowania zmian w naczyniach są: Ultrasonografia dopplerowska duplex-scan. Angiografia. Rezonans magnetyczny (NMR) i angionmr. Angiotomografia komputerowa (CTA). W praktyce klinicznej ważne jest aby badanie naczyń było łatwo dostępne, nieinwazyjne, stosunkowo niedrogie, charakteryzujące się wiarygodnością oraz powtarzalnością. Te cechy mają bowiem znaczenie gdy oceniamy postęp choroby czy też monitorujemy wyniki leczenia. Takim badaniem jest niewątpliwie badanie ultrasonograficzne duplex scan. Stanowi ono połączenie metody obrazowania w prezentacji B, przedstawiającej dwuwymiarowy przekrój badanego naczynia w wybranych przez badającego płaszczyznach (podłużnej lub poprzecznej) oraz badania dopplerowskiego metodą impulsową. W badaniu duplex jednocześnie rejestruje się obraz struktur tkankowych i zapisuje dopplerowskie widmo prędkości przepływu. Metoda
4 ta pozwala na dokładną ocenę morfologii i lokalizacji zmian miażdżycowych w naczyniach krwionośnych, umożliwia wykrywanie minimalnych zaburzeń ściany tętnic na długo przed pojawieniem się zaburzeń hemodynamicznych [3, 8, 12]. Uzupełnieniem metody duplex jest badanie tzw. kolorowym dopplerem, które polega na tym, że punktom obrazu w prezentacji B w których stwierdza się ruch, przyporządkowany zostaje kolor w zależności od kierunku ruchu i prędkości odczytanej w danym punkcie. Metoda ta jest szczególnie pomocna przy uwidacznianiu zmian miażdżycowych hipoechogenicznych lub izoechogenicznych, których echogeniczność może być taka sama jak krwi co wiąże się z trudnościami diagnostycznymi. Często ich wykrycie jest możliwe tylko przy pomocy kolorowego dopplera [12]. Przy ultrasonograficznym badaniu zaawansowania procesu miażdżycowego metodą duplex scan ocenia się: grubość kompleksu intima-media, obecność blaszek miażdżycowych w ścianie naczynia i ich morfologii, występowanie i stopień zaburzeń hemodynamicznych powodowanych przez obecne blaszki miażdżycowe. Miażdżyca jest głównie zaburzeniem dotyczącym błony wewnętrznej ściany naczynia tętniczego, ale obrazowanie ultrasonograficzne nie pozwala na rozdział pomiędzy błoną wewnętrzną a środkową ściany naczynia [2, 4, 6]. Dlatego dla oceny stopnia zaawansowania miażdżycy stosuje się pomiar kompleksu błony wewnętrznej i błony środkowej (grubość intima-media). Wykazano zgodność pomiędzy pomiarami dokonywanymi przez ultrasonografistów a histologiczną grubością intima-media [4, 5, 24]. Należy jednak pamiętać, że rozlane, niemiażdżycowe pogrubienie intima-media i hyperplazja błony środkowej (np. zależne od ciśnienia tętniczego) nie mogą być w chwili obecnej rozróżnione ultrasonograficznie od miażdżycowego pogrubienia błony wewnętrznej z depozycją lipidów w
5 jej obrębie [14, 20]. Mimo tych zastrzeżeń uważa się, że ultrasonograficzna ocena grubości intima-media jest bardzo czułą metodą obrazowania i ilościowych pomiarów wczesnych zmian miażdżycowych [1, 24]. Ocena grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (protokół badania): Osoba badana leży na plecach z wyprostowaną szyją i głową lekko zwróconą w stronę przeciwną do strony poddawanej badaniu [1, 14, 16, 24]. Po uzyskaniu optymalnego obrazu tętnicy szyjnej wspólnej (CCA) w płaszczyźnie podłużnej (najwyraźniej ukazuje kompleks intima-media) - jest on zamrażany w celu dokonania pomiarów [4, 10, 19, 22, 23]. Pomiar grubości kompleksu intima-media jest dokonywany na ścianie dalszej CCA, w odległości ok. 1 cm od rozwidlenia tętnicy szyjnej wspólnej [1, 6, 9, 10, 16, 17, 23]. Grubość kompleksu intima-media jest definiowana jako odległość pomiędzy dwoma wyraźnie świecącymi liniami ściany dalszej pierwsza z nich to linia stanowiąca granicę pomiędzy światłem naczynia a błoną wewnętrzną, druga to granica między błoną środkową a przydanką [10, 16, 19, 22]. (Ryc. 1). Procedura pomiaru jest powtarzana trzykrotnie, w analizie stosuje się wyliczoną wartość średnią [4, 9, 13, 22, 24]. Wszystkie czynności należy następnie powtórzyć wykonując badanie po stronie przeciwnej - konieczne jest zbadanie zarówno lewych jak i prawych tętnic szyjnych [4, 10, 14, 16, 22]. Badanie ma największą wartość gdy jest wykonywane przez doświadczoną (najlepiej jedną osobę), ponieważ zmienność pomiarów grubości intima-media zależna jest głównie od różnic pomiędzy ultrasonografistami. Rzetelność wyników dla danej pracowni ultrasonograficznej potwierdzana jest przez badania powtarzalności
6 wyników w badaniu tego samego pacjenta przez jednego badacza i wielu badaczy, jak również poprzez porównanie wyników badań ultrasonograficznych danych naczyń tętniczych, z wynikami badania tych naczyń w innej metodzie badawczej [2, 9, 18]. Przy rozpoczynaniu badań zaawansowania miażdżycy ważne jest ustalenie normy grubości kompleksu intima-media oraz zdefiniowanie pojęcia blaszki miażdżycowej. Istnieją bowiem duże rozbieżności co do definicji blaszki miażdżycowej w ocenie USG. Bonithon-Koop i wsp. uważają, że grubość ściany jest nieprawidłowa gdy intima-media jest 0.75 mm, natomiast o blaszce mówimy gdy grubość kompleksu jest 1.75 mm [2]. Labropoulos i wsp. blaszkę miażdżycową definiują jako zlokalizowaną, nieregularną strukturę o grubości > 1.5 mm sterczącą do światła naczynia [13]. Mannami i wsp. uważają, że z blaszką mamy do czynienia gdy kompleks intima-media przekracza grubość 1.1 mm [16]. Wielu badaczy za balszkę uznaje ogniskową strukturę o grubości > 1 mm [3, 10]. Natomiast niektórzy autorzy opisują blaszki miażdżycowe jako element ściany naczynia o grubości większej o ponad 50 % od otaczających fragmentów ścian [9, 21]. Ustalając definicję blaszki należy pamiętać o tym, że ciągłe pogrubienie ściany naczynia (nie ogniskowe) na znacznej długości nie powinno być uznane za blaszkę [24]. Pomiarów dokonujemy na tętnicach szyjnych wspólnych ponieważ uzyskanie dobrej jakości obrazów ściany dalszej CCA jest łatwe i grubość intima-media może być zmierzona u niemal wszystkich osób poddawanych badaniu, w przeciwieństwie do tętnicy szyjnej wewnętrznej, której obraz umożliwiający dokonanie pomiarów trudno jest ustabilizować [9, 23]. Tętnice szyjne wspólne na ogół mają stałą grubość intima-media na całej swojej długości, a blaszki znajdowane są w tych naczyniach w późnych etapach zaawansowania procesu miażdżycowego, często później niż w tętnicach wieńcowych czy w tętnicach kończyn
7 dolnych. Wzrost grubości intima-media w tętnicy szyjnej wspólnej jest powiązany w sposób nieproporcjonalny z obecnością miażdżycy w tętnicy szyjnej wewnętrznej, tętnicach kończyn dolnych i w tętnicach wieńcowych. Z tego wynika, że pomiary grubości kompleksu intimamedia CCA mogą - jedynie w znacznej mierze - służyć jako wskaźnik uogólnionej miażdżycy (także bezobjawowej), z obecnością zmian w tętnicach wieńcowych, aorcie brzusznej czy w tętnicach kończyn dolnych [4, 6, 9, 17, 18, 22, 24]. Dowiedli tego Veller i wsp., którzy w przeprowadzonych przez siebie badaniach wykazali istnienie ścisłego związku pomiędzy grubością intima-media CCA a występowaniem blaszek miażdżycowych w rozwidleniach tętnic szyjnych i udowych (przynajmniej w jednym z nich). Przy grubości < 0.6 mm blaszki obserwowano u 45 % badanych, podczas gdy przy wartości > 0.8 mm blaszki stwierdzono już u 95.5 % badanych [24]. Udowodniono również większą grubość kompleksu intima-media tętnic szyjnych wspólnych u osób z angiograficznie rozpoznaną chorobą wieńcową serca [17]. W wielu przeprowadzonych badaniach stwierdzano istotny wzrost ryzyka chorób sercowonaczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia serca), epizodów mózgowych (przemijające zaburzenia krążenia mózgowego, udar mózgu) i chorób naczyń kończyn dolnych u osób ze zmianami miażdżycowymi tętnic szyjnych wspólnych [1, 2, 4, 10, 18, 21]. Co więcej zwiększenie grubości kompleksu intima-media może mieć wartość prognostyczną dla przyszłych epizodów wieńcowych i udarów nawet u osób bez wcześniejszej historii chorób naczyniowych [18]. Na podstawie badań populacyjnych stwierdzono, że grubość kompleksu intima-media tętnic szyjnych wspólnych jest większa u pacjentów z chorobą naczyń oraz zależy od sumy czynników ryzyka miażdżycy i chorób sercowo-naczyniowych, występujących u danego pacjenta [2, 3, 10, 13].
8 Większa grubość kompleksu intima-media ma związek m.in. z następującymi czynnikami ryzyka: wiek, płeć, palenie tytoniu, wysokie ciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki lipidowej, cukrzyca i otyłość [6, 8, 10]. Zauważono, że grubość intima-media wrasta liniowo wraz z wiekiem [1, 19]. U zdrowych osób w wieku 40 lat stwierdzono, że średnia grubość kompleksu wynosi 0.56 mm, podczas gdy u osób 62-letnich 0.77 mm. Stopień progresji tych zmian wynosi 0.01 mm/rok dla pacjentów z już stwierdzoną blaszką miażdżycową i 0.006 mm/rok dla osób bez blaszek w obrębie tętnic szyjnych wspólnych [19]. Natomiast Veller i wsp. uważają, że średni roczny przyrost grubości wynosi 0.008 mm [24]. Pogrubienie kompleksu jest częściej wykrywane u płci męskiej, jest to kolejny czynnik ryzyka. Grubość kompleksu intima-media jest większa u mężczyzn niż u kobiet w tym samym wieku, a poziom rozwoju zmian miażdżycowych w tętnicach szyjnych wspólnych jest o 5 10 lat bardziej zaawansowany niż u kobiet [1, 3]. Palenie tytoniu również ma związek z miażdżycą tętnic szyjnych. Stwierdzono, że palacze mają o 14 % większą grubość kompleksu niż osoby niepalące [20]. W rozważaniach nad wpływem palenia tytoniu na grubość kompleksu intima-media uwzględnia się ilość paczek papierosów wypalonych w czasie całego życia. Jest to istotne, ponieważ obserwowano wzrost grubości intima-media zarówno u osób aktualnie palących, jak i u byłych palaczy w porównaniu do grupy kontrolnej, która nigdy nie paliła tytoniu [2]. Średnia i maksymalna grubość intima-media jest istotnie większa w grupie osób z nadciśnieniem tętniczym (także granicznym nadciśnieniem tętniczym) niż w grupie kontrolnej. [13, 21]. Szczególnie duże znaczenie odgrywa wartość skurczowa ciśnienia tętniczego. Salonen i wsp. wykazali, że mężczyźni z podwyższoną wartością skurczową ciśnienia tętniczego mają większą grubość intima-media o 9 % w porównaniu do mężczyzn z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego [20].
9 Zaburzenia gospodarki lipidowej pod postacią: podwyższonego poziomu cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu i apolipoproteiny B, obniżonego poziomu HDL-cholesterolu także odgrywają rolę w rozwoju miażdżycy tętnic szyjnych [4, 18]. U mężczyzn z podwyższonym poziomem LDL-cholesterolu obserwowano o 10 % większą grubość kompleksu intima-media niż u mężczyzn zdrowych [20]. Stwierdzono również, że niskie poziomy całkowitego cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteiny B były istotnie powiązane z regresją grubości intima-media [2]. Znaleziono także powiązanie między stężeniem proinsuliny a grubością kompleksu intimamedia. Podwyższony poziom proinsuliny ma związek z rozwojem wczesnych zmian miażdżycowych. Już w wcześniejszych badaniach wykazano powiązania pomiędzy insulinoopornością i hiperinsulinemią (obserwowane m.in. w cukrzycy typu II) a rozwojem miażdżycy [7]. Na tej podstawie możemy stwierdzić, że większość czynników ryzyka sercowo-naczyniowego odgrywa istotną rolę w rozwoju wczesnych zmian miażdżycowych ocenianych za pomocą metod ultradźwiękowych. Pomiary grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych wspólnych mogą mieć zastosowanie w klinicznych próbach badania efektywności leczenia farmakologicznego i niefarmakologicznego, w ocenie progresji lub regresji procesu miażdżycowego [6]. Przykładem mogą być badania przeprowadzone przez Mack i wsp., którzy oceniali skuteczność obniżania poziomu cholesterolu po terapii kolestipol/niacyna połączonej z dietą [15]. Po jednym roku takiego leczenia stwierdzono zmniejszenie grubości kompleksu intimamedia w grupie leczonej, towarzyszył temu wzrost poziomu HDL-cholesterolu i zredukowanie poziomu apolipoproteiny B. Zmniejszenie grubości intima-media obserwowano już przy obniżeniu cholesterolu całkowitego o 28 %, LDL-cholesterolu o 47 %, trójglicerydów
10 o 27 %. W grupie placebo obserwowano natomiast stałą progresję grubości intima-media o śr. 0.018 mm/rok [15]. O`Leary i wsp. również badali skuteczność terapii hipolipemizującej (prawastatyna, cholestyramina lub oba te leki) u osób z rodzinną hipercholesterolemią. Zauważyli oni również redukcję grubości kompleksu intima-media po długotrwałym leczeniu obniżającym poziom cholesterolu. Ponadto wykazali oni, że zmniejszenie grubości kompleksu jest znacząco większe u osób, u których stwierdzono występowanie rodzinnej hipercholesterolemii oraz przebytego zawału mięśnia serca niż u tych cierpiących tylko na hipercholesterolemię [17]. Przeprowadzano również badania nad skutecznością stosowania hormonalnej terapii zastępczej jako terapii skutecznie redukującej chorobowość i śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych u kobiet w okresie menopauzy. Stwierdzono, że jedną z przyczyn skutecznego działania hormonalnej terapii zastępczej w tym zakresie jest hamowanie procesu miażdżycowego. Wykazano to za pomocą pomiarów grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych wspólnych, w których zauważono istotne statystycznie zmniejszenie grubości kompleksu u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą przez przynajmniej 1 rok w porównaniu do kobiet, które nigdy takiej terapii nie stosowały [22]. Podsumowując możemy stwierdzić, że ocena grubości kompleksu intima-media przy pomocy badania ultrasonograficznego jest metodą wiarygodną, łatwo dostępną i stosunkowo tanią. Z tego względu może mieć zastosowanie w badaniach epidemiologicznych zaawansowania uogólnionego procesu miażdżycowego, oceny jego progresji czy też skuteczności terapii. Jest również badaniem pozwalającym na oszacowanie ryzyka wielu chorób, w tym sercowonaczyniowych.
11 PIŚMIENNICTWO: [1] Allan P.L., Mowbray P.I., Lee A.J., Fowkes G.R.: Relationship between carotid intima-media thickness and symptomatic and asymptomatic peripheral arterial disease: The Edinburgh Artery Study. Stroke, 1997, 28, 348. [2] Bonithon-Kopp C. i wsp.: Early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged women: A Follow-up Study. Stroke, 1993, 24, 1837. [3] Bonithon-Kopp C. i wsp.: Factors of carotid arterial enlargement in a population aged 59 to 71 years: The EVA Study. Stroke, 1996, 27, 654. [4] Bots M.L. i wsp.: Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: The Rotterdam Study. Circulation, 1997, 96, 1432. [5] Gamble G. i wsp.: B-mode ultrasound images of the carotid artery wall: correlation of ultrasound with histological measurements. Atherosclerosis, 1993, 102, 163. [6] Grobbee D.E., Bots M.L.: Carotid artery intima-media thickness as an indicator of generalized atherosclerosis. J. Intern. Med., 1994, 236, 567. [7] Haffner S.M. i wsp.: Proinsulin and insulin concentrations in relation to carotid wall thickness: Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Stroke, 1998, 29, 1498. [8] Handa N. i wsp.: Ultrasonic evaluation of early carotid atherosclerosis. Stroke, 1990, 21, 1567. [9] Hulthe J. i wsp.: Atherosclerotic changes in the carotid artery bulb as measured by B- mode ultrasound are associated with the extent of coronary atherosclerosis. Stroke, 1997, 28, 1189. [10] Jensen-Urstad K., Jensen-Urstad M., Johansson J.: Carotid artery diameter correlates with risk factors for cardiovascular disease in population of 55-year-old subjects. Stroke, 1999, 30, 1572. [11] Kruś S., Skrzypek-Fakhoury E. (red.): Patomorfologia kliniczna. PZWL, Warszawa, 1996. [12] Krzanowski M., Łuszczycka A.: Atlas ultrasonografii naczyń. Med. Prakt., Kraków, 1996r. [13] Labropoulos N. i wsp.: Compensatory arterial enlargement is a common pathobiologic response in early atherosclerosis. Am. J. Surg., 1998, 176, 140. [14] Lemne C., Jogestrand T., de Flaire U.: Carotid intima-media thickness and plaque in borderline hypertension. Stroke, 1995, 26, 34.
12 [15] Mack W.J. i wsp.: One-year reduction and longitudinal analysis of carotid intimamedia thickness associated with colestipol/niacin therapy. Stroke, 1993, 24, 1779. [16] Mannami T. i wsp.: Prevalence of asymptomatic carotid atherosclerotic lesions detected by high-resolutin ultrasonography and its relation to cardiovascular risk factors in the general population of a Japanese city: The Suita Study. Stroke, 1997, 28, 518. [17] O`Leary D.H. i wsp.: Use of sonography to evaluate carotid atherosclerosis in the elderly: The Cardiovascular Health Study. Stroke, 1991, 22, 1155. [18] Prati P. i wsp.: Prevalence and determinants of carotid atherosclerosis in a general population. Stroke, 1992, 23, 1705. [19] Rosfors S. i wsp.: Relationship between intima-media thickness in the common carotid artery and atherosclerosis in the carotid bifurcation. Stroke, 1998, 29, 1378. [20] Salonen R., Salonen J.T.: Determinants of carotid intima-media thickness: a population-based study in Eastern Finnish men. J. Intern. Med., 1991, 229, 225. [21] Suurküla M. i wsp.: Ultrasound evaluation of atherosclerotic manifestations in the carotid artery in high-risk hypertensive patients. Arterioscler. Thromb., 1994, 14, 1297. [22] Westendorp I.C.D. i wsp.: Hormone replacement therapy and intima-media thickness of the common carotid artery: the Rotterdam study. Stroke, 1999, 30, 2562. [23] Wikstrand J., Wendelhag I.: Methodological considerations of ultrasound investigation of intima-media thickness and lumen diameter. J. Intern. Med., 1994, 236, 555. [24] Veller M.G. i wsp.: Measurement of the ultrasonic intima-media complex thickness in normal subjects. J. Vasc. Surg., 1993, 17, 719.