Rak pęcherza moczowego epidemiologia, diagnostyka i leczenie w XXI wieku

Folia Medica Lodziensia, 2013, 40/1:31-52 Rak pęcherza moczowego epidemiologia, diagnostyka i leczenie w XXI wieku Urinary bladder cancer epidemiology, diagnostics and treatment in XXI st century ZBIGNIEW JABŁONOWSKI I Klinika Urologii III Katedra Chirurgii Uniwersytet Medyczny w Łodzi Streszczenie Rak pęcherza moczowego jest jednym z najczęstszych nowotworów występujących u osób w wieku starszym, zwłaszcza pomiędzy 60 a 80 rokiem życia. W Polsce jest to czwarty (po raku płuc, stercza i jelita grubego) co do częstości występowania nowotwór u mężczyzn i trzynasty u kobiet. Wskaźniki epidemiologiczne dotyczące raka pęcherza moczowego w Polsce kształtują się niepokojąco na tle innych państw Europy, gdzie w większości obserwuje się zmniejszanie zarówno zachorowalności, jak i umieralności. W latach 1991-2006 w Polsce odnotowano niezwykle dynamiczny, bo sięgający aż 59% wzrost zachorowań na raka pęcherza moczowego. Ponadto kraj nasz zajmuje drugie, po Hiszpanii, miejsce w Europie pod względem umieralności na ten nowotwór. W nadchodzących latach przewiduje się w Polsce narastanie liczby zachorowań i zgonów z powodu raka pęcherza moczowego. W niniejszym artykule omówione zostały nowe dane dotyczące epidemiologii, sposobów diagnostyki i leczenia chorych na raka pęcherza moczowego. Słowa kluczowe: rak pęcherza moczowego, epidemiologia, diagnostyka, leczenie Abstract Urinary bladder cancer is one of the most common cancers occurring in those aged older, especially between 60 and 80 years of age. In Poland, it is the fourth (after lung, prostate, and colon cancers) on/in the incidence of cancer in men and Adres do korespondencji: dr Zbigniew Jabłonowski. 90-549 Łódź, ul. Żeromskiego 113, tel 661-116-860, faks: (42) 636 82 14, e-mail: zbigniew.jablonowski@umed.lodz.pl

32 Rak pęcherza moczowego thirteenth in women. Epidemiological indicators of bladder cancer in Poland are disturbing to other European countries, where a decrease is observed in both morbidity and mortality. In the years 1991-2006 in Poland a very dynamic increase in the incidence of bladder cancer (reaching 59%) was recorded. What's more, our country ranks second, after Spain, in Europe in terms of mortality from this cancer. In the coming years the number of cases and deaths from bladder cancer in Poland is expected to increase. This article discusses new information/data on the epidemiology, methods of diagnosis and treatment of patients with bladder cancer. Key words: urinary bladder cancer, epidemiology, diagnostics, treatment Wprowadzenie W Polsce w roku 2010 stwierdzono ogółem 6296 nowych zachorowań na raka pęcherza moczowego (4919 u mężczyzn i 1377 u kobiet) i odpowiadał on za 7% przypadków zachorowań na nowotwory wśród mężczyzn i 2% wśród kobiet. Rak ten stanowił jednocześnie piątą co do częstości nowotworową przyczynę zgonów u mężczyzn [1]. Nowotwór ten jest drugim co do częstości występowania (po raku stercza) nowotworem układu moczowego-płciowego i odpowiada w naszym kraju za około 30% wszystkich zachorowań na nowotwory złośliwe tego układu. W latach 1991-2006 liczba chorych, u których wykryto raka pęcherza moczowego wzrosła w Polsce aż o 59%, przy czym dynamika wzrostu zapadalności na ten nowotwór większa jest u kobiet [2]. Rak pęcherza moczowego u większości chorych (75-85%) rozpoznawany jest w postaci nieinwazyjnej [3, 4], jednak częstość nawrotów po leczeniu za pomocą elektroresekcji przezcewkowej sięga aż 50-70% po 5 latach [4]. Analizując częstość nawrotów choroby po zabiegu elektroresekcji wykazano ich dwufazowość, z pierwszym szczytem występowania wznowy po 3-6 miesiącach i kolejnym w okresie 1,5-2,5 roku po zabiegu [5-7]. Przyczyny dużej częstości

Zbigniew Jabłonowski 33 nawrotów raka pęcherza moczowego, podobnie jak ich dwufazowość nie są do końca jasne. Co więcej u około 20%, chorych, u których pierwotnie rozpoznano nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego dochodzi do progresji zmian w kierunku raka inwazyjnego [4, 6]. Rak pęcherza moczowego wywodzi się najczęściej z nabłonka przejściowego pokrywającego drogi moczowe, zwanego również nabłonkiem urotelialnym i odpowiada za około 90-95% nowotworów tego narządu (ang. transitional cell carcinoma - TCC) [3, 8]. Inne typy nowotworów pęcherza moczowego występują znacznie rzadziej i mają mniejsze znaczenie kliniczne. Spośród nich należy pamiętać o guzach wywodzących się nie z nabłonka, lecz z mezenchymy, wśród których występować mogą nowotwory łagodne (np. mięśniak gładkokomórkowy - leiomyoma) i złośliwe (np. mięsak - sarcoma) [9]. Spośród łagodnych nowotworów nabłonkowych w pęcherzu występować może brodawczak (papilloma), jak również brodawczak odwrócony (papilloma invertens). Inne niż rak urotelialny złośliwe nowotwory nabłonkowe pęcherza moczowego to gruczolakorak, rak niezróżnicowany i rak płaskonabłonkowy [10, 11]. Ten ostatni rodzaj nowotworu często jest związany z zakażeniem pasożytem schistosoma haematobium i najczęściej wykrywany jest w Egipcie, gdzie stanowi nawet 10-40% przypadków raka pęcherza moczowego [12]. Epidemiologia Zachorowalność na raka pęcherza moczowego jest zróżnicowana nie tylko w Europie, ale również na świecie. Na naszym kontynencie najczęściej chorują na ten nowotwór mieszkańcy południowej i zachodniej jego części, rzadziej osoby mieszkające w krajach skandynawskich i w Europie środkowowschodniej [13](Tabela. 1).

34 Rak pęcherza moczowego Tabela 1. Zachorowalność na raka pęcherza moczowego w Europie (standaryzowany wg wieku współczynnik zachorowalności na 100 000 mieszkańców). Europa Europa Europa Europa Środkowo- Południowa Zachodnia Północna Wschodnia Mężczyźni 21,0 18,2 14,8 14,5 Kobiety 3,3 4,2 4,2 2,5 Zachorowalność na raka pęcherza moczowego w Polsce jest nieco niższa niż średnia zachorowalność w krajach Unii Europejskiej, jednak zwiększa się bardzo dynamicznie [13]. Roczny wzrost zachorowalności u mężczyzn wynosi obecnie 2,4%, zaś u kobiet aż 5,8%. Wzrost zachorowań obliczony od 1991 do 2006 roku wyniósł 35,9% w odniesieniu do mężczyzn oraz aż 86,6% w stosunku do kobiet, przy czym zapadalność u mężczyzn pozostaje nadal czterokrotnie wyższa [2]. Kraj nasz cechuje bardzo wysoka umieralność na raka pęcherza moczowego (8,0 na 100 tysięcy mieszkańców) utrzymująca się od wielu lat na jednym z najwyższych poziomów w Europie. Najwyższa śmiertelność na świecie z powodu tego nowotworu występuje wśród mężczyzn w Egipcie (16,3 na 100 tysięcy), najniższa zaś na wyspach Melanezji i w krajach Afryki środkowej (odpowiednio 2,7 oraz 1,5 na 100 tysięcy) [13].

Zbigniew Jabłonowski 35 Klasyfikacja Zaawansowanie raka pęcherza oceniane jest z wykorzystaniem klasyfikacji TNM (tumor, noduli, metastases) (Tabele 2-4). Klasyfikacja TNM służy do określenia zaawansowania klinicznego nowotworu (ang. staging). Obecnie stosuje się klasyfikację TNM z roku 2002 opracowaną przez Międzynarodową Unię na Rzecz Walki z Rakiem (ang. International Union Against Cancer, Union Internationale Contre le Cancer - UICC) [14, 15]. Klasyfikację zmodyfikowano w roku 2009, nie wprowadzając jednak istotnych zmian dotyczących nowotworów pęcherza moczowego [15]. Dokładna ocena cechy T pozwala poznać głębokość naciekania raka i tym samym zakwalifikować nowotwór do jednej z dwóch głównych grup: 1. raka nienaciekającego błonę mięśniową pęcherza moczowego (dawniej określanego rakiem powierzchownym) (ang. non-muscle invasive bladder cancer - NMIBC). 2. raka naciekającego błonę mięśniową pęcherza moczowego (ang. muscle invasive bladder cancer MIBC)

36 Rak pęcherza moczowego Tabela 2. Guz pierwotny - cecha T. Tx T0 Ta Tis T1 T2 Nie można ocenić guza pierwotnego Nie stwierdza się guza pierwotnego Nienaciekający rak brodawkowaty (noninvasive papillary carcinoma) Rak nienaciekający (in situ): "płaski guz" (flat tumor) Guz nacieka tkankę łączną znajdującą się pod nabłonkiem Guz nacieka warstwę mięśniową właściwą pt2a Guz nacieka powierzchowną warstwę mięśniową właściwą (wewnętrzną połowę) pt2b Guz nacieka głęboką warstwę mięśniową właściwą (zewnętrzną połowę) T3 Guz nacieka tkanki okołopęcherzowe pt3a mikroskopowo pt3b makroskopowo (guz poza pęcherzem) T4 Guz nacieka dowolną z wymienionych struktur: gruczoł krokowy, pęcherzyki nasienne, macicę, pochwę, ścianę miednicy, ścianę jamy brzusznej T4a Guz nacieka gruczoł krokowy, macicę, pochwę T4b Guz nacieka ścianę miednicy, ścianę jamy brzusznej

Zbigniew Jabłonowski 37 Tabela 3. Regionalne węzły chłonne - cecha N. Nx N0 N1 N2 N3 Nie można ocenić regionalnych węzłów chłonnych Nie stwierdza się przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych Stwierdza się pojedynczy przerzut w regionalnym węźle chłonnym w obrębie miednicy mniejszej (węzeł chłonny biodrowy wewnętrzny, zasłonowy, biodrowy zewnętrzny lub przedkrzyżowy) Stwierdza się liczne przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych w obrębie miednicy mniejszej (węzły chłonne biodrowe wewnętrzne, zasłonowe, biodrowe zewnętrzne lub przedkrzyżowe) Stwierdza się przerzuty w węzłach chłonnych zlokalizowanych wzdłuż tętnicy biodrowej wspólnej Tabela 4. Przerzuty odległe - cecha M. M0 M1 Nie stwierdza się przerzutów odległych Stwierdza się przerzuty odległe Ocenia się, że w momencie rozpoznania 70% nowotworów pęcherza moczowego jest rakami nienaciekającymi błony mięśniowej, a pozostałe 30% stanowią raki naciekające. Do pierwszej grupy zalicza się więc: brodawczakowate guzy ograniczone do błony śluzowej (Ta), śródnabłonkowe raki (carcinoma in situ - CIS) [16] oraz guzy naciekające blaszkę właściwą błony śluzowej (lamina propria mucosae) (T1). Pozostałe około 30% guzów w różnym stopniu nacieka błonę mięśniową ściany pęcherza (stadium T2, T3, T4) [14]. Rak pęcherza dzielony jest również według stopnia zróżnicowania

38 Rak pęcherza moczowego histologicznego (ang. grading). Klasyfikacja zróżnicowania histologicznego (ang. histological grading) nienaciekających (dawniej: powierzchownych - ang. superficial) guzów pęcherza została zaproponowana przez Światową Organizację Zdrowia (ang. World Health Organization - WHO) oraz ISUP (ang. International Society of Urological Pathology) w 1998 roku [17], a opublikowana zaś została przez WHO w roku 2004 (2004 WHO grading) [18]. Zastępuje ona klasyfikację WHO pochodzącą z roku 1973. Porównanie obu klasyfikacji przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Klasyfikacja zróżnicowania histologicznego wg WHO (WHO grading) w roku 1973 i 2004. Klasyfikacja zróżnicowania histologicznego wg WHO (WHO grading) w roku 1973 brodawczak przejściowokomórkowy stopień 1 (Grade 1 - G1) stopień 2 (Grade 2 - G2) stopień 3 (Grade 3 - G3) dobrze zróżnicowany średnio zróżnicowany źle zróżnicowany Klasyfikacja zróżnicowania histologicznego wg WHO (WHO grading) w roku 2004 brodawczak przejściowo komórkowy nowotwór przejściowokomórkowy o małym potencjale złośliwości (ang. papillary urothelial neoplasm of low malignant potential - PUNLMP) brodawczakowaty nieinwazyjny rak przejściowokomórkowy o małym stopniu złośliwości (ang. non-invasive papillary urothelial carcinoma low-grade - LGPUC) brodawczakowaty nieinwazyjny rak przejściowokomórkowy o dużym stopniu złośliwości (ang. non-invasive papillary urothelial carcinoma high-grade - HGPUC)

Zbigniew Jabłonowski 39 Najnowsza klasyfikacja wyeliminowała najbardziej sporną kategorię guzów średnio zróżnicowanych (G2). Rekomendowane jest używanie obu klasyfikacji - z roku 1973 i 2004 jednocześnie. Istnieje nadal wiele kontrowersji dotyczących potencjału złośliwości poszczególnych rodzajów raka pęcherza moczowego, a termin nieinwazyjny rak przejściowokomórkowy oceniono jako suboptymalny. Etiologia i czynniki ryzyka Znanych jest wiele czynników etiologicznych, które mogą ułatwić powstanie raka pęcherza moczowego. Spośród nich najwcześniej poznana została rola amin aromatycznych. Pracowników kilku zawodów uważa się za bardziej narażonych na zachorowanie na raka pęcherza moczowego. Są to: górnicy, kierowcy autobusów, kowale, mechanicy samochodowi, pracownicy przemysłu gumowego i skórzanego oraz fryzjerzy [19, 20]. Innym znanym czynnikiem ryzyka pozostaje palenie tytoniu, które trzykrotnie zwiększa ryzyko zachorowania na raka pęcherza moczowego oraz przyczynia się do wzrostu śmiertelności z tego powodu [21-23]. Diagnostyka i leczenie 1. Badanie podmiotowe Najczęstszym objawem raka pęcherza moczowego pozostaje krwiomocz, do którego częściej dochodzi w bardziej zaawansowanych postaciach choroby. Objawy podrażnieniowe ze strony dolnych dróg moczowych (częstomocz, bolesne oddawanie moczu, uczucie parcia na mocz) występują rzadziej i mogą sugerować obecność carcinoma in situ lub raka naciekającego błonę mięśniową

40 Rak pęcherza moczowego pęcherza moczowego [14, 24, 25]. 2. Badanie przedmiotowe Badanie przedmiotowe nie jest pomocne w rozpoznaniu nieinwazyjnych form raka pęcherza moczowego. U chorych na raka w stopniu inwazyjnym badanie dwuręczne może być pomocne do określenia ruchomości narządu i wskazywać na większe zaawansowanie choroby [24-26]. 3. Badania obrazowe Spośród badań obrazowych wykonuje się ultrasonograficzną diagnostykę układu moczowego, która pozwala na wstępną ocenę pęcherza moczowego i nerek. Ultrasonograficzne badanie wewnątrzpęcherzowe umożliwia dokładniejszą ocenę ścian narządu, ale jest trudniej dostępne, inwazyjne i rzadziej wykonywane [26]. Ultrasonografia przezodbytnicza u mężczyzn pozwala ocenić gruczoł krokowy i pęcherzyki nasienne, a u obu płci częściowo także pęcherz moczowy. Metoda ta bywa więc przydatna do określenia stopnia zaawansowania miejscowego choroby. Inne badania obrazowe obejmują urografię i tomografię komputerową. Badania te pozwalają ocenić nie tylko pęcherz moczowy, ale również górne drogi moczowe [14, 27]. Ryzyko wystąpienia raka urotelialnego w górnych drogach moczowych u chorych na raka pęcherza moczowego ocenia się jedynie na 1,8%, ale wzrasta ono do 7,5% w przypadku guzów zlokalizowanych w trójkącie pęcherza, jak również w przypadku guzów wieloogniskowych [28].

Zbigniew Jabłonowski 41 4. Badanie cytologiczne osadu moczu Badanie to cechuje wysoka swoistość (> 90%), ale jego czułość zależy od stopnia zaawansowania klinicznego i złośliwości histologicznej [29]. Cytologia określana jest jako badanie o wysokiej czułości u chorych z guzem high-grade, czułość badania obniża się jednak nawet do kilkunastu procent w przypadku guzów low-grade. Badanie to pozwala na wykrycie komórek o nieprawidłowej morfologii, które mogą pochodzić nie tylko z pęcherza moczowego, ale także z układów kielichowo-miedniczkowych, moczowodów i cewki moczowej [26]. Badanie jest trudne do interpretacji w przypadku ubogokomórkowego osadu moczu, a także u chorych z zakażeniem lub kamicą układu moczowego [14]. 5. Markery molekularne w diagnostyce raka pęcherza moczowego W ostatnich latach wiele badań zajmowało się oceną wartości różnych związków chemicznych mogących teoretycznie spełniać funkcję markera raka pęcherza moczowego. Miałyby one usprawnić diagnostykę tego nowotworu oraz pomóc w ocenie skuteczności leczenia [14]. Badane markery można podzielić na dwie grupy: 1. oparte na wykrywaniu zmian w komórkach (UroVysion, telomeraza) 2. oparte na wykrywaniu specyficznych białek (BTA stat/trak, NMP22, ImmunoCyt, Surwiwina) Większość opracowanych testów cechuje lepsza od cytologii czułość, ale zwykle gorsza swoistość. Przy obecnym stanie wiedzy nie jest jasne, czy któryś z testów jest rzeczywiście lepszy od dotychczas stosowanych metod diagnostycznych [27, 30, 31]. Uważa się, że żaden pojedynczy marker nie może zastąpić cystoskopii [32, 33].

42 Rak pęcherza moczowego 6. Cystoskopia Badanie to pozostaje złotym standardem w diagnostyce raka pęcherza moczowego. Jej wadą jest inwazyjność i związana z tym uciążliwość dla chorego [14, 27]. Opis wyniku badania powinien zawierać informacje na temat położenia guza, jego wielkości, ilości zmian oraz ich wyglądu (zmiana brodawczakowata czy lita). Wskazane jest nanoszenie informacji na diagram. 7. Cystoskopia fluorescencyjna i obrazowanie wąską wiązką Standardem diagnostyki raka pęcherza moczowego pozostaje badanie cystoskopowe w świetle białym. W wielu pracach wykazano jednak korzyści jakie przynosi zastosowanie cystoskopii fluorescencyjnej (diagnostyka fotodynamiczna ang. photodynamic diagnostic - PDD) [34, 35]. Badanie rozpoczyna wprowadzenie fotouczulacza do pęcherza moczowego dwie godziny przed cystoskopią (kwas 5-aminolewulinowy-5-ALA lub kwas saminolewulinowy - HAL). Fotouczulacz łączy się z błoną komórkową komórek nabłonka urotelialnego, po około 90 minutach jest wydalany z komórek zdrowych, a z komórek nowotworowych dopiero po kilku godzinach. Różnica stężeń fotouczulacza widoczna jest w świetle lampy ksenonowej. Podejrzane zmiany zabarwione są wówczas na czerwono. Ułatwia to pobranie wycinków, wykonanie elektroresekcji lub koagulacji podejrzanych miejsc [24]. PDD rekomendowana jest przez Europejskie Towarzystwo Urologiczne do rozpoznawania raka śródnabłonkowego (CIS)[14]. Inną obiecującą techniką uzyskiwania obrazu endoskopowego o wysokim kontraście powierzchni błony śluzowej oraz drobnych naczyń ściany pęcherza moczowego jest obrazowanie wąską wiązką (ang. Narrow Band Imaging - NBI). Ideą tej metody pozostaje ograniczenie spektrum światła oświetlającego błonę

Zbigniew Jabłonowski 43 śluzową do wąskich wiązek oraz wykorzystywanie różnicy absorpcji tych fal przez hemoglobinę. W praktyce wykorzystuje się dwie wąskie wiązki szerokości 415 i 540 nm, co pozwala na uzyskanie znacznie lepszego kontrastu obrazu. Dotychczasowe badania dowodzą poprawy wykrywalności raka pęcherza moczowego u chorych, u których biopsje ściany narządu wykonywane były pod kontrolą tej formy obrazowania. Europejskie Towarzystwo Urologiczne wskazuje jednak na konieczność potwierdzenia tych doniesień w oparciu o szersze badania międzyośrodkowe. 8. Elektroresekcja przezcewkowa guza pęcherza moczowego (ang. transurethral resection of bladder tumour - TURBT) Zabieg ten najpowszechniej wykonywany u chorych na raka pęcherza moczowego, stanowi jednocześnie element diagnostyki, jak i leczenia. W przypadku małych guzów (<1 cm) powinno się usunąć zmianę w całości wraz z leżącym głębiej fragmentem błony mięśniowej. Większe guzy powinny być wycinane we fragmentach. Osobne i oddzielnie oznaczone wycinki pobiera się z podstawy guza oraz z okolicy jego brzegów [36]. W przypadku stwierdzenia guza typu high-grade albo podejrzenia niekompletnej elektroresekcji rekomendowane jest wykonanie powtórnego zabiegu TURBT (re-turbt) po 2-6 tygodniach [14, 37]. Wynik badania histopatologicznego skrawków uzyskanych po elektroresekcji powinien zawierać informacje o stopniu złośliwości histologicznej oraz głębokości naciekania. Informacje te są niezwykle istotne w odniesieniu do prognozowania ryzyka wznowy i progresji nowotworu [38]. Poza wymienionymi pod uwagę bierze się również: liczbę guzów, ich wielkość, fakt czy jest to guz pierwszorazowy czy nawrotowy oraz obecność lub brak towarzyszących zmian o charakterze CIS (Tabela 6).

44 Rak pęcherza moczowego Tabela 6. System punktowy do obliczania ryzyka wznowy i progresji raka pęcherza moczowego (wg Sylvester RJ i wsp. (2006)) [39]. Czynnik prognostyczny Ryzyko wznowy (punkty) Ryzyko progresji (punkty) Liczba guzów Pojedynczy 0 0 2 do 7 3 3 8 6 3 Wielkość guza < 3 cm 0 0 3 cm 3 3 Częstość wznowy Guz pierwotny 0 0 1 wznowy w ciągu roku 2 2 > 1 wznowy w ciągu roku 4 2 Kategoria T Ta 0 0 T1 1 4 Współistnienie CIS Nie 0 0 Tak 1 6 Kategoria G G1 0 0 G2 1 0 G3 2 5 Suma punktów 0 17 0 23 W oparciu o wyżej przedstawiony system punktowy zaproponowano klasyfikację służącą do określenia prawdopodobieństwa wznowy raka pęcherza moczowego oraz progresji choroby (Tabela 7). Ocena ryzyka wznowy i progresji u chorych na raka pęcherza moczowego może być także dokonywana online z wykorzystaniem strony internetowej http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/

Zbigniew Jabłonowski 45 Tabela 7. Klasyfikacja prawdopodobieństwa wystąpienia wznowy i progresji raka pęcherza moczowego wg Sylvester RJ i wsp. (2006) [39]. Suma punktów ryzyka wznowy Prawdopodobieństwo wznowy w ciągu 1 roku % (95% CI) Prawdopodobieństwo wznowy w ciągu 5 lat % (95% CI) Grupa ryzyka wznowy 0 15 (10-19) 31 (24-37) niskie ryzyko 1-4 24 (21-26) 46 (42-49) średnie 5-9 38 (35-41) 62 (58-65) ryzyko 10-17 61 (55-67) 78 (73-84) wysokie ryzyko Suma punktów ryzyka progresji Prawdopodobieństwo progresji w ciągu 1 roku % (95% CI) Prawdopodobieństwo progresji w ciągu 5 lat % (95% CI) Grupa ryzyka progresji 0 0,2 (0-0,7) 0,8 (0-1,7) niskie ryzyko 2-6 1 (0,4-1,6) 6 (5-8) średnie ryzyko 7-13 5 (4-7) 17 (14-20) wysokie 14-23 17 (10-24) 45 (35-55) ryzyko 9. Leczenie uzupełniające Ze względu na wysoki, sięgający nawet 80%, odsetek nawrotów, a także możliwość progresji NMIBC, leczenie uzupełniające powinno być rozważone w każdym przypadku. Rodzaj leczenia uzupełniającego zależy od oceny prawdopodobieństwa wznowy i progresji. U chorych z niskim ryzykiem wznowy i progresji, leczenie to powinno obejmować jedną wlewkę dopęcherzową cytostatyku podaną w ciągu pierwszych 24 godzin po TURBT [40]. Nie wykazano różnic w skuteczności

46 Rak pęcherza moczowego działania pomiędzy poszczególnymi rodzajami cytostatyków; najczęściej używa się mitomycyny C, epirubicyny lub doxorubicyny [3, 41]. U chorych ze średnim lub wysokim ryzykiem wznowy albo średnim ryzykiem progresji powinno się zastosować kolejne cykle wlewek z cystostatyku (6-12 miesięcy) lub co najmniej 12-miesięczny cykl wlewek z BCG (szczepionka przeciwgruźlicza) [3]. Immunoterapia dopęcherzowa z wykorzystaniem szczepionki BCG powinna być również stosowana u chorych z wysokim ryzykiem progresji przez co najmniej 12 miesięcy [42]. U chorych z bardzo wysokim ryzykiem progresji NMIBC oraz w przypadku nieskuteczności leczenia uzupełniającego wlewkami z BCG chorym należy zaproponować operację wycięcia pęcherza moczowego (cystektomię) [3, 14]. Ostateczny wybór leczenia powinien być zindywidualizowany dla każdego pacjenta 10. Badania w okresie obserwacji Chorzy, u których wykryto raka pęcherza moczowego i przeprowadzono zabieg elektroresekcji przezcewkowej powinni być poddawani regularnej kontroli. U chorych z wysokim ryzykiem progresji obserwacja powinna polegać na wykonywaniu cystoskopii i badania cytologicznego osadu moczu co 3 miesiące w ciągu pierwszych 2 lat po zabiegu, co 4 miesiące w trzecim roku, a następnie co 6 miesięcy w okresie do 5 lat po TURBT. Po tym czasie cystoskopie powinny być wykonywane 1 raz na rok [14]. Co 12 miesięcy należy też przeprowadzać u tych chorych badania diagnostyczne górnych dróg moczowych [27].

Zbigniew Jabłonowski 47 11. Leczenie u chorych z rakiem pęcherza naciekającym błonę mięśniową (MIBC) Chorzy, u których wykryto rak pęcherza moczowego naciekający błonę mięśniową (MIBC) powinni mieć wykonaną cystektomię radykalną wraz z wycięciem regionalnych węzłów chłonnych. Sposób nadpęcherzowego odprowadzenia moczu po cystektomii powinien być przedyskutowany z pacjentem i dostosowany do stanu jego zdrowia oraz zaawansowania choroby nowotworowej [16]. U niewielkiego odsetka chorych na raka w stadium inwazyjnym istnieje możliwość leczenia z oszczędzeniem pęcherza moczowego. Wymaga to zastosowania kombinacji elektroresekcji przezcewkowej guza, chemioterapii systemowej oraz radioterapii (ang. multimodality treatment) [43]. Wyniki odległe takiego leczenia są porównywalne do cystektomii, bowiem przeżycie pięcioletnie osiąga 50-60% leczonych w porównywalnych grupach chorych. Leczenie z oszczędzeniem pęcherza moczowego u chorych z MIBC wymaga jednak bardzo ścisłej wielodyscyplinarnej współpracy oraz dużego zaangażowania w proces leczenia ze strony samego pacjenta [2]. Podsumowanie Rak pęcherza moczowego rozpoznawany jest co roku u ponad 6 tysięcy mieszkańców Polski. Nowotwór ten jest w naszym kraju czwartym co do częstości występowania nowotworem złośliwym u mężczyzn oraz najczęstszym nowotworem złośliwym układu moczowego u kobiet. Ponadto, ze względu na konieczność przeprowadzania regularnych badań cystoskopowych oraz wysoki odsetek nawrotów choroby, koszty jej leczenia w odniesieniu do poszczególnego pacjenta są wyższe niż w przypadku raka płuca, stercza, jelita grubego czy raka

48 Rak pęcherza moczowego sutka. Pomimo intensywnych badań prowadzonych w ciągu ostatnich lat, cystoskopia uzupełniona badaniem cytologicznym osadu moczu pozostaje złotym standardem diagnostyki oraz kontroli u chorych na raka pęcherza moczowego. Oceniono, że żaden pojedynczy marker nie może zastąpić badania endoskopowego, które niestety jest procedurą inwazyjną i dość kosztowną. Nadal więc poszukuje się sposobów, które pomogłyby wcześniej rozpoznać raka pęcherza moczowego oraz wytypować chorych, u których należy spodziewać się szybkiej wznowy lub progresji Piśmiennictwo 1 Wojciechowska U, Didkowska J, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2010 roku. Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie. Krajowy Rejestr Nowotworów, Warszawa, 2012: 51-113. 1. Borówka A. Rak pęcherza moczowego w Polsce. Przegl Urol. 2011; 66: 6-9. 2. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, Kaasinen E, Bohle A, Palou J i wsp. Guidelines on non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2011; 59: 584-594. 3. Droller MJ. Epidemiology of bladder cancer. W: Textbook of bladder cancer, Lerner SP, Schoenberg M, Sternberg CN (red.), Taylor and Francis, Abingdon, 2006: 3-12. 4. Hinotsu S, Akaza H, Ohashi Y, Kotake T. Intravesical chemotherapy for maximum prophylaxis of new early phase superficial bladder carcinoma treated by transurethral resection. A combined analysis of trials by the Japanese Urological Cancer Research Group using smoothed hazard function. Cancer. 1999; 86: 1818-1826. 5. Kitamura H, Tsukamoto T. Early bladder cancer: concept, diagnosis, and management. Int J Clin Oncol. 2006; 11: 28-37. 6. Ozono S, Hinotsu S, Tabata S, Takashima K, Fujimoto K, Okajima E i wsp., Group NU-OR. Treated natural history of superficial bladder cancer. Jpn J Clin Oncol. 2001; 31: 536-540. 7. Pashos CL, Botteman MF, Laskin BL, Redaelli A. Bladder cancer. Epidemiology, diagnosis and management. Cancer Practice. 2002; 10: 311-322.

Zbigniew Jabłonowski 49 8. Schleicher L, Cordon-Cardo C, Petrylak DP. Rak pęcherza moczowego. W: Atlas chorób nowotworowych, Tom 2. Markman M (ed), Via Medica, Gdańsk, 2009: 178-182. 9. Chalasani V, Chin JL, Izawa JI. Histologic variants of urothelial bladder cancer and nonurothelial histology in bladder cancer. Can Urol Assoc J. 2009; 3: 193-198. 10. Reuter VE. The pathology of bladder cancer. Urology. 2006; 67: 11-17. 11. Gouda I, Mokhtar N, Bilal D, El-Bolkainy T, El-Bolkainy NM. Bilharziasis and bladder cancer: a time trend analysis of 9843 patients. J Egypt Natl Canc Inst. 2007; 19: 158-162. 12. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61: 69-90. 13. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester RJ, Kaasinen E, Bohle A, Palou J, Roupret M. Guidelines on TaT1 (Non-muscle invasive) bladder cancer. EAU Guidelines, edition presented at the 25th EAU Annual Congress, Barcelona 2010. European Association of Urology. 2010. 14. Sobin LH, Gospodariwicz M, Wittekind C. TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 7th edn. Wiley-Blackwell, 2009. 15. Stenzl A, Cowan NC, De Santis M, Kuczyk MA, Merseburger AS, Ribal MJ i wsp. Treatment of muscle-invasive and metastatic bladder cancer: update of the EAU guidelines. Eur Urol. 2011; 59: 1009-1018. 16. Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK. The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol. 1998; 22: 1435-1448. 17. Sauter G, Algaba F, Amin M, Busch C, Cheville J, Gasser T i wsp. Tumours of the urinary system: non-invasive urothelial neoplasias. W: WHO classification of tumors of the urinary system and male genital organs, Eble JN, Sauter G, Epstein Jl, Sesterhenn I (red.), IARCC Press, Lyon, 2004: 29-34. 18. Delclos GL, Lerner SP. Occupational risk factors. Scand J Urol Nephrol. 2008; Suppl: 58-63. 19. Reulen RC, Kellen E, Buntinx F, Brinkman M, Zeegers MP. A meta-analysis on the association between bladder cancer and occupation. Scand J Urol Nephrol. 2008; Suppl: 64-78.

50 Rak pęcherza moczowego 20. Aveyard P, Adab P, Cheng KK, Wallace DM, Hey K, Murphy MF. Does smoking status influence the prognosis of bladder cancer? A systematic review. BJU Int. 2002; 90: 228-239. 21. Bjerregaard BK, Raaschou-Nielsen O, Sorensen M, Frederiksen K, Christensen J, Tjonneland A i wsp. Tobacco smoke and bladder cancer-in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer. 2006; 119: 2412-2416. 22. Puente D, Hartge P, Greiser E, Cantor KP, King WD, Gonzalez CA i wsp. A pooled analysis of bladder cancer case-control studies evaluating smoking in men and women. Cancer Causes Control. 2006; 17: 71-79. 23. Kirkali Z, Chan T, Manoharan M, Algaba F, Busch C, Cheng L i wsp. Bladder cancer: epidemiology, staging and grading, and diagnosis. Urology. 2005; 66: 4-34. 24. Zieliński J. Klinika nowotworów narządów układu moczowo-płciowego. W: Urologia kliniczna, Zieliński J, Leńko J (eds) PZWL, Warszawa, 1993: 382-500. 25. Lipiński M. Metody diagnostyczne stosowane w rozpoznawaniu raka pęcherza moczowego. Przegl Urol. 2008; 9: 64-72. 26. Reynard J, Brewster S, Biers S. Nowotwory urologiczne: histopatologia i biologia molekularna. W: Oksfordzki podręcznik urologii, Bar K (red.), Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2011: 206-227. 27. Palou J, Rodriguez-Rubio F, Huguet J, Segarra J, Ribal MJ, Alcaraz A i wsp. Multivariate analysis of clinical parameters of synchronous primary superficial bladder cancer and upper urinary tract tumor. J Urol. 2005; 174: 859-861. 28. Lokeshwar VB, Habuchi T, Grossman HB, Murphy WM, Hautmann SH, Hemstreet GP i wsp. Bladder tumor markers beyond cytology: International Consensus Panel on bladder tumor markers. Urology. 2005; 66: 35-63. 29. Dumache R, Puiu M, David D, Popovici M, Kaycsa A, Negru S i wsp. The importance of clinical application of molecular biomarkers in bladder cancer detection. Maedica (Buchar). 2010; 5: 124-127. 30. Dumache R, David D, Kaycsa A, Minciu R, Negru S, Puiu M. Genetic and epigenetic biomarkers for early detection, therapeutic effectiveness and relapse monitoring in bladder cancer. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2011; 115: 163-167. 31. Goodison S, Rosser CJ, Urquidi V. Urinary proteomic profiling for diagnostic bladder cancer biomarkers. Expert Rev Proteomics. 2009; 6: 507-514.

Zbigniew Jabłonowski 51 32. Tilki D, Burger M, Dalbagni G, Grossman HB, Hakenberg OW, Palou J i wsp. Urine markers for detection and surveillance of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2011; 60: 484-492. 33. Babjuk M, Soukup V, Petrik R, Jirsa M, Dvoracek J. 5-aminolaevulinic acidinduced fluorescence cystoscopy during transurethral resection reduces the risk of recurrence in stage Ta/T1 bladder cancer. BJU Int. 2005; 96: 798-802. 34. Schmidbauer J, Witjes F, Schmeller N, Donat R, Susani M, Marberger M i wsp. Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy. J Urol. 2004; 171: 135-138. 35. Brausi M, Collette L, Kurth K, van der Meijden AP, Oosterlinck W, Witjes JA i wsp., Group EG-UTCC. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol. 2002; 41: 523-531. 36. Grimm MO, Steinhoff C, Simon X, Spiegelhalder P, Ackermann R, Vogeli TA. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational study. J Urol. 2003; 170: 433-437. 37. Lopez-Beltran A, Bassi P, Pavone-Macaluso M, Montironi R. Handling and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary bladder, ureter, and renal pelvis. Eur Urol. 2004; 45: 257-266. 38. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, Witjes JA, Bouffioux C, Denis L i wsp. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol. 2006; 49: 466-475. 39. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol. 2004; 171: 2186-2190. 40. Gazzaniga P, Gradilone A, de Berardinis E, Sciarra A, Cristini C, Naso G i wsp. A chemosensitivity test to individualize intravesical treatment for non-muscleinvasive bladder cancer. BJU Int. 2009; 104: 184-188. 41. Ojea A, Nogueira JL, Solsona E, Flores N, Gomez JM, Molina JR i wsp., Group C. A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: low-dose bacillus Calmette-Guerin (27 mg) versus very low-dose bacillus Calmette-Guerin (13.5 mg) versus mitomycin C. Eur Urol. 2007; 52: 1398-1406.

52 Rak pęcherza moczowego 42. Shipley WU, Kaufman DS, Zehr E, Heney NM, Lane SC, Thakral HK i wsp. Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment: longterm outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology. 2002; 60: 62-67.