Zespoły mielodysplastyczne J A D W I G A D W I L E W I C Z - T R O J A C Z E K K L I N I K A H E M ATO LO G I I, O N KO LO G I I I C H O R Ó B W E W N Ę T R Z N YC H WA R S Z AW S K I U N I W E R S Y T E T M E D YC Z N Y WA R S Z AWA 9. 0 3. 2 0 1 6
Zespoły mielodysplastyczne Zespoły mielodysplastyczne są nowotworowymi chorobami klonalnymi układu krwiotwórczego Cechy charakterystycze: nieefektywna hematopoeza cytopenie obwodowe transformacja w ostrą białaczkę
Zespoły mielodysplastyczne Mediana wieku zachorowań-70-72 lata t-mds-chorują młodsi M>K Częstość zachorowań: 4 przypadki/100 000/r. Osoby >60-70 r.życia: 15-50 przypadków/100 000/rok
Zespoły mielodysplastyczne-epidemiologia Spodziewany wzrost zachorowań z powodu: - starzenia się społeczeństwa - dobrych efektów leczenia nowotworów z użyciem chemioterapii i/lub radioterapii(zależne od leczenia MDS)
MDS-Międzynarodowy Indeks Prognostyczny(IPSS) Score Szpik Kariotyp Cytopenie blasty(%) ( ile linii) O <5 prawidłowy 0-1 -Y,del 5q, del 20q 0,5 5-10 inne 2-3 1,0 kompleksowe i/lub anomalie chr.7 1,5 11-20 2,0 21-30
MDS-Międzynarodowy Indeks Prognostyczny(IPSS) Score Szpik Kariotyp Cytopenie blasty(%) ( ile linii) O <5 prawidłowy 0-1 -Y,del 5q, del 20q 0,5 5-10 inne 2-3 1,0 kompleksowe i/lub anomalie chr.7 1,5 11-20 2,0 21-30
MDS - Międzynarodowy Indeks Prognostyczny Ryzyko niskie: 0 punktów Czas prz. 5,7 r. Ryzyko pośrednie 1: 0,5-1,0 p. 3,5 r. Ryzyko pośrednie 2: 1,5-2,0 p. 1,2 r. Ryzyko wysokie: >2,5 p. 6 m.
Zespoły mielodysplastyczne zależne od leczenia(therapy-related MDS) Heuser M. ASH 2016 Mediana wieku zachorowań-68 lat Najczęstsze wcześniej leczone nowotwory: chłoniaki nieziarnicze-28%, rak piersi- 16%, szpiczak plazmocytowy-6%, rak gruczołu krokowego-6% Mediana czasu do progresji w AML: 4-7 miesięcy Mutacja genu TP53 u blisko 40%(złe rokowanie) OS znacznie gorsze w t-mds: grupa ryzyka b. niskiego 56,5 miesiąca vs 105,6 m.(mds) Wskazanie do allohsct także w grupie niskiego ryzyka wg IPPS-R Gorsze wyniki allo HSCT, nie związane z nawrotem choroby: uszkodzenie hematopoezy, mikrośrodowiska szpiku, przewlekła immunosupresja, oporność na przetoczenia preparatów krwi Leczenie: Starsi chorzy-leki hypometylujące, badania kliniczne
Zespoły mielodysplastyczne niższego ryzyka Wg IPSS - grupa ryzyka niskiego i pośredniego 1 Wg IPSS-R - grupa ryzyka bardzo niskiego i niskiego
Leczenie czynnikami stymulującymi erytropoezę Odpowiedź na ESA-predyktory molekulerne: S. Park - < 2 mutacji-74% odpowiedzi - > 2 mutacji-46% odpowiedzi - > 2 mutacji- gorszy OS Lepsza odpowiedź na ESA u chorych leczonych wyższymi dawkami: 60-80 tys.j/tydzień. E. Balearis Czas odpowiedzi: mediana-1,5 2 lata Dłuższe OS u chorych, którzy odpowiedzieli na ESA Luspatercept- u chorych, którzy nie odpowiedzieli na ESA Biosymilar Epo alfa vs Epo alfa-badanie
Luspatercept Giagounidis A. i wsp. Blood 2015 Luspatercept-białko fuzyjne: zmodyfikowany receptor IIB activiny + IgGFc Zwiększa dojrzewanie komórek erytropoezy Chorzy oporni na leczenie czynnikami stymulującymi erytropoezę lub ze stężeniem endogennej erytropoetyny>500j/l 89% - wzrost stężenia Hb(>=1,5g/dl po >=8 tygodniach) 77%-zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych(>=4j KKCz / 8 tygodni) 43%- uniezależnienie od przetoczeń KKCz
Luspatercept Chen N. i wsp. ASH 2016 Luspatercept modyfikuje nieefektywną erytropoezę Wyniki badania fazy 2: powoduje długotrwały wzrost stężenia Hb i zmniejsza zapotrzebowanie na przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych Badani: 66 chorych (Hb 6,4-10,1 g/dl) (wyjściowe zapotrzebowanie na przetoczenia KKCz: 4-18j KKCz/tygodni). Wyższe stężenie Luspaterceptu(zależne od dawki na kg/c.c.) koreluje z wyższą odpowiedzią erytropoezy u chorych na MDS niższego ryzyka z niedokrwistością i uzależnionych od przetoczeń KKCz Odpowiedź na lek nie zależy od wyjściowego stężenia Hb i zapotrzebowania na KKCz.
Luspatercept Giagounidis A. i wsp. Blood 2016 Działania niepożądane(bez nasilenia 3 lub 4 0 ) Bóle kości Bóle głowy Hypotonia Bóle mięśni Mdłości
Zespoły mielodysplastyczne wyższego ryzyka Zespoły pośredniego 2 i wysokiego ryzyka wg IPSS Zespoły wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka wg IPSS-R
Znaczenie kliniczne profilu molekularnego u chorych na MDS wyższego ryzyka, leczonych azacytydyną Sallman D w wsp. ASH 2016. Poster 1984 Leki demetylujące(azacytydyna) leczenie standardowe w HR-MDS Tylko 50% odpowiada na leczenie Mutacja genu TET2 przy braku mutacji klonalnej genu ASXL1 przepowiada dobrą odpowiedź na leczenie lekami demetylującymi TET2MT/ASXL1WT- całkowita odpowiedź:70% vs 36% bez tych zmian molekularnych Mutacja genu TP53- gorsze przeżycie Wnioski: Mutacja TET2 MT/ASXL1 WT identyfikuje chorych z dobrą odpowiedzią na leczenie lekami demetylującymi i potencjalnie zmienia wczesne wskazanie do wykonania allohsct u chorych na HR MDS
Profil molekularny a przeżycie chorych na MDS wyższego ryzyka leczonych azacytydyną Sallman A i wsp. ASH 2016
Zespół 5q- : wyniki leczenia w erze Lenalidomidu Reagan J i wsp. ASH 2016. Poster 1954
Zastosowanie Romiplostimu (agonista receptora dla trombopoetyny) u chorych na LR-MDS ASH 2016
Leczenie chorych na MDS Nowe leki: - Przeciwciała monoklonalne wiążące się z receptorem zaprogramowanej śmierci- PD1: Nivolumab, pemprolizumab, pidlizumab Inhibitory kinaz: Rigosertib Inhibitory BCL-2: Venetoclax Cyklopamina(wytwarzana przez rośliny liliowate)-indukuje apoptozę Ponad 40 nowych cząsteczek badanych u chorych na MDS wyższego ryzyka, u których rozwinęła się oporność na leki demetylujące
Podsumowanie Badania profilu molekularnego mogą być pomocne w przepowiedzeniu odpowiedzi na stosowane leki Badania nad nowymi lekami w leczeniu MDS(zwykle badania fazy drugiej) Leczenie chorych na nowotwory cytostatykami i/lub rtg terapią może prowadzić do rozwoju wtórnych MDS lub ostrych białaczek szpikowych(t-mds/taml)