Dariusz Wala, Anita Olejek, Andrzej Urban, Aleksander Drębkowski, Jacek Rzempołuch Wpływ brachyterapii HDR skojarzonej z wycięciem macicy i przydatków na czynność dolnego odcinka dróg moczowych u chorych leczonych z powodu raka trzonu macicy w I o zaawansowania klinicznego I Katedra i Oddział Kliniczny Położnictwa i Ginekologii Śląskiej Akademii Medycznej w Bytomiu Kurator: prof. dr hab. med. Kazimierz Kamiński Z danych przedstawionych w 17 tomie Annual Report (3) wynika, że w przypadku raka trzonu macicy o I i II stopniu zaawansowania klinicznego większość ośrodków onkologicznych stosuje obecnie jako postępowanie z wyboru leczenie skojarzone, które polega na połączeniu zabiegu operacyjnego z radioterapią. Brachyterapia przedoperacyjna, wywołując wczesne odczyny popromienne w drogach moczowych z następowym procesem włóknienia, zmienia warunki preparowania tkanek w trakcie operacji. Podczas tego postępowania włókna nerwowe są narażone na przecięcie lub porażenie z pociągania. Zakłócone są również procesy gojenia. Trudno przypuszczać, że możliwe powikłania urologiczne po leczeniu skojarzonym będą sumą zaburzeń powodowanych przez wycięcie macicy lub radioterapię, które stosuje się jako oddzielne metody terapeutyczne. Cel pracy Celem przeprowadzonych badań prospektywnych było określenie, w oparciu o jakościowe i ilościowe parametry urodynamiczne, rodzaju zaburzeń czynności dolnych dróg moczowych wywołanych przez terapię skojarzoną w okresie roku od jej zakończenia oraz poszukiwanie ewentualnych mechanizmów kompensacyjnych, które mogą mieć wpływ na sprawność mikcji po leczeniu skojarzonym. Materiał Badaniami objęto 22 chore z rakiem trzonu macicy w I o zaawansowania klinicznego, u których w Instytucie Onkologii w Gliwicach zastosowano brachyterapię w czterech równych dawkach podanych do jamy macicy w odstępach co trzy dni, do całkowitej dawki 4-6 Gy mierzonej w punkcie referencyjnym 137
w mięśniówce dna jamy macicy. Sumaryczna dawka w trakcie brachyterapii HDR w narządach krytycznych, to jest w ścianie pęcherza moczowego i odbytnicy, nie przekraczała 21 Gy (8). Po 6 tygodniach od zakończenia brachyterapii HDR u chorych wykonywano operację wycięcia macicy wraz z przydatkami drogą brzuszną. Po zabiegu chirurgicznym w pęcherzu moczowym utrzymywano cewnik Foley a numer 24 Charr. przez 3 dni. W okresie pooperacyjnym przez około 7 dni stosowano antybiotykoterapię preparatami o szerokim spektrum działania. Do badanej grupy zakwalifikowano pacjentki, które przed podjęciem leczenia nie zgłaszały dolegliwości dotyczących dolnych dróg moczowych, nie przebyły zabiegów operacyjnych mogących wpływać na czynność dróg moczowych, bez jawnych objawów chorób neurologicznych lub psychicznych, z prawidłową tolerancją glukozy oraz te, które w trzymiesięcznym okresie poprzedzającym hospitalizację nie były leczone preparatami o udowodnionym wpływie na czynność dróg moczowych. Charakterystykę grupy badanych kobiet przedstawia tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka grupy badanych kobiet. Liczba leczonych Średni wiek Średni wzrost (cm) Średnia masa ciała (kg) Średnia rodność Charakterystyka histopatologiczna procesu nowotworowego Liczba dni pobytu w klinice po zabiegu operacyjnym 22 56,5 164, 73, 1,55 Adenocarcinoma corporis uteri I o -17 Ca planoepithelialae corporis uteri I o -3 Ca solidum corporis uteri I o -1 Ca mixtum corporis uteri I o -1 12, 14 Metoda Ocenę czynności dolnych dróg moczowych u wszystkich objętych obserwacją pacjentek oparto na danych z wywiadu, badaniu ginekologicznym, cystoskopii, urografii, badaniach urodynamicznych wykonanych aparatem firmy Wolf oraz na analizie biochemicznej i posiewach bakteriologicznych próbek moczu. Powyższe badania podmiotowe i przedmiotowe przeprowadzono w czterech etapach: 138
1 etap obejmuje okres przed rozpoczęciem leczenia, 2 etap 6 tygodni od zakończenia brachyterapii HDR, 3 etap 1-14 dni po zabiegu operacyjnym, 4 etap 1-12 miesięcy po zabiegu operacyjnym. Jedynie urografia była wykonywana przed rozpoczęciem leczenia (jeden raz). Uzyskano pisemną zgodę pacjentek na wykonanie badań. Metody, definicje i jednostki dostosowano do standardów zalecanych przez International Continence Society (1,2,4,5). Do porównywania średnich użyto testu Aspina w wersji podanej w pracy W. H. Tricketta i wsp. (13). Analiza średnich składa się z sześciu znaków. Pozycja 1 porównuje średnią z etapu 1 ze średnią z etapu 2, pozycja 2 porównuje średnie z etapu 1 i 3, pozycja 3 średnie z etapu 1 i 4, pozycja 4 średnie 2 i 3, pozycja 5 średnie 2 i 4, pozycja 6 średnie 3 i 4. Znak + oznacza statystycznie znamienny wzrost średniej, znak oznacza statystycznie znamienny spadek średniej, znak oznacza niemożność odrzucenia hipotezy o równości średnich. Wyniki Wyniki pomiarów parametrów urodynamicznych na poszczególnych etapach obserwacji oraz obiektywnych i subiektywnych zmian jakościowych w czynności dolnego odcinka dróg moczowych przedstawiono w tabelach. Tabela 2. Częstość występowania subiektywnie odczuwanych zaburzeń czynności dolnych dróg moczowych. Objaw Etap 1 Etap 2 Etap 3 Etap 4 Częstomocz 8 (36,4%) 6 (27,4%) Dysuria 1 (4,5%) Nocturia Parcie naglące 6 (27,3%) 6 (27,3%) Tabela 3. Częstość występowania jakościowych zmian urodynamicznych. Objaw Niestabilność wypieracza moczu Etap 1 Etap 2 5 (22,7%) Etap 3 5 (22,7%) Nietrzymanie moczu Zaburzenia mikcji z koniecznością użycia tłoczni brzusznej 1 (4,5%) 6 (27,3%) Etap 4 139
Tabela 4. Wyniki badań urodynamicznych (wartości uśrednione). Parametr Maks. pojemność cystometryczna (ml) Podatność ściany pęcherza (ml/cm H 2 O) Czynnościowa dł. cewki moczowej (mm) Maks.ciśnienie zamknięcia cewki (cm H 2 O) Odl.ujście wewn. pkt. maks. ciśnienia w cewce (mm) Maks.tempo przepływu (ml/s) Ciśnienie w pęcherzu podczas maks.przepływu (cm H 2 O) Ciśnienie izometrycznego skurczu wypie-racza moczu (cm H 2 O) Czas mikcji (s) Objętość moczu zalegającego po mikcji (ml) Etap 1 Etap 2 Etap 3 Etap 4 Analiza średnich 417,27 391,82 32,27 385,91 - - + 74,27 72,5 48,82 65,5 - - - - - 41,77 42,18 36,55 34,5 - - - - 71,14 71,36 66,32 63,64 - - - - 18,5 17,59 18, 18,45 32,95 32,41 27,95 32,95 - - + 38,41 39,32 32,86 38,18 - - + 54,77 54,77 35,45 47,73 - - - - + 35,77 35,68 4,45 34,55 + + - 1,68 1,14 5, 1,59 + Kobiety objęte obserwacją przed rozpoczęciem leczenia nie odczuwały jakichkolwiek subiektywnych dolegliwości ani zaburzeń ze strony dolnych dróg moczowych. Prawidłowe obrazy struktur pęcherza moczowego i cewki moczowej uzyskane w cystoskopii oraz utrzymujące się w zakresie norm klinicznych wyniki posiewów bakteriologicznych i analizy biochemicznej próbek moczu potwierdzały dane z wywiadu. Po zakończeniu brachyterapii HDR u 9 pacjentek stwierdzono w cystoskopii potwierdzone histopatologicznie zmiany o charakterze obrzęku groniastego w okolicy trójkąta pęcherza moczowego. Posiew bakteriologiczny moczu wykazał znamienną bakteriurię u 1 chorej. Chora ta była leczona Palinem. 14
W okresie pooperacyjnym posiewy bakteriologiczne moczu były nadal jałowe z powodu zastosowanej antybiotykoterapii. Po roku od rozpoczęcia leczenia w cystoskopii stwierdzano obrazy prawidłowe u 2 leczonych kobiet. U 2 pacjentek zaobserwowano bladą, pogrubiałą śluzówkę, łatwo złuszczającą się przy dotknięciu instrumentem oraz obszary z poszerzoną siatką naczyń włosowatych i punktowe wybroczyny krwiste. Dwie pacjentki pomiędzy trzecim a czwartym etapem obserwacji przebyły infekcję dróg moczowych. Infekcje te, leczone środkami chemioterapeutycznymi według ogólnie przyjętych zasad, nie wymagały hospitalizacji chorych. Dyskusja Pieczenie, ból, częstomocz i nokturia to pierwsze symptomy pojawiające się już w trakcie brachyterapii HDR. Utrzymują się one także po jej zakończeniu, upośledzając komfort życia pacjentki. Równie charakterystycznym objawem było występowanie parcia naglącego spowodowanego nadczułością (sensory urgency) lub częściej nadczynnością wypieracza moczu (motor urgency) (7). Można stwierdzić, że brachyterapia powodując zmiany o charakterze radiogenicznego zapalenia pęcherza moczowego zwiększa wrażliwość czuciową jego ściany, czego dowodem jest wykazane zmniejszenie objętości płynu wywołującej pierwsze odczucie potrzeby oddania moczu. Odpowiedź na pytanie, czy u podstaw tych reakcji leży wpływ uwolnionych mediatorów tkankowych, czy też odsłonięcie zakończeń nerwowych lub zmiana progu ich pobudliwości, wymaga dalszych badań histochemicznych. Nasilenie subiektywnie odbieranych objawów podrażnienia dolnych dróg moczowych zmniejsza się lub całkowicie ustępuje po około 4-5 tygodniach. Zatem przy wykazanym braku zaburzeń ilościowych parametrów urodynamicznych wydaje się, że czas, jaki powinien upłynąć od zakończenia brachyterapii HDR do planowanego leczenia chirurgicznego wynosi optymalnie od 6 do 8 tygodni. Duże zainteresowanie wśród badaczy wywołuje problem zmian napięcia ściany pęcherza moczowego i jego pojemności po leczeniu skojarzonym. Wyniki prac klinicznych są pod tym względem sprzeczne. Jedną z przyczyn sporów jest różnica czasu, w jakim przeprowadzono badania urodynamiczne po zabiegu chirurgicznym. Dane uzyskane przez autorów niniejszej pracy potwierdzają hipotezę o dominującej roli zmian własności elastyczno-mechanicznych ściany pęcherza moczowego, wysuwaną w licznych pracach (6, 1, 12, 15, 16) jedynie w odniesieniu do okresu bezpośrednio po operacji. Tu rzeczywiście znaczące statystycznie obniżenie pojemności pęcherza i podatności jego ściany może być w przeważającej mierze 141
rezultatem zaburzeń wynikających z bezpośredniego urazu tkanek, uszkodzenia naczyń krwionośnych i formowania się krwiaków oraz zastoju chłonki. Przeciwko takiemu prostemu wyjaśnieniu obserwowanych zmian przemawiają przeprowadzone po upływie roku pomiary urodynamiczne. Utrzymujące się obniżenie obu parametrów świadczy o tym, że oprócz procesu włóknienia ściany pęcherza moczowego i tkanek go otaczających, powodowanego głównie przez wpływ brachyterapii, istnieje dodatkowe uszkodzenie włókien nerwowych. Za Forney em należy przyjąć, że uszkodzenie to dotyczy głównie układu współczulnego oraz części włókien układu przywspółczulnego. Na zmianę pojemności pęcherza moczowego wpływa także występowanie mimowolnych, dodatkowych skurczów wypieracza moczu. Wysunięta przez Venrooija (14) hipoteza udziału łącza pęcherzowo-moczowodowego jako okolicy wywołującej nieprawidłową aktywność wypieracza moczu, przy obserwowanym w cystoskopii obrzęku podśluzówkowym, może stanowić próbę wyjaśnienia mechanizmu powstawania mimowolnych, dodatkowych skurczów wypieracza moczu. Z przytoczonych spostrzeżeń wynika konieczność indywidualnego wyznaczania dla danej pacjentki i szczególnie starannego określania czasu usunięcia cewnika z pęcherza po operacji. Z jednej strony ma to na celu uchronienie ściany pęcherza przed nadmiernym rozciąganiem, a z drugiej niedopuszczenie do znacznego zmniejszenia pojemności pęcherza moczowego, do czego dochodzi w wyniku wytworzenia się zrostów i zwłóknienia tkanek w jego najbliższym otoczeniu. Okresowe klemowanie cewnika, pozwalające na zgromadzenie w pęcherzu około 15-2 ml moczu, zapobiega takim powikłaniom. Przeprowadzona analiza uzyskanych wyników potwierdza hipotezę Kadara i Nelsona (9), zgodnie z którą występowanie nietrzymania moczu u chorych po przebytym leczeniu skojarzonym nie jest związane ze spaczonym mechanizmem anatomicznego umocowania cewki moczowej i szyi pęcherza moczowego. Prawdopodobnie, w efekcie uszkodzenia współczulnych włókien nerwowych i włóknistych zmian popromiennych, następuje lejkowate poszerzenie okolicy szyi pęcherza i przyległego odcinka cewki moczowej. Nawet niewielkie wahania ciśnienia śródbrzusznego mogą wówczas powodować wtargnięcie moczu w ten rejon, co może wywoływać nagłe, mimowolne, znaczne spadki ciśnienia cewkowego, określone mianem niestabilności cewki moczowej. Z kolei, nagły spadek ciśnienia cewkowego powoduje niekiedy niekontrolowane skurcze wypieracza moczu (11). Kliniczną manifestacją tych zaburzeń jest nietrzymanie moczu. Ponieważ możliwe jest ustąpienie wszystkich lub części objawów nietrzymania moczu w ciągu pierwszego roku po operacji i brachyterapii HDR, wynikające z ustąpienia neuropraksji, uzasadnione wydaje się wykonywanie chirurgicznych zabiegów naprawczych po tym czasie. 142
Uraz operacyjny wywołuje także obniżenie ciśnienia izometrycznego skurczu wypieracza. Zmniejszenie siły skurczu wypieracza podczas mikcji wymaga odpowiedniego jej wzmocnienia przez użycie tłoczni brzusznej lub nacisk ręki na okolicę podbrzusza. Zmusza to chorą do wytworzenia znacznie większego ciśnienia śródpęcherzowego niż w warunkach fizjologii, gdyż osłabieniu lub brakowi aktywności wypieracza moczu towarzyszy często brak odruchowego poszerzenia i skrócenia okolicy szyi pęcherza. Wykazane w pracy osłabienie siły skurczu wypieracza moczu i niezmieniony czas mikcji świadczą o tym, że przy występowaniu zaburzeń czucia w pęcherzu pacjentki starają się naśladować mikcję z okresu poprzedzającego leczenie także pod względem zachowania norm czasowych. Czas mikcji i wysiłek chorej włożony w całkowite opróżnienie pęcherza moczowego mają więc, oprócz omówionych wyżej czynników, istotny wpływ na objętość zalegającego moczu. Stały rozwój metod urodynamicznej oceny dróg moczowych, w połączeniu z rozwojem badań neurofizjologicznych i histochemicznych, stwarza nowe szanse na skuteczną rehabilitację, powrót do zdrowia i złagodzenie trudności społecznych, psychicznych oraz zawodowych leczonych kobiet. Wnioski 1. Brachyterapia HDR jest w głównej mierze odpowiedzialna za występowanie niestabilnych skurczów wypieracza moczu. 2. Główną przyczyną zaburzeń mikcji po leczeniu skojarzonym jest obniżenie siły skurczu wypieracza moczu. 3. Zaburzenia czynności dolnych dróg moczowych po leczeniu skojarzonym zmieniają swój charakter i stopień nasilenia w ciągu pierwszego roku od zakończenia radykalnej części programu terapeutycznego z tendencją do stabilizacji pod koniec tego okresu, co nakazuje podejmowanie ewentualnych inwazyjnych zabiegów korekcyjnych po tym czasie. Piśmiennictwo 1. Abrams P., Blaivas J. G., Stanton S. L. et al.: Sixth report on the standarisation of terminology of lower urinary tract function. Procedures related to neurophysiological investigations. Electromyography, nerve conduction studies, reflex latencies, evoked potentials et sensory testing. World. J. Urol., 1986, 4, 2-5. 2. Abrams P., Blaivas J. G., Stuart L. et al.: The standardisation of terminology of lower urinary tract function. Scand. J. Nephrol., 1988, Supplementum, 114. 3. Annual report on the results of treatment in gynecological cancer. Vol. 17. Ed. by H. L. Kottmeier. Stockholm: Radiumhemmet 1979. 143
4. 5. 6. 7. 8. 9. 1. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Bates P., Glen E., Griffiths D. et al.: Second report on the standardization of terminology of lower urinary tract function. Procedures related to the evaluation of micturition. Flow rate pressure measurement, symbols. Br. J. Urol. 1977, 49, 27-21. Bates P., Bradley W. E., Glen E. et al.: Third report on the standardization of terminology of lower urinary tract function. Procedures related to the evaluation of micturition. Pressure flow relationships, residual urine. Br. J. Urol. 198, 52, 348-35. Farghaly A., Hindmarsh J. R., Worth P. H.: Posthysterectomy urethral dysfunction: evaluation et management. Br. J. Urol. 1986, 58, 299-32. Hauk B., Retzke U.: Gesteigerte Strahlenreaktionen am harnableitenden System nach gynekologischer Strahlentherapie. Zent. bl. Gynakol. 1987, 19, 1217-1225. Jędruś S.: Opracowanie metody leczenia raka trzonu macicy terapią kontaktową źródłami o podwyższonej aktywności i jej wczesna ocena. Praca doktorska 1985. Instytut Onkologii Oddział w Gliwicach. Kadar N., Nelson J. H.: Treatment of urinary incontinence after radical hysterectomy. Obstet. Gynecol. 1984, 64, 4. Langer R., Neuman M., Ron R. et al.: The effect of total abdominal hysterectomy on bladder function in asymptomatic women. Obstet Gynecol. 1989, 74, 25-27. Małczyński A., Stawarz B.: Postępowanie w czynnościowych dysfunkcjach pęcherzowo-cewkowych. Medycyna 2. 1991, Wyd. Spec.: 43-46. Parys B. T., Haylen B. T., Hutton J. et al.: The effects of simple hysterectomy on vesicourethral function. Br. J. Urol. 1989, 64, 594-599. Trickett W. H., Welch B. L., James G. S.: Further critical values for the twomeans problem. Biometrika. 1956, 43, 23-25. Van Venrooij G. E., Boon T. A., Hond J.: Idiopatic detrusor instability: clinical evidence for the role of the uretero-vesical junction as an epicenter for the development of detrusor instability. Proc. of an International Symposium at Nijmegen. 1989 Medicom, the Netherlands. Vervest H. A., Van Venrooij G. E., Barents J. W., et al.: Non-radical hysterectomy and the function of the lower urinary tract. Urodynamic quantification of changes in storage function. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1989, 68, 221-229. Vervest H. A., Van Venrooij G. E., Barents J. W., et al.: Non-radical hysterectomy and the function of the lower urinary tract. Urodynamic quantification of changes in evacuation function. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1989, 68, 231-235. 144