(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US01/30575 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 199420 (21) Numer zgłoszenia: 361135 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 01.10.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 01.10.2001, PCT/US01/30575 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 18.04.2002, WO02/30394 PCT Gazette nr 16/02 (51) Int.Cl. A61K 9/00 (2006.01) A61K 9/72 (2006.01) (54) Medyczne preparaty aerozolowe (30) Pierwszeństwo: 09.10.2000,GB,0024711.4 18.09.2001,GB,0122512.7 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 20.09.2004 BUP 19/04 (73) Uprawniony z patentu: 3M INNOVATIVE PROPERTIES COMPANY, Saint Paul,US (72) Twórca(y) wynalazku: Philip A. Jinks,Mountsorrel,GB Lesley McKenzie,Mapperley,GB James T. Lister,West Bridgford,GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.09.2008 WUP 09/08 (74) Pełnomocnik: Jarosław Kulikowski, KULIKOWSKA & KULIKOWSKI (57) Zastosowanie środków objętościowych w postaci stałych cząstek o niezwykle małej średnicy z mediany masowej poniżej jednego mikrona, korzystnie poniżej 300 nm, w preparatach farmaceutycznych w postaci aerozolu zawierających zawiesinę cząstek leku w materiale napędowym. Do przykładów środków objętościowych należą kwas askorbinowy, sacharydy, polisacharydy, aminokwasy, sole organiczne i nieorganiczne, mocznik i propyliodon. PL 199420 B1

2 PL 199 420 B1 Opis wynalazku Niniejszy wynalazek dotyczy medycznych preparatów aerozolowych, a w szczególności preparatów aerozolowych w postaci zawiesiny, zawierających cząstki leku i nanocząstkowy dodatkowy proszek odpowiedni do podawania do układu oddechowego. Od ponad czterdziestu lat dostępne są medyczne preparaty w postaci aerozoli w pojemnikach pod ciśnieniem. Przez większość tego czasu jako materiał napędowy stosowano związki węgla z chlorem i fluorem. Leki umieszczano w preparatach będących roztworami lub zawiesinami, w zależności od ich właściwości rozpuszczalności i innych czynników. Po pojawieniu się obaw dotyczących środowiska, związanych z ich stosowaniem, wprowadzono inne materiały napędowe, co stworzyło wyzwanie dla ponownego opracowania preparatów lub wprowadzenia nowych leków, jak również okazję do uzyskania lepszych właściwości farmaceutycznych. Dwa materiały napędowe okazały się wiodące, tzn. 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227). Charakteryzują się one zasadniczo różnymi właściwościami rozpuszczalności w porównaniu ze związkami węgla z chlorem i fluorem, co miało wpływ na właściwości preparatów. Podczas tworzenia preparatów w postaci zawiesin mikronizowany lek dysperguje się w układzie napędzającym wraz z innymi składnikami, dodawanymi odpowiednio do zachowania stabilności preparatu. Jednym aspektem stabilności jest jednorodność rozproszonego leku, który może ulegać sedymentacji (osiadać) lub pienić się (pływać) w zależności od różnicy gęstości pomiędzy lekiem a materiałem napędowym lub też może strącać się w postaci kłaczków, co wymaga wstrząśnięcia, celem usunięcia tych kłaczków. Takie wyzwania występują wówczas, gdy tworzy się zawiesinę dowolnego leku, ale mają szczególne znaczenie wówczas, gdy tworzone są preparaty bardzo silnie działających leków, takich jak Formoterol, Priopionian Flutikazonu, Salmeterol, Procaterol i Ipratropium i ich sole. W przypadku tworzenia preparatów w postaci zawiesin silniej działających leków, wymagane stężenie leku będzie niższe od stężenia leku słabiej działającego. Sedymentacja, pienienie lub strącanie się lęku w postaci kłaczków prowadzi do większej niejednorodności zawartości preparatu, co z kolei powodować może dostarczanie niewłaściwych dawek, gdy preparat wydzielany jest przez zawór odmierzający. Wytworzono preparaty silniejszych leków w postaci zawiesin w hydrofluoroalkanach, takie jak ujawnione w WO 97/47286 (które należy traktować jako źródło literaturowe), ale nadal możliwa jest dalsza poprawa jednorodności takich preparatów. Dla poprawy jakości farmaceutycznych preparatów w postaci aerozoli poczyniono różne sugestie. WO 00/27363 i US-A-5 747 001 ujawniają preparaty w postaci aerozoli zawierające kropelki wodnej dyspersji nanoczastek, zawierających nierozpuszczalny lek, na powierzchni których obecna jest substancja modyfikująca powierzchnie. Nanocząstki mają ogólnie rozmiary cząstek poniżej około 1000 nm. EP-A-0768114 ujawnią sposób homogenizacji i mikronizacji preparatów aerozolowych w zamkniętym aparacie w podwyższonym ciśnieniu. Aparat zawiera zamkniętą pętlę zawierającą naczynie do reakcji oraz homogenizator. Homogenizator obejmuje komorę reakcji oraz pompę wzmacniającą; komora reakcji obejmuje rozdzielacz strumienia do rozdziału strumienia preparatu w postaci aerozolu na dwa strumienie i komorę do połączenia strumieni. Ujawniono preparaty aerozolowe zawierające bromek ipratropium i siarczan albuterolu oraz opcjonalnie surfaktant w materiałach napędowych CFC i HFA 227 o wielkości cząstek 5-10 mikronów. US-A-5 711 934 ujawnia sposób wytwarzania preparatów aerozolowych poprzez zmielenie preparatu w materiale napędowym aerozoli w temperaturze pomiędzy -80 C i 10 C. Uzyskuje się cząstki w wielkości poniżej 10 mikronów. EP-A-0726088 ujawnia sposób wytwarzania kompozycji w postaci aerozoli, w których kompozycję utrzymuje się w stałym krążeniu pod wysokim ciśnieniem oraz przeciska przez płytki z wieloma otworami do uzyskania jednorodnej dyspersji. Nie ujawniono wielkości cząstek. WO 00/25746 ujawnia sposób wytwarzania zawiesin cząstek leku do dostarczania w inhalacji, obejmujący etap homogenizacji preparatu w turboemulgatorze wyposażonym w turbinę o dużej sile, po czym opcjonalnie następuje traktowanie w homogenizatorze pod wysokim ciśnieniem. Przykłady pokazują wytwarzanie wodnej zawiesiny dipropionianu beklometazonu. US-A-6 086 376 ujawnia preparaty aerozolowe zawierające stabilizowane cząstki leku o średnich wymiarach w zakresie 0,1-10 mikronów, powlekane tworzącym błonę amfifatycznym lipidem i dyspergowane w materiale napędowym HFA 134a lub HFA 227.

PL 199 420 B1 3 US-A-5 858 410 ujawnia nośnik leku zawierający cząstki co najmniej jednego czystego aktywnego związku, który jest nierozpuszczalny, trudno rozpuszczalny lub umiarkowanie rozpuszczalny w wodzie, środowisku wodnym i/lub rozpuszczalnikach organicznych, gdzie aktywny składnik jest stały w temperaturze pokojowej i charakteryzuje się średnią średnicą, określoną spektroskopią korelacji fotonu, wynoszącą 10-1000 nm, a proporcja cząstek większych od 5 mikronów w łącznej populacji wynosi poniżej 0,1% (liczbą rozkładu). Sugeruje się, że w przypadku aerozoli z odmierzaniem, dostarczających proszek w postaci sprayu, nośniki leku o wielkości mierzonej w nanometrach nanoszone są w postaci sprayu na cząstki nośnika, takiego jak laktoza, których wielkość mierzy się w mikrometrach. Laktoza rozpuszcza się w płucach z uwolnieniem nośników leku. W jednym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania środka objętościowego w postaci stałych cząstek o średnicy z mediany masowej poniżej jednego mikrona w preparatach farmaceutycznych w postaci aerozolu zawierających lek w zawiesinie cząstek materiału napędowego. Drugi aspekt wynalazku dostarcza preparat farmaceutyczny w postaci aerozolu, zawierający cząstki leku dyspergowane w materiale napędowym oraz środek objętościowy w postaci stałych cząstek o średnicy z mediany masowej poniżej jednego mikrona. Odkryto, że można wytworzyć preparaty aerozolowe zawierające zawiesinę leku o lepszych właściwościach poprzez wprowadzenie środka objętościowego w postaci stałych cząstek o średnicy z mediany masowej poniżej jednego mikrona. Środek objętościowy poprawia stabilność zawiesiny cząstek leku, które mogą być mikronizowanymi cząstkami leku lub innymi cząstkami leku o średnicy z mediany masowej równej lub większej od 1 mikrona (konkretniej od 1 do 10 mikronów, jeszcze konkretniej od 1 do 5 mikronów) lub mniejszymi cząstkami o średnicy z mediany masowej poniżej jednego mikrona. Nie jest konieczne, aby powierzchnia środka objętościowego lub leku była powleczona substancją modyfikującą powierzchnię do uzyskania lepszej stabilności. Średnicę z mediany masowej (równoważną średnicy z mediany objętościowej) można ustalić przy pomocy dowolnego konwencjonalnego sposobu pomiaru wielkości cząstek, znanego fachowcom. Do odpowiednich sposobów należą np. dyfrakcja laserowa, spektroskopia korelacji fotonu (np. z zastosowaniem spektrometru dostępnego pod nazwą handlową Brookhaven PCS od Brookhaven Inc.), wirowania w obracającym się dysku (z zastosowaniem instrumentu dostępnego pod nazwą handlową CPS Disc Centrifuge od Chemical Process Specialists Inc.) oraz elektronowego mikroskopu skaningowego. Średnicę z mediany masowej określa się korzystnie dyfrakcją laserową, konkretniej dyfrakcją laserową z zastosowaniem analizatora wielkości cząstek przy pomocy dyfrakcji laserowej, dostępnego pod nazwą handlową Malvern Mastersizer 2000 od Malvern Instruments Ltd. Aczkolwiek z punktu widzenia niniejszego wynalazku szczególnie korzystne są silne leki (tzn. leki charakteryzujące się taką siłą działania, że ich stężenie w preparacie wynosi poniżej około 0,1% (stosunek wagowo-wagowy)), takie jak Formoterol, Propionian Fluticazonu, Salmeterol, Procaterol, Ipratropium i ich sole, wynalazek ma zastosowanie w przypadku każdego leku, który można umieścić w preparacie w postaci zawiesiny. Inne leki, które można zastosować w preparatach aerozolowych, są dobrze znane i wymieniane w cytowanych powyżej pozycjach piśmiennictwa. Do przykładów innych odpowiednich leków należą leki antyalergiczne, przeciwbólowe, rozszerzające oskrzela, przeciwhistaminowe, terapeutyczne białka i peptydy, leki przeciwwymiotne, preparaty stosowane w leczeniu anginy, antybiotyki, preparaty o działaniu przeciwzapalnym, hormony lub sulfonamidy, jak np. amina o działaniu naczyniokurczącym, enzym, alkaloid lub steryd, a zastosować można połączenia następujących konkretnych leków: izoproterenol [alkohol alfa-(izopropyloaminometylo)-protocatechuylowy], fenylefryna, fenylopropanolamina, glukagon, adrenochrom, trypsyna, epinefryna, efedryna, narkotyna, kodeina, atropina, heparyna, morfina, dihydromorfinon, ergotamina, skopolamina, metapirylen, cyjanokobalamina, terbutalina, rimiterol, salbutamol, izoprenalina, fenoterol, bromek oksytropium, reproterol, budezonid, flunizolid, ciclezonid, acetonid triamcynolonu, pirośluzan mometazonu, kolchicyna, pirbuterol, dipropionian beklometazonu, orcyprenalina, fentanyl i diamorfina. Do innych związków należą antybiotyki, takie jak neomycyna, streptomycyna, penicylina, penicylina prokainowa, tetracyklina, chlorotetracyklina i hydroksytetracyklina; hormon adrenokortykotropowy i hormony kory nadnerczy, takie jak kortyzon, hydrokortyzon, octan hydrokortyzonu i prednizolon; związki antyalergiczne, takie jak kromoglikan sodu, nedokromil, cząstki białek i peptydów takie jak insulina, pentamidyna, kalcytonina, amylorid, interferon, analogi LHRH, DNAaza, heparyna, itp. Przy-

4 PL 199 420 B1 toczone powyżej leki można stosować w postaci wolnej zasady lub jednej, lub więcej soli, znanych fachowcom. Takie podejście może być również korzystne w przypadku szczepionek. Do korzystnych środków objętościowych należą laktoza, DL-alanina, kwas askorbinowy, glukoza, sacharoza, D(+)trehaloza, a także ich różne wodzialny, anomery i/lub enancjomery. Laktoza (w tym jej różne formy, takie jak monowodzian alfa-laktozy i beta-laktoza) jest korzystniejszym środkiem objętościowym, m.in. ze względu na zagadnienia związane z przetwarzaniem. Do innych odpowiednich środków objętościowych należą inne sacharydy, np. D-galaktoza, maltoza, pentawodzian D(+)rafinozy, sacharyna sodowa, polisacharydy, np. skrobie, zmodyfikowane celulozy, dekstryny lub dekstrany, inne aminokwasy, np. glicyna, sole, np. chlorek sodu, węglan wapnia, winian sodu, mleczan wapnia lub inne związki organiczne, np. mocznik lub propyliodon. Stosunek wagowy leku do środka objętościowego znajduje się ogólnie w zakresie 1:0,1 do 1:100. Korzystnie ten stosunek wagowy znajduje się w zakresie 1:5 do 1:40, aczkolwiek w przypadku słabszych leków wymagane będą niższe stosunki leku do środka objętościowego. Stężenie leku zależy w dużym stopniu od jego siły działania. Wynalazek znajduje zastosowanie szczególnie w przypadku leków umieszczanych w preparacie w stężeniu poniżej 0,1% (stosunek wagowo-wagowy). W przypadku leków umieszczanych w stężeniu poniżej 0,1% (stosunek wagowo-wagowy), stwierdzono, że najodpowiedniejszy stosunek wagowy leku do środka objętościowego znajduje się w zakresie 1:10 do 1:30, a najodpowiedniejszy jest stosunek wagowy około 1:20. W przypadku leków umieszczanych w preparacie w stężeniu równym lub wyższym od 0,1% (stosunek wagowo-wagowy), stwierdzono, że najodpowiedniejszy stosunek wagowy leku do środka objętościowego znajduje się w zakresie 1:0,1 do 1:10, korzystniejszy stosunek wagowy znajduje się w zakresie 1:0,5 do 1:5, a najkorzystniejszy stosunek wagowy znajduje się w zakresie 1:1 do 1:2. W innych korzystnych postaciach według niniejszego wynalazku do środków objętościowych należy substancja czynna. W szczególności w preparatach aerozolowych według niniejszego wynalazku, zawierających dwa (lub więcej) leki, jeden z leków, poza działaniem jako substancja czynna, może mieć działanie środka objętościowego w postaci cząstek stałych. Aczkolwiek stężenie każdego z leków w takim preparacie zależy w dużym stopniu od ich siły działania, zastosowanie znajdują stosunki wagowe leku do środka objętościowego, opisane powyżej, gdzie lek stosowany jako środek objętościowy rozumiany jest jako środek objętościowy, a drugi lek (lub leki), umieszczany w tej objętości, rozumiany jest jako lek. Takie podejście jest szczególnie pożądane dla poprawy stabilności preparatów w postaci zawiesiny, w których lek (lub leki) umieszczane w dużej objętości mają średnice z mediany masowej równe lub wyższe niż 1 mikron (korzystnie od 1 do 10 mikronów, najkorzystniej od 1 do 5 mikronów). To podejście jest również szczególnie korzystne w przypadku farmaceutycznych preparatów aerozolowych, zawierających silny lek oraz drugi, korzystnie słabszy lek, w których drugi lek stosuje się jako środek objętościowy w postaci cząstek stałych w preparacie. Do korzystnych połączeń leków należą: silna substancja rozszerzająca oskrzela, taka jak Formoterol, Salmeterol, Procaterol, bromek Ipratropium i ich sole, w połączeniu z substancją przeciwzapalną, taką jak budezonid, flunizolid, cyklezonid, acetonid triamcynolonu, pirośluzan mometazonu i dipropionian beklometazonu jako środek objętościowy; oraz silny lek przeciwzapalny, taki jak Propionian Flutikazonu, w połączeniu z substancją rozszerzającą oskrzela, taką jak izoproterenol, terbutalina, rimiterol, salbutamol, reproterol, pirbuterol, orcyprenalina i ich sole jako środek objętościowy. Środek objętościowy można zmniejszyć do pożądanej wielkości cząstek dowolnym sposobem, np. poprzez mielenie, mielenie pneumatyczne itp. Korzystnie środek objętościowy zmniejsza się do rozmiarów nanocząstek w homogenizatorze pod wysokim ciśnieniem, takim jak dostępny na rynku homogenizator Avestin Emulsiflex oraz Microfluidics Microfluidizer. Nieoczekiwanie, podczas obróbki w homogenizatorach pod wysokim ciśnieniem, pewne środki objętościowe można zmniejszyć do pożądanej wielkości cząstek z zastosowaniem niższych ciśnień niż te stosowane dla innych środków objętościowych. Odkryto na przykład, że laktozę, konkretniej monowodzian alfa-laktozy, można skutecznie rozdrobnić do pożądanej wielkości cząstek z zastosowaniem ciśnień w granicach około 10000-21000 psi, podczas gdy do skutecznego rozdrobnienia cząstek alaniny lub sacharozy stosowano ciśnienia wyższe, około 25000 psi. Średnica z mediany masowej środka objętościowego może korzystnie wynosić zaledwie 300 nanometrów, korzystniej zaledwie 250 nanometrów, a najkorzystniej średnica z mediany masowej znajduje się w zakresie 100-250 nanometrów.

PL 199 420 B1 5 Środek objętościowy można wytworzyć w substancji wspomagającej zawieszanie, będącej rozpuszczalnikiem o małej lotności, takim jak etanol. Środek ten można wytworzyć w substancji wspomagającej zawieszanie, będącej składnikiem gotowego preparatu aerozolowego lub można go wytworzyć w rozpuszczalniku, który zostanie następnie usunięty lub zastąpiony składnikiem preparatu w pewnym sposobie, takim jak wirowanie i dekantacja, dializa, odparowanie itp. Lotne składniki preparatu mogą być wykorzystane jako substancje wspomagające zawieszanie, takie jak materiały napędowe, pod warunkiem, że konstrukcja homogenizatora i związanych z nim przewodów wytrzymuje ciśnienie materiału napędowego. Szczególnie wygodne jest zastosowanie substancji wspomagającej zawieszanie w homogenizatorze pod wysokim ciśnieniem, którą jest składnik preparatu aerozolowego charakteryzujący się małą lotnością, a po zmniejszeniu wielkości cząstek zawiesinę można dostosować - jeżeli jest to konieczne - np. zagęścić poprzez wirowanie, dekantację itp. Chociaż stwierdzono, że zawiesiny nadmiernie obładowane proszkiem mogą być trudne w przetwarzaniu ze względu na ich właściwości reologiczne, ogólnie korzystne jest przetwarzanie zawiesin ze stężeniem proszku zbliżonym do granicy możliwości danego sposobu celem uzyskania pożądanej dystrybucji cząstek w jak najkrótszym czasie obróbki. W związku z tym stosunek wagowy substancji płynnej do substancji stałej znajduje się ogólnie w zakresie od 5:1 do 100:1, korzystnie od 5:1 do 20:1, najkorzystniej około 10:1. Kolejny aspekt wynalazku dostarcza sposób wytwarzania preparatu aerozolowego zawierającego zawiesinę cząstek w materiale napędowym, który to sposób obejmuje wytworzenie zawiesiny środka objętościowego w składniku preparatu aerozolowego, poddanie zawiesiny homogenizacji pod wysokim ciśnieniem do zmniejszenia rozmiarów cząstek środka objętościowego, a następnie zmieszanie uzyskanej zawiesiny z innymi składnikami preparatu aerozolowego. Preparaty aerozolowe według wynalazku mogą zawierać etanol, ogólnie w ilości w zakresie 0,1- -5% wagowych, korzystnie około 0,5-3% wagowych, korzystniej około 1-2% wagowych. Preparaty aerozolowe mogą opcjonalnie zawierać surfaktant. Odpowiednie surfaktanty są dobrze znane fachowcom i należą do nich trójoleinian sorbitanu, kwas oleinowy i lecytyna. Zastosować można takie surfaktanty, jak pochodne kwasu oligomlekowego, ujawnione w W094/21228 i W094/21229, jak również inne surfaktanty, ujawnione w piśmiennictwie. Wynalazek zostanie zobrazowany poniższymi przykładami. P r z y k ł a d 1 Monowodzian alfa-laktozy, dostarczany pod nazwą handlową Pharmatose 325M przez DMV International Pharma mikronizowano poprzez mielenie w złożu fluidalnym w jednym przejściu (określany dalej jako mikronizowany monowodzian laktozy ). Mikronizowany monowodzian laktozy (15 g) dyspergowano następnie w bezwodnym etanolu (500 g). Dyspersję dodawano do zbiornika na produkt homogenizatora Avestin Emulsiflex C50. Ciśnienie stopniowo podnoszono zgodnie z poniższym protokołem: Czas (minuty) Ciśnienie (psi) 5 0 5 5000 5 10000 10 15000 5 15000 10 18000 Mikroskopowa analiza produktu po 40 minutach wykazała wartość znacznie poniżej 1 mikrona. Produkt badano również w elektronowym mikroskopie skaningowym (SEM), a wielkość cząstek oszacowano na 100 nm. Pewne ilości zawiesin, pobrane po 5 i 40 minutach powyższego protokołu (1,5 g) dodano do przejrzystych fiolek odpornych na ciśnienie o pojemności 20 ml, a następnie założono zawory bez odmierzania. Następnie przez każdy zawór wstrzyknięto HFA 134a (20 g). Preparat zawiesiny z próbki pobranej po 40 minutach charakteryzował się znacznie mniejszą szybkością sedymentacji oraz większą

6 PL 199 420 B1 objętością osadu w pozycji stojącej w porównaniu z próbką pobraną po 5 minutach, przy czym obie właściwości są korzystne dla środka objętościowego w preparatach zawiesinowych umieszczanych w inhalatorach z odmierzaniem dawki. Stwierdzono zatem, że ta technika dostarcza stabilną zawiesinę rozczynnika (laktozy), w przypadku której wielkość cząstek w zakresie typowo stosowanym w inhalacji (2 do 5 mikronów) charakteryzowałaby się zbyt dużą szybkością sedymentacji aby była wystarczająco stabilna, ale gdy wielkość cząstek została dalej zmniejszona do rozmiaru 300 nanometrów, uzyskano stabilna dyspersję. Jest prawdopodobne, że technika ta znajdzie zastosowanie w przypadku szeregu innych związków, które ze względu na różnice w gęstości w porównaniu z materiałami napędowymi HFA, w rozmiarach typowo stosowanych w zawiesinowych preparatach w inhalatorach, tworzyłyby mało stabilne dyspersje. P r z y k ł a d 2 Zawiesinę mikronizowanego monowodzianu laktozy (15 g) w bezwodnym etanolu (500 g) poddano obróbce zgodnie z przykładem 1. Zawiesinę laktozy wirowano przez 5 minut przy 5000 obr./min. z zastosowaniem 10 g na probówkę celem zagęszczenia. Po zlaniu nadmiaru etanolu uzyskano stosunek laktozy do etanolu wynoszący 1:4. Tę gęstą pastę naniesiono na wewnętrzne ścianki fiolek PET, do których wcześniej dodano mikronizowany fumaran formoterolu, następnie dodano materiał napędowy, uzyskując następujące preparaty: ng/ml g/jedn. ng/ml g/jedn. ng/ml g/jedn. Fumaran formoterolu 0,132 0,0020 0,132 0,0017 0,132 0,0018 Monowodzian laktozy 2,640 0,0390 2,640 0,0340 2,640 0,0357 Etanol 12,180 0,1800 13,960 0,1800 13,317 0,1800 HFA 134a 1203,048 17,7790 0,000 0,0000 493,337 6,6684 HFA 227 0,000 0,0000 1379,268 17,7843 822,228 11,1141 Każdy preparat poddano ultradźwiękowemu wstrząsaniu w łaźni wodnej przez jedna minutę dla zapewnienia całkowitej dyspersji. Wygląd fizyczny oceniano wizualnie oraz z zastosowaniem optycznej techniki pomiarowej, takiej jak opisana w Proceedings of Drug Delivery to the Lung VI str. 10-13 (grudzień 1995), wydruk przez Aerosol Society. Preparaty porównano z trzema preparatami o tym samym składzie, w których monowodzian laktozy mielono pneumatycznie do mikronizowanego zakresu wymiarów podobnego do zakresu leku. Wszystkie preparaty z laktozą poddawana procesom według przykładu 1 osiadały wolniej niż preparaty zawierające laktozę mieloną pneumatycznie; w związku z tym były one w tym aspekcie bardziej stabilne. P r z y k ł a d 3 W sposób podobny do opisanego w przykładzie 2 wytworzono kolejne preparaty z zastosowaniem nanocząstkowej laktozy i mikronizowanej laktozy, ale bez leku: ng/ml g/jedn. ng/ml g/jedn. ng/ml g/jedn. Monowodzian laktozy 2,772 0,0410 2,772 0,0357 2,772 0,0375 Etanol 12,180 0,1800 13,960 0,1800 13,317 0,1800 HFA 134a 1203,048 17, 7790 0,000 0,0000 493,337 6,6684 HFA227 0,000 0,0000 1379,268 17,7843 822,228 11,1141 Z zastosowaniem optycznej techniki pomiarowej uzyskano wyniki zbliżone to tych uzyskanych dla preparatów z przykładu 2; próbki zawierające nanocząstkową laktozę osiadały wolniej od wszystkich próbek zawierających mikronizowaną, mieloną pneumatycznie laktozę.

PL 199 420 B1 7 P r z y k ł a d 4 Wytworzono około 20 inhalatorów zawierających kolejne preparaty: ng/ml g/jedn. ng/ml g/jedn. Formoterol 0,1320 0,0010 0,1320 0,0010 Monowodzian laktozy 0,5280 0,0040 2,6400 0,0198 Etanol 1,9975 0,0150 13,3165 0,1000 HFA 134a 493,3370 3,7047 493,337 3,7047 HFA227 822,2284 6,1745 822,228 6,1745 Preparaty charakteryzowały się wizualnie dobrą stabilnością. P r z y k ł a d 5 Na małą skalę produkcyjną (300 inhalatorów) wytworzono kolejne preparaty fumaranu formoterolu, zawierających gęstą zawiesinę nanocząstkowej laktozy, wytworzonej jak w przykładzie 2, ale ze stosunkiem wagowym laktoza:etanol 1:2. Zawiesinę dodano do naczynia ze stali nierdzewnej. Dodano kwas oleinowy i konieczną dodatkową ilość etanolu. Mieszaninę homogenizowano przez 5 minut. Do naczynia odmierzającego dodano materiały napędowe. Do materiałów napędowych dodano zawiesinę. Pewną częścią materiału napędowego przepłukano naczynie ze stali nierdzewnej. Następnie do naczynia odmierzającego dodano lek, który dyspergowano z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego przy 8000 obr./min przez jedną minutę. Preparat rozdzielono do pojemników metodą wypełniania na zimno, a następnie umieszczono zawory. ng/ml g/jedn. ng/ml g/jedn. ng/ml g/jedn. Fumaran formoterolu 0,1320 0,0010 0,1320 0,0010 0,1320 0,0010 Monowodzian laktozy 2,6400 0,0218 2,6400 0,0190 2,6400 0,0200 Kwas oleinowy 0,0606 0,0005 0,0695 0,0005 0,0661 0,0005 Etanol 24,2285 0,2000 27,798 0,2000 26,4595 0,2000 HFA 134a 1184,3653 9,7766 0,0000 0,0000 485,1290 3,6744 HFA227 0,000 0,0000 1379,268 17,7843 822,228 11,1141 Dla porównania na małą skalę produkcyjną wytworzono dodatkowe preparaty nie zawierające laktozy: ng/ml g/jedn. ng/ml g/jedn. ng/ml g/jedn. Fumaran formoterolu 0,1320 0,0011 0,132 0,0010 0,132 0,0010 Kwas oleinowy 0,0606 0,0005 0,0695 0,0005 0,0661 0,0005 Etanol 24,2285 0,2000 27,7981 0,200 26,4595 0,2000 HFA 134a 1187,0049 9,7984 0,0000 0,0000 486,119 3,6744 HFA 227 0,000 0,0000 1361,9044 9,7986 810,1983 6,1241 Początkowe dane na temat dostarczania leku dla inhalatorów wytworzonych na niewielką skale wykazały, że preparaty zawierające nanocząstkową laktozę umożliwiały bardziej precyzyjne dawkowanie leku.

8 PL 199 420 B1 P r z y k ł a d 6 Mikronizowany monowodzian laktozy (100 g) dyspergowano w bezwodnym etanolu (600 g) przez 1 minutę z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silverson. Dyspersję dodano do zbiornika na produkt homogenizatora Avestin Emulsiflex C50 i przepuszczono przez homogenizator przy 10000 psi i ponownie przy 21000 psi. Cześć uzyskanej dyspersji (411 g) rozcieńczono bezwodnym etanolem do wagi 645 g, uzyskując stosunek płynu do części stałej wynoszący 10:1, co umożliwiało dalszą obróbkę. Tę kompozycję przepuszczono przez homogenizator przy 20000 psi. Jedną serię wykorzystano w analizie cząstek (patrz poniżej), a drugą serię do badań preparatu (patrz poniżej). P r z y k ł a d 7 Mikronizowany monowodzian laktozy (59,7 g) dyspergowano w bezwodnym etanolu (435,8 g) przez 1 minutę z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silverson. Dyspersję dodano do zbiornika na produkt homogenizatora Avestin Emulsiflex C50 i przepuszczono przez homogenizator przy 10000 psi i ponownie przy 20000 psi. Na początku każdego przejścia dyspersję poddawano krótkotrwałej recyrkulacji, aby zapewnić, że całość produktu przeszła przez homogenizator w docelowym ciśnieniu. Dyspersję poddano następnie stałej recyrkulacji przez homogenizator przez 5 minut przy około 20000 psi, a następnie próbkowano. Przeprowadzono analizę cząstek (patrz poniżej). P r z y k ł a d 8 Mikronizowany monowodzian laktozy (60,1 g) dyspergowano w bezwodnym etanolu (438,7 g) przez 1 minutę z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silverson. Dyspersję tę dodano do zbiornika na produkt homogenizatora Avestin Emulsiflex C50 i przepuszczono przez homogenizator przy 10000 psi i ponownie dwukrotnie przy 20000 psi. Na początku każdego przejścia dyspersję poddawano krótkotrwałej recyrkulacji, aby zapewnić, że całość produktu przeszła przez homogenizator w docelowym ciśnieniu. Dyspersję następnie próbkowano. Przeprowadzono analizę cząstek (patrz poniżej). Analiza wielkości cząstek Celem analizy zawiesiny laktoza/etanol, próbkę (0,5 ml) zawiesiny, wstrząsaną przez co najmniej jedną minutę aby zapewnić jej jednorodność, dodano do roztworu 0,05% lecytyny w izooktanie (20 ml) i ponownie dyspergowano z niewielką dawką ultradźwięków przez 1 minutę. Dla analizy sproszkowanej laktozy (tutaj: podwójnie mikronizowany monowodzian alfa-laktozy), próbkę (500 mg) proszku, którą uprzednio wstrząśnięto do zapewnienia jednorodności, dodano do roztworu 0,05% lecytyny w izooktanie (20 ml) i dyspergowano z niewielką dawką ultradźwięków przez 1 minutę. Uzyskaną zawiesinę kropla po kropli wprowadzono do komory prezentacyjnej (komora prezentacyjna dla małych próbek hydro 2000 SM) urządzenia do określania wielkości cząstek metodą dyfrakcji laserowej Malvern Mastersizer 2000, aż zmatowienie znalazło się w zakresie roboczym (pomiędzy 10 a 12 z laserem czerwonym) i pozwolono na cyrkulację przez 1 minutę, umożliwiając całkowite wymieszanie i ustanowienie równowagi cieplnej. Dziesięć odczytów wykonywano w odstępach co 20 sekund celem zapewnienia, że wielkość cząstek jest stabilna. Zastosowano model analizy General Purposes, jak opisano w instrukcji obsługi Malvern Instrument, ze wskaźnikami refrakcji 1,533 (laktoza), 1,392 (izooktan) i adsorbancji 0,001 (laktoza). Wyniki podano w oparciu o średnie obliczone wyniki 10 kolejnych odczytów. Procedurę wykonano dwukrotnie. Wyniki analizy wielkości cząstek urządzeniem Malvern Mastersizer 2000: Laktoza, podwójnie mikronizowana w młynku ze złożem fluidalnym Laktoza, przykład 6 Laktoza, przykład 7 Laktoza, przykład 8 Jednostki Mikrony Mikrony Mikrony Mikrony 1 2 3 4 5 d (v,0,l) 2,103 2,127 0,077 0,077 0,086 0,087 0,085 0,084 d (v, 0,5) mediana 3,385 3,590 0,193 0,193 0,245 0,250 0,250 0,245 d (v, 0,9) 5,721 6,338 1,092 1,100 1,201 1,294 1,568 1,645 D [4,3] objętość średnia ważona 3,691 3,966 0,421 0,429 0,459 0,487 0,590 0,611

PL 199 420 B1 9 1 2 3 4 5 Jednostki Procent Procent Procent Procent Poj. pon. 0,05 mikrona Poj. pon. 0,10 mikrona Poj. pon. 0,20 mikrona Poj. pon. 0,50 mikrona Poj. pon. 1,0 mikrona Poj. pon. 2,0 mikronów Poj. pon. 5,0 mikronów Poj. pon. 10,0 mikronów Poj. pon. 20,0 mikronów cd. tabeli 0,000 0,000 1,73 1,72 1,22 1,18 1,29 1,32 0,000 0,000 19,55 19,50 14,48 14,10 15,01 15,34 0,000 0,000 51,57 51,49 41,73 40,97 41,70 42,37 0,000 0,000 77,54 77,50 72,10 71,18 68,81 68,57 0,000 0,000 88,71 88,62 86,42 84,98 82,00 81,22 7,49 7,20 97,16 97,00 97,90 96,83 93,64 92,98 82,69 76,79 99,76 99,66 100,00 100,00 99,52 99,38 100,00 99,56 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Badanie preparatu Do wytworzenia inhalatorów o następujących składach zastosowano zawiesinę laktozy z przykładu 9: Substancja Przykład 9 Przykład 10 Przykład 11 Przykład 12 % (stosunek wagowo-wagowy) % (stosunek wagowo-wagowy) % (stosunek wagowo-wagowy) % (stosunek wagowo-wagowy) Fumaran formoterolu 0,010 0,011 0,011 0,011 Laktoza 0,200 0,218 0,109 0,327 Kwas oleinowy 0,005 0,005 0,005 0,005 Etanol 2,000 2,000 2,000 2,000 P134a 36,670 97,766 97,875 97,657 P227 61,116 0,000 0,000 0,000 Łącznie 100,000 100,000 100,000 100,000 Wartości te porównano z równoważnymi preparatami, w których laktozę wytworzono poprzez podwójną mikronizację z zastosowaniem młynka ze złożem fluidalnym, oznaczonymi odpowiednio jako preparaty 9a-12a (średnice z mediany masowej, średnie z dwóch wartości podanych powyżej w tabeli podsumowującej wyniki analizy wielkości cząstek dla laktozy (przykład 6) i podwójnie mikronizowanej laktozy, wynoszą odpowiednio 193 nm i 3,486 mikronów). Stwierdzono, że jednorodność dostarczanej dawki, mierzona przy pomocy względnego odchylenia standardowego, była istotnie lepsza dla inhalatorów wytworzonych z wykorzystaniem laktozy wytworzonej w przykładzie 6 w porównaniu z inhalatorami wytworzonymi z podwójnie mikronizowaną laktozą. Preparaty, w których stosunek laktozy do leku wynosił 10:1 (przykład 11) i 30:1 (przykład 12) porównano z preparatem z przykładu 10 (stosunek 20:1). Nieoczekiwanie stwierdzono, że stosunek 20:1 prowadził do uzyskania lepszej jednorodności zawartości niż stosunki 10:1 lub 30:1.

10 PL 199 420 B1 Przykład Średnia (n= 15) RSD 12 5,2 7,1 10 4,9 6,6 11 5,8 8,2 12a 5,7 15,1 10a 5,5 12,7 11a 5,2 14,2 Porównano ponadto utratę dawki z odmierzającego zbiornika zaworu, występującą w przypadku, gdy produkt przechowywany jest przez dłuższy czas w pozycji z zaworem skierowanym w górze, dla preparatów 9 i 10 i odpowiednio preparatów 9a i 10a, wytworzonych z podwójnie mikronizowaną laktozą. Stwierdzono mniejszą utratę dawki w przypadku, gdy inhalatory wytworzono z laktozą wytworzoną w przykładzie 6 w porównaniu z preparatami wytworzonymi z laktozą podwójnie mikronizowaną. P r z y k ł a d 13 Mikronizowany monowodzian laktozy (100 g) dyspergowano w bezwodnym etanolu (840 g) z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silverson. Dyspersję tę dodano do zbiornika na produkt homogenizatora Avestin Emulsiflex C50 i recyrkulowano przez 20 minut pod ciśnieniem 10000 psi. Dyspersję następnie wyciśnięto z homogenizatora przy 20000 psi. P r z y k ł a d 14 Mikronizowany monowodzian laktozy (1063 g) dyspergowano w bezwodnym etanolu (8929 g) przez 10 minut z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silverson. Mieszaninę dodano do naczynia ze stali nierdzewnej o pojemności 20 litrów i poddano recyrkulacji przez homogenizator wysokociśnieniowy Avestin Emulsiflex C160 przez 50 minut w ciśnieniu ustawionym na 10000 psi. Uzyskana zawiesinę laktoza/etanol wykorzystywano do wytworzenia preparatu zawiesiny siarczanu salbutamolu, w którym laktoza jest środkiem objętościowym, o następującym składzie: Ilość (g) Siarczan salbutamolu (mikronizowany) 0,061 Zawiesina laktoza/etanol 0,571 (0,060 laktozy/0,511 etanolu) Etanol 1,94 HFA 134a 14,0 Preparat wytworzono poprzez odważenie siarczanu salbutamolu do przejrzystej plastikowej fiolki (PET), a następnie dodanie zawiesiny laktoza/etanol i etanolu. Następnie zamontowano zawór nie odmierzający, a fiolkę poddawano działaniu ultradźwięków w ultradźwiękowej łaźni wodnej przez 1 minutę celem dyspersji ciał stałych. Następnie do fiolki wstrzyknięto HFA 134a, uzyskując gotowy preparat. Wytworzono druga fiolkę (preparat bez środka objętościowego), w którym pominięto zawiesinę laktoza /etanol, zastąpiona przez dodatkową ilość etanolu (0,51 g). Następnie wizualnie porównano preparaty siarczanu salbutamolu (zawierające i nie zawierające laktozy jako środka objętościowego) i stwierdzono, że szybkość sedymentacji była znacznie niższa w przypadku preparatu zawierającego środek objętościowy. Wysokość kłaczków mierzono dwie minuty po wstrząśnięciu obu fiolek. Po dwóch minutach wysokość kłaczków preparatu bez środka objętościowego wypełniała 33% objętości preparatu, natomiast wysokość kłaczków preparatu ze środkiem objętościowym wypełniała 95% objętości preparatu. Obserwacja ta wskazuje, że włączenie submikronowej laktozy do preparatu prowadzi do uzyskania lepiej dyspergowanej i bardziej jednorodnej zawiesiny. P r z y k ł a d 15 DL-alaninę (10 g, dostarczaną przez Fisher Chemicals, Loughborough, Wielka Brytania) dyspergowano w bezwodnym etanolu (200 g) z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silversen, ustawionego na 10000 obr./min. przez 1 minutę. Uzyskaną zawiesinę przelano do naczynia na produkt mikrofluidyzera M110EH. Mikrofluidyzer zaopatrzono następnie w dodatkowy moduł przetwarzający o średnicy kanału wynoszącej 100 mikronów oraz komorę interakcji G10Z o kształcie rombu i średnicy kanału wynoszącej 87 mikronów. Komorę G10Z umieszczono w dół strumienia w stosunku do dodatkowego modułu sposobu. Dyspersję poddawano następnie działaniu ciśnienia 25000 psi przez 120 minut.

PL 199 420 B1 11 Z zastosowaniem urządzenia do określania wielkości cząstek metodą dyfrakcji laserowej Malvern Mastersizer 200 wykonywano w sposób analogowy pomiar wielkości cząstek, w sposób opisany powyżej dla laktozy, z wyjątkiem tego, że dla DL-alaniny zastosowano wskaźnik dyfrakcji 1,55. Wyniki analizy wielkości cząstek w Malvern Mastersizer 2000 DL-alanina Jednostki Mikrony d (v, 0,1) 0,077 d (v, 0,5) mediana 0,190 d (v, 0,9) 0,600 D [4,3] objętość średnia ważona 0,283 Jednostki Procenty Poj. pon. 0,05 mikrona 1,68 Poj. pon. 0,10 mikrona 19,13 Poj. pon. 0,20 mikrona 52,45 Poj. pon. 0,50 mikrona 86,56 Poj. pon. 1,0 mikrona 96,25 Poj. pon. 2,0 mikronów 99,98 Poj. pon. 5,0 mikronów 100,00 Poj. pon. 10,0 mikronów 100,00 Poj. pon. 20,0 mikronów 100,00 P r z y k ł a d 16 Sacharozę (20 g, dostarczana od British Sugar pod nazwą Silk Sugar (tzn. cukier lodowaty o drobnych kryształkach)) dyspergowano w bezwodnym etanolu (400 g) z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silverson, ustawionego na 10000 obr./min. przez 1 minutę. Uzyskaną dyspersje przelano do naczynia na produkt mikrofluidyzera M110EH. Mikrofluidyzer zaopatrzono następnie w dodatkowy moduł przetwarzający o średnicy kanału wynoszącej 100 mikronów oraz komorę interakcji G10Z o kształcie rombu i średnicy kanału wynoszącej 87 mikronów. Komorę G10Z umieszczono w dół strumienia w stosunku do dodatkowego modułu sposobu. Dyspersje poddawano następnie działaniu ciśnienia 25000 psi przez 60 minut. Próbkę przetworzonych cząstek badano przy pomocy SEM, a obserwowana wielkość cząstek mieściła się w zakresie 200-800 nanometrów. P r z y k ł a d 17 Wytworzono preparat siarczanu salbutamolu z zastosowaniem zawiesiny DL-alanina/etanol z przykładu 15: Ilość (g) Siarczan salbutamolu (mikronizowany) 0,061 Zawiesina DL-alanina/etanol 2,57 (0,12 DL-alaniny/2,45 etanolu) HFA 134a 14,0 Preparat wytworzono poprzez odważenie siarczanu salbutamolu do przejrzystej plastikowej fiolki PET, a następnie dodanie zawiesiny DL-alanina/etanol. Następnie zamontowano zawór nie odmierzający, a fiolkę poddawano działaniu ultradźwięków w ultradźwiękowej łaźni wodnej przez 1 minutę celem dyspersji ciał stałych. Następnie do fiolki wstrzyknięto HFA 134a, uzyskując gotowy preparat. Wytworzono drugą fiolkę (preparat bez środka objętościowego), w którym pominięto zawiesinę DL- -alanina/etanol, zastąpioną przez dodatkową ilość etanolu (2,45 g). Następnie wizualnie porównano preparaty siarczanu salbutamolu (zawierające i nie zawierające DL-alaniny jako środka objętościowego) i stwierdzono, że szybkość sedymentacji była znacznie niższa w przypadku preparatu zawierającego środek objętościowy. Wysokość kłaczków mierzono dwie minuty po wstrząśnięciu obu fiolek. Po dwóch minutach wysokość kłaczków preparatu bez środka objęto-

12 PL 199 420 B1 ściowego wypełniała 34% objętości preparatu, natomiast wysokość kłaczków preparatu ze środkiem objętościowym wypełniała 99% objętości preparatu. Obserwacja ta wskazuje, że włączenie submikronowej DL-alaniny do preparatu prowadzi do uzyskania lepiej dyspergowanej i bardziej jednorodnej zawiesiny. P r z y k ł a d 18 Wytworzono preparat siarczanu salbutamolu z zastosowaniem zawiesiny sacharoza/etanol z przykładu 16: Ilość (g) Siarczan salbutamolu (mikronizowany) 0,061 Zawiesina sacharoza/etanol 2,57 (0,12 sacharozy/2,45 etanolu) HFA 134a 14,0 Preparat wytworzono poprzez odważenie siarczanu salbutamolu do przejrzystej plastikowej fiolki PET, a następnie dodanie zawiesiny sacharoza/etanol. Następnie zamontowano zawór nieodmierzający, a fiolkę poddawano działaniu ultradźwięków w ultradźwiękowej łaźni wodnej przez 1 minutę celem dyspersji ciał stałych. Następnie do fiolki wstrzyknięto HFA 134a, uzyskując gotowy preparat. Następnie wizualnie porównano preparaty siarczanu salbutamolu (zawierające i nie zawierające sacharozy jako środka objętościowego) i stwierdzono, że szybkość sedymentacji była znacznie niższa w przypadku preparatu zawierającego środek objętościowy. Wysokość kłaczków mierzono dwie minuty po wstrząśnięciu obu fiolek. Po dwóch minutach wysokość kłaczków preparatu bez środka objętościowego wypełniała 34% objętości preparatu, natomiast wysokość kłaczków preparatu ze środkiem objętościowym wypełniała 80% objętości preparatu. Obserwacja ta wskazuje, że włączenie submikronowej sacharozy do preparatu prowadzi do uzyskania lepiej dyspergowanej i bardziej jednorodnej zawiesiny. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie środka objętościowego w postaci stałych cząstek o średnicy z mediany masowej wynoszącej poniżej jednego mikrona w preparatach farmaceutycznych w postaci aerozoli, zawierających zawiesinę cząstek leku w materiale napędowym. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek objętościowy wybrany jest z grupy, na którą składają się kwas askorbinowy, sacharydy, polisacharydy, aminokwasy, sole organiczne i nieorganiczne, mocznik i propyliodon. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że środek objętościowy wybrany jest z grupy, na którą składają się laktoza, DL-alanina, glukoza, D-galaktoza, dwuwodzian D(+)trehalozy, sacharoza, maltoza, pentawodzian D(+)rafinozy, sacharyna sodowa, skrobie, zmodyfikowane celulozy, dekstryny, dekstrany, glicyna, chlorek sodu, węglan wapnia, winian sodu i mleczan wapnia. 4. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że środkiem objętościowym jest laktoza. 5. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że środek objętościowy charakteryzuje się średnicą z mediany masowej, wynoszącą nie więcej niż 300 nm. 6. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że środek objętościowy charakteryzuje się średnicą z mediany masowej, wynoszącą nie więcej niż 250 nm. 7. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że stosunek wagowy lek : środek objętościowy znajduje się w zakresie 1:0,1 do 1:100. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że stosunek wagowy lek : środek objętościowy znajduje się w zakresie 1:5 do 1:40. 9. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że lek charakteryzuje się średnicą z mediany masowej, równą lub wyższą od 1 mikrona. 10. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-8, znamienne tym, że lek charakteryzuje się średnicą z mediany masowej poniżej 1 mikrona. 11. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że środek objętościowy dodaje się do preparatu w postaci zawiesiny lub gęstej pasty. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że środek objętościowy dodaje się do preparatu w postaci zawiesiny lub gęstej pasty w etanolu.

PL 199 420 B1 13 13. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że lek wybrany jest z grupy, na którą składają się Formoterol, Salmeterol, Priopionian Flutikazonu, Procaterol i Ipratropium i ich sole. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że lekiem jest Formoterol. 15. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że materiałem napędowym jest hydrofluoroalkan. 16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że materiał napędowy wybrany jest z grupy, na którą składają się HFA 134a, HFA 227 i ich mieszaniny. 17. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu, zawierający cząstki leku dyspergowane w materiale napędowym i środku objętościowym o średnicy z mediany masowej wynoszącej poniżej 1 mikrona. 18. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 17, znamienny tym, że środek objętościowy wybrany jest z grupy, na którą składają się kwas askorbinowy, sacharydy, polisacharydy, aminokwasy, sole organiczne i nieorganiczne, mocznik i propyliodon. 19. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 18, znamienny tym, że środek objętościowy wybrany jest z grupy, na którą składają się laktoza, DL-alanina, glukoza, D-galaktoza, dwuwodzian D(+)trehalozy, sacharoza, maltoza, pentawodzian D(+)rafinozy, sacharyna sodowa, skrobie, zmodyfikowane celulozy, dekstryny, dekstrany, glicyna, chlorek sodu, węglan wapnia, winian sodu i mleczan wapnia. 20. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-19, znamienny tym, że środkiem objętościowym jest laktoza. 21. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-20, znamienny tym, że środek objętościowy charakteryzuje się średnicą z mediany masowej, wynoszącą nie więcej niż 300 nm. 22. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-21, znamienny tym, że środek objętościowy charakteryzuje się średnicą z mediany masowej, wynoszącą nie więcej niż 250 nm. 23. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-22, znamienny tym, że stosunek wagowy lek : środek objętościowy znajduje się w zakresie 1:0,1 do 1:100. 24. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 23, znamienny tym, że stosunek wagowy lek : środek objętościowy znajduje się w zakresie 1:5 do 1:40. 25. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-24, znamienny tym, że lek charakteryzuje się średnicą z mediany masowej, równą lub wyższą od 1 mikrona. 26. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-25, znamienny tym, że lek charakteryzuje się średnicą z mediany masowej poniżej 1 mikrona. 27. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-26, znamienny tym, że lek wybrany jest z grupy, na którą składają się Formoterol, Salmeterol, Priopionian Flutikazonu, Procaterol i Ipratropium i ich sole. 28. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 27, znamienny tym, że lekiem jest Formoterol. 29. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 28, znamienny tym, że stosunek wagowy lek : środek objętościowy wynosi około 1:20. 30. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-29, znamienny tym, że materiałem napędowym jest hydrofluoroalkan. 31. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 30, znamienny tym, że materiał napędowy wybrany jest z grupy, na którą składają się HFA 134a, HFA 227 i ich mieszaniny. 32. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-31, znamienny tym, że dodatkowo zawiera surfaktant. 33. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 32, znamienny tym, że surfaktant wybrany jest z grupy, na którą składają się trójoleinian sorbitanu, kwas oleinowy i pochodne kwasu oligomlekowego. 34. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-33, znamienny tym, że dodatkowo zawiera etanol. 35. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 34, znamienny tym, że etanol stanowi 0,1 do 5% wagowych preparatu.

14 PL 199 420 B1 36. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 35, znamienny tym, że etanol stanowi około 0,5-3% wagowych preparatu. 37. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 36, znamienny tym, że etanol stanowi około 1-2% wagowych preparatu. 38. Sposób wytwarzania preparatu w postaci aerozolu, obejmujący zawieszanie cząstek materiału napędowego, który to sposób obejmuje wytworzenie zawiesiny środka objętościowego ze składnikiem preparatu w postaci aerozolu, poddanie zawiesiny homogenizacji pod wysokim ciśnieniem celem zmniejszenia rozmiarów cząstek materiału objętościowego, a następnie mieszanie uzyskanej zawiesiny z innymi składnikami preparatu w postaci aerozolu. 39. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiesina środka objętościowego charakteryzuje się stosunkiem wagowym płyn : ciało stałe wynoszącym od 5:1 do 100:1. 40. Sposób według zastrz. 39, znamienny tym, że zawiesina środka objętościowego charakteryzuje się stosunkiem wagowym płyn : ciało stałe wynoszącym od 5:1 do 20:1. 41. Sposób według zastrz. 40, znamienny tym, że zawiesina środka objętościowego charakteryzuje się stosunkiem wagowym płyn : ciało stałe wynoszącym około 10:1. 42. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 38-41, obejmujący etap dostosowania stosunku płyn : ciało stałe zawiesiny po homogenizacji przed zmieszaniem z innymi składnikami preparatu w postaci aerozolu. 43. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 38-42, znamienny tym, że wielkość cząstek środka objętościowego jest zredukowana do średnicy z mediany masowej nie przekraczającej jednego mikrona. Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.