/ CASE REPORT Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 2/2004 ISSN 0423-104X Diagnostic approaches and therapeutic difficulties in ectopic Cushing s syndrome Jolanta Kunert-Radek, Dorota Ptasińska-Wnuk, Krzysztof Kuzdak, Marek Pawlikowski Institute of Endocrinology, Medical University of Lodz Abstract Ectopic Cushing s syndrome appears as the result of ACTH secretion by malignant neoplasms, among them islet cell carcinoma. The hormone-producing pancreatic tumors present with rapidly progressive clinical course and liver metastases are usually present at the time of diagnosis. We report the case of female patient with Cushing s syndrome caused by ACTH producing aggressive, metastatic pancreatic tumor. Strong immunopositivity for ACTH as well as high sst 2a receptor density were detected in neoplastic cells The somatostatin receptor imaging with 99mTc-labeled somatostatin-receptorbinding-analogue performed after pancreatectomy, was negative for liver metastases. Both ACTH and cortisol secretions were resistant to long-term somatostatin analogues treatment. The expression of somatostatin receptors upon neoplastic cells determines the usefulness of somatotatin analogues in the therapy of endocrine tumors. However resistance to somatostatin analogues have to be taken into consideration. Despite the important progress in diagnosis, the treatment of ectopic Cushing s syndrome still remains the big challenge for clinicist. (Pol J Endocrinol 2004; 2(55): 190-195) Key words: Cushing s syndrome, ectopic ACTH, pancreatic tumor, immunohistochemistry, somatostatin receptors. Możliwości diagnostyczne i problemy terapeutyczne w ektopowym zespole Cushinga Jolanta Kunert-Radek, Dorota Ptasińska-Wnuk, Krzysztof Kuzdak, Marek Pawlikowski Instytut Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Streszczenie Ektopowy zespół Cushinga jest następstwem wydzielania ACTH przez nowotwory złośliwe, wśród nich guzy wysp trzustkowych. Neuroendokrynne nowotwory trzustki charakteryzują się wysokim stopniem złośliwości, a obecność zmian przerzutowych w wątrobie stwierdza się najczęściej już w momencie rozpoznania. Prezentujemy przypadek chorej z ciężkim zespołem Cushinga w przebiegu wydzielającego ACTH guza wysp trzustkowych w fazie przerzutów. Badanie immunohistochemiczne usuniętego guza trzustki potwierdziło silny odczyn na ACTH w komórkach nowotworu oraz wysoką gęstość receptorów somatostatynowych typu SST 2a. Wykonane po usunięciu ogniska pierwotnego badanie scyntygraficzne z użyciem znakowanego 99mTc analogu somatostatyny nie wykazało sygnału w obrębie ognisk przerzutowych w wątrobie, mimo obecności receptorów SST 2a w komórkach guza pierwotnego. Wielomiesięczne leczenie analogami somatostatyny o przedłużonym działaniu nie zredukowało stężeń ACTH i kortyzolu w surowicy chorej. Ekspresja receptorów sst na powierzchni komórek nowotworowych decyduje o przydatności analogów somatostatyny w leczeniu guzów endokrynnych. Możliwa jest jednak oporność na leczenie tymi analogami. Mimo tak znaczących postępów w diagnostyce, leczenie ektopowego zespołu Cushinga stanowi nadal trudny problem dla klinicysty. (Endokrynol Pol 2004; 2(55): 190-195) Słowa kluczowe: zespół Cushinga, ektopia ACTH, rak trzustki, immunohistochemia, receptory somatostatynowe. Prof. dr hab. med. J. Kunert-Radek Klinika Endokrynologii Instytutu Endokrynologii UM w Łodzi ul. Sterlinga 3, 91-425 Łódź 190
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 2 (55) Ektopowy zespół Cushinga jest następstwem pozaprzysadkowego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) lub znacznie rzadziej kortykoliberyny (CRH), głównie przez nowotwory złośliwe [1]. Rak drobnokomórkowy płuc odpowiada za 60% wszystkich takich przypadków [2]. Rzadziej sekrecję ACTH lub CRH obserwuje się w przebiegu rakowiaka, raka trzustki, grasiczaka, raka rdzeniastego tarczycy, raka jajnika, guza chromochłonnego nadnercza czy też nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego. Ektopowy zespół Cushinga ma charakter heterogenny. O ile mikrogruczolaki kortykotropowe przysadki wydzielają przede wszystkim ACTH 1-39, o tyle guzy ektopowe mogą wydzielać różnorodne formy molekularne ACTH o zróżnicowanej aktywności biologicznej [3-6]. Miarą tej aktywności jest zdolność danej formy ACTH do pobudzania syntezy i wydzielania kortykosteroidów przez nadnercza. Zależnie zatem od zawartości poszczególnych wariantów molekularnych ACTH, w tym również formy 1-39, zespół Cushinga towarzyszący nowotworowi złośliwemu może mieć kliniczny obraz ciężkiej, umiarkowanej bądź też łagodnej hiperkortyzolemii. Zdarza się również, że mimo bardzo wysokich stężeń kortyzolu we krwi typowy obraz zespołu Cushinga nie jest u chorego obserwowany, a na czoło obrazu klinicznego wysuwa się utrata masy ciała, wyniszczenie oraz inne objawy związane z zaawansowaną chorobą nowotworową. Dotyczy to zwłaszcza chorych z rakiem owsianokomórkowym płuc [7]. Nowotwory trzustki stanowią ok. 10% (5-16%) przypadków ektopowej sekrecji ACTH [8, 9]. Są one jednak rzadką przyczyną hiperkortyzolemii, ponieważ stwierdza się je u mniej niż 1% pacjentów z zespołem Cushinga [9]. Należy wspomnieć, że komórki neuroendokrynnych guzów wysp trzustkowych mogą posiadać zdolność do jednoczesnego syntetyzowania i uwalniania kilku hormonów peptydowych. W dotychczasowym piśmiennictwie opisano przypadki kosekrecji ACTH i gastryny, a także PTH, MSH, wazopresyny, kalcytoniny i β-endorfiny [10]. Tłumaczy to fakt współwystępowania u niektórych pacjentów z nowotworem trzustki różnych zespołów endokrynologicznych np. zespołu Cushinga i zespołu Zollingera-Ellisona [10-13]. Z drugiej jednak strony wytwarzanie biologicznie aktywnych polipeptydów przez komórki nowotworowe nie zawsze znajduje wyraz w obrazie klinicznym [12-14]. Wykazanie jednoznacznego związku pomiędzy obecnością guza a zwiększonym stężeniem danego hormonu bywa czasem trudne. Podjęto próbę ustalenia kryteriów rozpoznania ektopowej produkcji hormonalnej. Należą do nich podwyższone stężenie danego hormonu we krwi żylnej naczyń drenujących guz, obniżenie jego stężenia we krwi obwodowej po chirurgicznym usunięciu guza, dodatni odczyn immunohistochemiczny dla tego hormonu w badaniu bioptycznym lub histopatologicznym guza, jak również wydzielanie hormonu przez hodowlę komórek nowotworowych [12, 15]. Guzy trzustki wydzielające ACTH należą z reguły do nowotworów o wysokiej złośliwości i szybkiej progresji. Około 60% pacjentów umiera w ciągu 2 lat, a pięcioletnie przeżycia ocenia się na około 16% [16]. W chwili rozpoznania choroby u znacznej większości chorych stwierdza się już obecność zmian przerzutowych w wątrobie. Dotychczasowe obserwacje kliniczne sugerują, że równoczesne wydzielanie ACTH i gastryny stanowi czynnik niekorzystny prognostycznie [16]. Podstawą leczenia jest resekcja guza trzustki oraz pojedynczych zmian przerzutowych w wątrobie. U chorych z licznymi odległymi przerzutami usunięcie ogniska pierwotnego z reguły nie eliminuje źródła wydzielania ACTH. W niektórych przypadkach zespołu Cushinga redukcja kortyzolemii i poprawa kliniczna jest możliwa dzięki zastosowaniu inhibitorów steroidogenezy nadnerczowej. Inną możliwość terapeutyczną stanowią analogi somatostatyny, które w sposób istotny niejednokrotnie hamują wydzielanie hormonów przez ogniska przerzutowe, a niekiedy prowadzą nawet do normalizacji stężeń ACTH i kortyzolu [11]. Obustronna adrenalektomia jest uzasadniona u pacjentów ze zmianami nieoperacyjnymi lub odległymi przerzutami i ciężką hierkortyzolemią, w przypadku braku efektów leczenia farmakologicznego [16]. W pracy opisujemy chorą z zespołem Cushinga występującym w przebiegu nowotworu złośliwego trzustki. Opis przypadku 36-letnia chora (J.G.) została przyjęta do Kliniki Endokrynologii IE UM w Łodzi z kilkumiesięcznym wywiadem ściemnienia skóry, pojawienia się rozstępów skórnych oraz nadciśnienia tętniczego (ryc. 1). W badaniach biochemicznych stwierdzono znacznie podwyższone wartości stężeń ACTH i kortyzolu w surowicy z całkowicie zniesionym rytmem dobowego wydzielania. Poranne stężenia ACTH i kortyzolu nie obniżały się po jednorazowym, wieczornym (23 00 ) podaniu 8 mg deksmetazonu i nie wzrastały w odpowiedzi na 200 µg i.v. CRH (tab. 1). Uwagę zwracała również znaczna hipokaliemia (2,56 mmol/l). Stężenia FSH, LH, prolaktyny, HGH, somatomedyny C, α-podjednostki, hormonów tarczycy, aldosteronu, androstendionu, DHEA, 17-OH-progesteronu, estradiolu, testosteronu i insuliny w surowicy były prawidłowe, a stężenie TSH nieznacznie obniżone. Obserwowano natomiast bardzo wysokie stężenie chromograniny A w surowicy (270 U/l, n: 2-18 U/l). 191
Ektopowy zespół Cushinga - opis przypadku Kunert-Radek J. Ryc. 1 Chora (J.G.) lat 36 z ektopowym zespołem Cushinga - ciemne zabarwienie skóry, szczególnie rozstępów skórnych oraz blizny po pankreatektomii. Tabela 1. Stężenia ACTH i kortyzolu w profilu dobowym oraz w teście hamowania deksametazonem i stymulacji CRH. Pomimo leczenia ketokonazolem oraz analogami somatostatyny o przedłużonym działaniu stwierdzono dalszy wzrost stężeń ACTH i kortyzolu w surowicy (odpowiednio do 333 pg/ ml i 61,5 µg/dl) oraz nasilenie objawów zespołu Cushinga. Pomimo podawania preparatów potasu oraz spironolaktonu utrzymywała się również hipokaliemia (stężenia potasu 2,86-3,85 mmol/l). Chorą przeniesiono do Kliniki Chirurgii Endokrynologicznej i Ogólnej IE UM w Łodzi, gdzie przeprowadzono zabieg usunięcia trzonu i ogona trzustki oraz śledziony. Badanie histopatologiczne wykazało inwazyjny, naciekający naczynia krwionośne guz trzustki o charakterze neuroendokrynnym. W obrębie guza wykazano nasilony odczyn immunohistochemiczny dla ACTH (ryc.2). Odczyn dla podjednostki α był ujemny. Metodą immunohistochemiczną stwierdzono również na powierzchni komórek nowotworowych obecność receptorów dla somatostatyny typu SST 2a (ryc. 3). ACTH (pg/ml) norma: 10-60 Kortyzol (µg/dl) norma: 4.45-22.7 Godz 7.00 Godz 11.00 Godz 15.00 Godz 19.00 Godz 23.00 Godz 3.00 Godz 7.00 186 227 181 180 226 203 214 33,1 34,5 31,1 34,6 39,1 34,1 38,7 8 mg deksametazonu 218 38,7 Test z CRH: 0 (200 µg i.v.) 30 60 227 266 237 37 37,9 38,7 ACTH hormon adrenokortykotropowy, CRH kortykoliberyna Obrazowanie okolicy podwzgórzowo-przysadkowej za pomocą rezonansu magnetycznego nie wykazało zmian patologicznych. W badaniu tomografii komputerowej jamy brzusznej nie stwierdzono zmian w nadnerczach, uwidoczniono natomiast litą zmianę o wymiarach 8 x 6 x 6 cm w obrębie ogona i trzonu trzustki oraz liczne rozsiane ogniska o wielkości do 2,2 cm w obu płatach wątroby. Obrazy cytologiczne komórek uzyskanych w wyniku biopsji z guza trzustki oraz jednego z guzów wątroby były identyczne i odpowiadały guzowi neuroendokrynnemu, najprawdopodobniej wyspiakowi trzustki. W komórkach obserwowano dodatni odczyn immunohistochemiczny dla chromograniny i synaptofizyny. Na podstawie przebiegu klinicznego oraz przeprowadzonych badań rozpoznano zespół Cushinga pochodzenia ektopowego w przebiegu guza wysp trzustkowych. Ryc. 2 Guz trzustki - dodatni odczyn immunohistochemiczny dla ACTH w komórkach nowotworowych. Ryc. 3 Guz trzustki - obecność (+++) receptorów typu SST 2a na powierzchni komórek nowotworowych. 192
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 2 (55) Dwa miesiące po operacji wykazano spadek stężeń ACTH, kortyzolu i chromograniny A w porównaniu do wartości sprzed zabiegu (ACTH 147 vs 333 pg/ml; kortyzol 36,3 vs 61,5 µg/dl; chromogranina A 181,4 vs 269,5 U/l), tym niemniej wartości te pozostawały nadal znacznie podwyższone. W tym czasie wykonano również scyntygrafię całego ciała z użyciem oktreotydu znakowanego 99mTc, która uwidoczniła liczne ogniska fotopeniczne w wątrobie, nie posiadające receptorów somatostatynowych. Stwierdzono natomiast skupiska nieprawidłowej aktywności zlokalizowane nad pęcherzem moczowym, po obu stronach linii pośrodkowej, świadczące o obecności w tym obszarze tkanki o dużej gęstości receptorów dla somatostatyny (ryc. 4). W przeprowadzonym tym czasie badaniu za pomocą tomografii komputerowej stwierdzono obustronnie powiększone jajniki nie wykazujące wyraźnych zmian ogniskowych. Nie wykazano nieprawidłowości w obrazie pęcherza moczowego i macicy. Chorej podawano analogi somatostatyny o przedłużonym działaniu, duże dawki aminoglutetymidu, spironolakton, inhibitory konwertazy angiotensyny i preparaty potasu. Zastosowano również chemioterapię (cykle Gemzar) w Regionalnym Ośrodku Onkologicznym Szpitala im. M. Kopernika w Łodzi. Sześć miesięcy po zabiegu operacyjnym wartości stężeń ACTH, kortyzolu i chromograniny A zaczęły u chorej ponownie narastać. Stwierdzono również upośledzoną tolerancję glukozy. Przez następne dwa miesiące stosowano leczenie mitotanem (Lysodren do dawki 6 g/dz.), kontynuowano cykle chemioterapii oraz leczenie analogami somatostatyny. Zaobserwowano pewną regresję klinicznych objawów hiperkortyzolemii jak zmniejszenie ciężaru ciała, osłabienia mięśniowego, zmian skórnych, a także redukcję hipokaliemii. Jednak stężenia ACTH, kortyzolu i chromograniny A w surowicy wciąż utrzymywały się na wysokim poziomie. Biorąc pod uwagę pewną poprawę stanu klinicznego u chorej rozważono obustronną adrenalektomię. Jednak wyniszczenie spowodowane chorobą nowotworową nie rokowało pomyślnym przebyciem operacji. Doszło wkrótce do ponownego gwałtownego nasilenia objawów klinicznych hiperkortyzolemii pod postacią narastających obrzęków, osłabienia siły mięśni, wzrostu ciśnienia tętniczego oraz hiperglikemii i hipokaliemii. Chora zmarła z powodu krwawienia z przewodu pokarmowego. Dyskusja Ryc. 4 Chora J.G. lat 36. Scyntygrafia SOMST - 99mTc wykonany po usunięciu guza trzustki. W wątrobie liczne rozległe ogniska fotopeniczne - meta, które nie posiadają receptorów somatostatynowych oraz nietypowe skupiska aktywności, znajdujące się nad pęcherzem moczowym po obu stronach linii pośrodkowej (dr med. Ewa Młodkowska, Zakład Medycyny Nuklearnej Instytutu Radiologii UM w Łodzi). W chwili rozpoznania chora prezentowała typowy obraz zespołu Cushinga pod postacią otyłości centralnej, rozstępów, nadciśnienia tętniczego, osłabienia siły mięśniowej. Silna hiperpigmentacja powłok oraz hipokaliemia sugerowały zespół ektopowego wydzielania ACTH. Dotychczasowe obserwacje kliniczne wykazały, że objawy te są bardziej nasilone i zdecydowanie częściej spotykane u osób z pozaprzysadkowym źródłem wydzielania ACTH. Wynika to z dużej aktywności wydzielniczej guzów ektopowo wydzielających ACTH u chorych z paraneoplastycznym zespołem Cushinga. Gruczolaki kortykotropowe przysadki zazwyczaj przebiegają z łagodnie lub umiarkowanie podwyższonymi stężeniami ACTH. Związane jest to z częściowo zachowaną wrażliwością komórek guza wobec zwrotnego, hamującego działania glikokortykoidów [17, 18]. Obserwowana u chorej hipokaliemia utrzymywała się pomimo leczenia spironolaktonem, inhibitorami konwertazy angiotensyny oraz preparatami potasu. Niskie stężenie potasu może stanowić objaw każdej hiperkortyzolemii, tym niemniej wielu autorów podkreśla obecność ciężkiej, opornej na leczenie hipokaliemii w przypadkach ektopowego wydzielania ACTH przez nowotwory złośliwe [19]. Dotychczasowe obserwacje kliniczne sugerują, że w przebiegu paraneoplastycznego zespołu Cushinga często stwierdza się nasilone wydalanie potasu przez nerki. Ma to najprawdopodobniej związek z upośledzoną aktywnością dehydrogenazy 11βhydroksysteroidowej (11βHSD), 193
Ektopowy zespół Cushinga - opis przypadku Kunert-Radek J. enzymu odpowiedzialnego za konwersję kortyzolu do nieaktywnego kortyzonu. Inaktywacja kortyzolu ma istotne znaczenie w warunkach fizjologicznych, z uwagi na jego wysokie powinowactwo do nerkowych receptorów mineralokortykoidowych. Jedną z wielu przyczyn zahamowania aktywności 11βHSD może być działanie samego ACTH, wydzielanego przez guzy ektopowe [20]. Wyniki przeprowadzonych testów hormonalnych (brak hamowania ACTH i kortyzolu po 8 mg deksametazonu, brak przyrostu ACTH po CRH) oraz prawidłowy obraz okolicy siodła w badaniu rezonansu magnetycznego jednoznacznie wykluczyły obecność gruczolaka przysadki wydzielającego kortkotropinę. Na podstawie obrazu klinicznego, biochemicznego oraz w oparciu o badania obrazowe rozpoznano ektopowy zespół Cushinga w przebiegu guza trzustki. Za związkiem pomiędzy hipersekrecją ACTH a obecnością guza trzustki silnie przemawiał fakt znacznego spadku stężeń ACTH i kortyzolu bezpośrednio po resekcji nowotworu trzustki i ponowny ich wzrost kilka miesięcy później, wynikający prawdopodobnie z obecności przerzutów. Dodatni odczyn na ACTH w komórkach nowotworowych w badaniu immunohistochemicznym guza trzustki jednoznacznie potwierdził ektopię ACTH i rozpoznanie ACTH-zależnego zespołu Cushinga w przebiegu neuroendokrynnego guza trzustki. Leczenie inhibitorami steroidogenezy oraz pochodnymi somatostatyny stanowi metodę farmakologicznego obniżania kortyzolemii u chorych z nieoperacyjnymi nowotworami wydzielającymi ACTH. Kolejno podawane ketokonazol, aminoglutetymid oraz mitotan okazały się jednak nieskuteczne. Zastosowanie analogów somatostatyny w terapii nowotworów pochodzenia endokrynnego uzasadnione jest dość częstą obecnością receptorów somatostatynowych na powierzchni komórek guza. Obecność tych receptorów można wykazać przy użyciu techniki scyntygraficznej z zastosowaniem znakowanych analogów somatostatyny (octreoscan) lub metodą immunohistochemiczną. U chorych z endokrynologicznymi zespołami paraneoplastycznymi działanie analogów somatostatyny polega głównie na hamowaniu wydzielania hormonów przez komórki nowotworowe bez jednoczesnego wpływu na masę guza [11, 21]. Opisano jednak nieliczne przypadki zmniejszania ognisk przerzutowych po terapii pochodnymi somatostatyny [11, 22]. Całkowite wyleczenie choroby nowotworowej obserwowano sporadycznie. Filosso i wsp. opisali przypadek całkowitej regresji przerzutów rakowiaka oskrzela u chorego, który po resekcji ogniska pierwotnego otrzymywał analogi somatostatyny [22]. Należy jednak mieć na uwadze, że obecność wykrywalnych metodą scyntygraficzną bądź immunohistochemiczną receptorów nie wyklucza zaburzeń ich funkcji. U omawianej chorej, z uwagi na miejscowe zaawansowanie choroby i obecność licznych przerzutów już w momencie rozpoznania, przeprowadzony zabieg resekcji głowy i ogona trzustki miał jedynie charakter paliatywny. Spowodował przejściowy spadek stężeń hormonów w surowicy. Nieskuteczna okazała się również pooperacyjna farmakoterapia przy użyciu inhibitorów steroidogenezy nadnerczowej oraz różnych analogów somatostatyny o przedłużonym działaniu. Mimo, że podczas stosowanego leczenia zaobserwowano obiecujący epizod regresji objawów klinicznych hiperkortyzolemii, brak jednoczesnej poprawy w zakresie parametrów biochemicznych oraz ponowne narastanie zespołu Cushinga wykluczyły ostatecznie jego skuteczność. Wydaje się, że analogi somatostatyny nie przyczyniły się również do stabilizacji choroby nowotworowej. Jest to zgodne z faktem, że wykonany po zabiegu octreoscan nie ujawnił obecności receptorów somatostatynowych w obrębie ognisk przerzutowych w wątrobie, mimo immunohistochemicznie wykrywalnych receptorów SST 2a w guzie pierwotnym. Pewne dotychczasowe obserwacje wykazały, że z uwagi na brak receptorów dla somatostatyny nie wszystkie guzy ektopowe reagują na leczenie analogami somatostatyny [23]. Można wnioskować o przydatności metod immunohistochemicznych do potwierdzenia rozpoznania ektopii ACTH przez nowotwory złośliwe oraz do oceny obecności receptorów SST na powierzchni komórek guza. Jednak pomimo potwierdzonej obecności tych receptorów, każdy przypadek ektopii ACTH może stanowić odmienny problem terapeutyczny. Piśminnictwo 1. Saeger W, Reincke M, Scholz GH, Ludecke DK. Ectopic ACTH- or CRH-secreting tumors in Cushing s syndrome. Zentralb Pathol 1993; 139: 157-163. 2. Amatruda TT Jr, Upton GV. Hyperadrenocorticism and ACTH-releasing factor. Ann NY Acad Sci 1974; 230: 168-180. 3. Gibson S, Crosby SR, Stewart MF, Jennings AM, McCall E, White A. Differential release of proopiomelanocortin-derived peptides from the human pituitary: evidence from a panel of two-site immunoradiometric assays. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 835-841. 4. Stewart PM, Gibson S, Crosby SR, Penn R, Holder R, Ferry D, Thatcher N, Phillips P, London DR, White A. ACTH precursors characterize the ectopic ACTH syndrome. Clin Endocrinol 1994; 40: 199-204. 5. White A, Gibson S. ACTH precursors: biological significance and clinical relevance. Clin Endocrinol 1998; 48: 251-255. 6. Hinnie J, Gray CE, McNicol AM, Carter R, Thomson JA, White A, Campbell IW, McBain A. Letters to the Editors: Cushing s syndrome in the 16 year old girl due to ectopic ACTH precursor production from a pancreatic tumor. Clin Endocrinol 2000; 53: 539-541. 7. Boscaro M, Barzon L, Fallo F, Sanono N. Cushing s syndrome. Lancet 2001; 357: 783-791. 8. Azzopardi JG, Williams ED. Pathology of nonendocrine tumors associated wtih Cushing s syndrome. Cancer 1968; 22: 274-286. 194
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 2 (55) 9. Gottschalk J, Buntrock P, Gerl H, Knappe G, Rohde W. Unusual abdominal apudomas. I. Cushing syndrome in association with Zollinger-Ellison syndrome in an endocrine pancreas tumor. Zentralbl Allg Pathol 1985;130: 369-374. 10. Asa SL, Kovacs K, Killinger DW, Marcon N, Platts M. Pancreatic islet cell carcinoma producing gastrin, ACTH, alpha-endorphin, somatostatin and calcitonin. Am J Gastroenterol 1980; 74: 30-35. 11. Lamberts SW, Tilanus HW, Klooswijk AI, Bruining HA, van der Lely AJ, de Jong FH. Successful treatment with SMS 201-995 of Cushing s syndrome caused by ectopic adrenocorticotropin secretion from a metastatic gastrinsecreting pancreatic islet cell carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 1080-1083. 12. Lyons DF, Eisen BR, Clark MR, Pysher TJ, Welsh JD, Kem DC. Concurrent Cushing s and Zollinger-Ellison syndromes in a patient with islet cell carcinoma. Case report and review of the literature. Am J Med. 1984; 76: 729-733. 13. Asa SL, Kovacs K, Killinger DW, Marcon N, Platts M. Pancreatic islet cell carcinoma producing gastrin, ACTH, alpha-endorphin, somatostatin and calcitonin. Am J Gastroenterol 1980; 74: 30-35. 14. Heitz PU, Kasper M, Polak JM, Kloppel G. Pancreatic endocrine tumors: immunocytochemical analysis of 125 tumors. Hum Pathol 1982; 263-271. 15. Orth DN. Ectopic hormone production. In: Felig P, Baxter JD, Broadus AE, Frohman LA, eds. Endocrinology and Metabolism, New York: McGraw-Hill, 1981; 1191. 16. Amikura K, Alexander HR, Norton JA, Doppman JL, Jensen RT, Nieman L, Cutler G, Chrousos G, Fraker. Role of surgery in management of adrenocorticotropic hormone-producing islet cell tumors of the pancreas. Surgery 1995; 118: 1125-1130. 17. Al.-Saadi N, Diederich S, Oelkers W. A very high dose dexamethasone suppression test for differential diagnosis of Cushing s syndrome. Clin Endocirinol 1998; 48: 45-51. 18. Hermus AR, Pieters GF, Smals AG, Pesman GJ, Lamberts SW, Benraad TJ, Haelst UJ, Kloppenborg PW. Transition from pituitary-dependent to adrenal-dependent Cushing s syndrome. N Engl J Med. 1998; 318: 966-970. 19. Kitchens CS, Alexander RW. Cushing s syndrome Secondary to a neuroendocrine tumor: relapse after bilateral adrenalectomy. Cancer 1981; 48: 1873-1876. 20. Stewart PM, Walker BR, Holder G, O Halloran D, Shlacketon CHL. 11β-hydroxysteroid dehydrogenase activity in Cushing s syndrome: explaining the mineralocorticoid excess state of the ectopic adrenocorticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3617-3620. 21. VonWerder K, Muller OA, Stalla GK Somatostatin analogs in ectopic corticotropin production. Metabolism. 1996; 45: 129-31. 22. Filosso PL, Ruffini E, Oliaro A, Papalia E, Donati G, Rena O. Long-term survival of atypical bronchial carcinoids with liver metastases, treated with octreotide. Eur Cardiothorac Surg 2002; 21: 913-917. 23. Sonino N, Boscaro M. Medical therapy for Cushing s disease. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28: 211-222. 195