ANALIZA PROFILU METABOLICZNEGO PACJENTÓW Z PRZEWLEKŁĄ NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA I WSPÓŁISTNIEJĄCYM MIGOTANIEM PRZEDSIONKÓW Rozprawa doktorska Autor: lek. Marcin Wełnicki Promotor: prof. dr hab. n. med Artur Mamcarz III Klinika Chorób Wewnętrznych I Kardiologii II WL WUM STRESZCZENIE WSTĘP Niewydolność serca stanowi obecnie jedno z najpoważniejszych wyzwań dla kardiologii, jest również poważnym problemem w kontekście zdrowia publicznego. Rozpowszechnienie przewlekłej niewydolności serca w populacji ogólnej krajów rozwijających się szacuje się na około 1 2%, w Polsce schorzenie to dotyczy obecnie około miliona pacjentów, na świecie ponad 23 milionów. Występowanie niewydolności serca wyraźnie wzrasta z wiekiem. Jest to schorzenie obciążone wysoką śmiertelnością szacuje się, że w ciągu roku umiera około 17% pacjentów hospitalizowanych z powodu niewydolności serca, jednocześnie jednak w przypadku najciężej chorych (NYHA IV) w ciągu roku umiera 50% pacjentów, podczas gdy 5-letnia śmiertelność jest bliska 100%. Poważnym problemem w przypadku pacjentów z niewydolnością serca jest częsta konieczność rehospitalizacji, które nie tylko wiążą się z wysokimi kosztami ponoszonymi przez systemy ochrony zdrowia, ale przede wszystkim pogarszają rokowanie chorych. Aktualne wytyczne ESC dotyczące niewydolności serca zalecają postrzeganie tej choroby w kontekście zespołu objawów klinicznych wynikających ze strukturalnego i/lub czynnościowego uszkodzenia serca. Etiologia tego uszkodzenia, a co za tym idzie jej mechanizm patofizjologiczny, są najczęściej złożone. Klasycznie niewydolność serca z upośledzoną frakcją wyrzutową była utożsamiana z konsekwencją powikłań choroby niedokrwiennej serca, coraz więcej wagi przykłada się jednak obecnie do współistnienia komponenty uszkodzenia metabolicznego kardiomiocytow (w przebiegu cukrzycy) czy przeciążenia ciśnieniowego (w przebiegu nadciśnienia tętniczego). Wreszcie pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca stanowią populację w sposób szczególny
narażoną na występowanie zaburzeń rytmu serca, w tym przede wszystkim migotania przedsionków. Arytmia ta może stanowić przyczynę dekompensacji stabilnego przebiegu choroby, może także stanowić zaburzenie pierwotne i prowadzić do tachykardiomiopatii. Kolejnym interesującym aspektem w przypadku niewydolności serca jest tzw. paradoks otyłości. Otyłość stanowi czynnik ryzyka wystąpienia niewydolności serca, w przypadku pacjentów z już rozpoznaną chorobą otyłość wydaje się jednak czynnikiem poprawiającym rokowanie. Istnieje kilka hipotez tłumaczących paradoks otyłości u pacjentów z niewydolnością serca, nie jest jednak jasne, czy w równym stopniu dotyczy on wszystkich pacjentów z tym schorzeniem. Otyłość stanowi jednocześnie jeden z kluczowych elementów zespołu metabolicznego. Zespół metaboliczny z kolei, definiowany jako koincydencja zaburzeń węglowodanowych, lipidowych, nadciśnienia tętniczego oraz otyłości, zwiększa m.in. ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca i choroby niedokrwiennej serca. Wpływ współistnienia zespołu metabolicznego na rokowanie pacjentów z niewydolnością serca pozostaje kwestią dyskusyjną, a wyniki badań nie są w tej materii spójne. Pojedyncze badania dotyczące przebiegu niewydolności serca uwzględniają jednocześnie wpływ oraz interakcje związane ze współwystępowaniem zespołu metabolicznego i migotania przedsionków, dlatego zagadnienie to wymaga dalszych badań. CELE Celami pracy były: Ocena występowania poszczególnych składowych zespołu metabolicznego, czyli nadciśnienia tętniczego, otyłości, cukrzycy oraz dyslipidemii, u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Porównanie częstości występowania zespołu metabolicznego u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i współistniejącym migotaniem przedsionków oraz przewlekłą niewydolnością serca bez współistniejącego migotania przedsionków. Porównanie etiologii przewlekłej niewydolności serca u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i współistniejącym migotaniem przedsionków oraz przewlekłą niewydolnością serca bez współistniejącego migotania przedsionków. Porównanie rozkładu poszczególnych przedziałów BMI u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i współistniejącym migotaniem przedsionków oraz przewlekłą niewydolnością serca bez współistniejącego migotania przedsionków. Ocena wpływu występowania zespołu metabolicznego na nasilenie objawów klinicznych, ocenianych na podstawie klasyfikacji NYHA, u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca
i współistniejącym migotaniem przedsionków oraz przewlekłą niewydolnością serca bez współistniejącego migotania przedsionków. Ocena wpływu występowania zespołu metabolicznego na zmianę stanu klinicznego pacjenta (pogorszenie lub poprawę oceniane według klasyfikacji NYHA) w rocznej obserwacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i współistniejącym migotaniem przedsionków oraz przewlekłą niewydolnością serca bez współistniejącego migotania przedsionków. Ocena wpływu występowania zespołu metabolicznego na stosowanie podstawowych dla farmakoterapii niewydolności serca leków porównanie dawek stosowanych leków oraz ich zmiany w rocznej obserwacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i współistniejącym migotaniem przedsionków oraz przewlekłą niewydolnością serca bez współistniejącego migotania przedsionków. Ocena wpływu występowania zespołu metabolicznego na częstość rehospitalizacji w obu grupach w 12-miesięcznej obserwacji. Analiza wpływu występowania zespołu metabolicznego na czas przeżycia pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i współistniejącym migotaniem przedsionków lub bez niego w rocznej obserwacji. MATERIAŁ I METODA Przeanalizowano dane 893 pacjentów włączonych do Euro Heart pilotaż niewydolności serca w polskich ośrodkach. Po wykluczeniu chorych niespełniających kryteriów badania pacjentów podzielono na dwie grupy w zależności od współistnienia migotania przedsionków (grupa A, n = 250) lub braku migotania przedsionków (grupa B, n = 339). W obu grupach oceniano występowanie zespołu metabolicznego, zdefiniowanego jako współistnienie nadciśnienia tętniczego, cukrzycy i otyłości (BMI > 30 kg/m2). W obu grupach analizowano wartości podstawowych parametrów biomedycznych (wiek, masa ciała, wartości ciśnienia tętniczego, frakcja wyrzutowa lewej komory serca, BMI, częstość akcji serca), występowanie schorzeń współistniejących, nasilenie objawów klinicznych (na podstawie klasyfikacji NYHA ocenianej przy włączeniu do badania i po 12 miesiącach), stosowanie kluczowych dla niewydolności serca leków (przy włączeniu do badania i po 12 miesiącach), konieczność rehospitalizacji w ciągu 12-miesięcznej obserwacji oraz roczną śmiertelność badanych. Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej przy użyciu programu Statistica 12 PL. Za poziom istotności statystycznej przyjęto wartość p < 0,05.
WYNIKI Grupa A i B były porównywalne pod względem płci (mężczyźni stanowili 65,2% i 68,7% grup A i B, p = ns), średnich wartości BMI (28,8 ± 5,1 kg/m2 vs. 28,4 ± 5,3 kg/m2, p = ns), średniej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory serca (38,3 ± 14,3% vs. 40,2 ± 13,9%, p = ns) oraz średnich wartości skurczowego ciśnienia tętniczego (129,3 ± 22,8 mmhg vs. 133,4 ± 28,9 mmhg, p = ns). Zespół metaboliczny w obu grupach występował z podobną częstością (12,5% vs. 13,3%, p = ns). Pacjenci ze współistniejącym migotaniem przedsionków byli jednak starsi (średnia wieku 69,0 lat ± 11,9 vs. 63,6 ± 13,5, p < 0,001) oraz cechowali się wyższą średnią częstością serca (89,5 ± 25,31/min vs. 78,7 ± 17,4/min, p < 001). Współistnienie migotania przedsionków wiązało się także z częstszym występowaniem udaru mózgu lub TIA w wywiadach (15,2% vs. 7,7%, p = 0,004), częstszym występowaniem przewlekłej choroby nerek (23,2% vs. 15,6%, p = 0,02), stanem po operacji związanej z wadą zastawkową (14,4% i 7,37%, p < 0,05) oraz wywiadem wcześniejszych hospitalizacji związanych z niewydolnością serca (63,6% vs. 53,7%, p = 0,02), podczas gdy w grupie bez migotania przedsionków częściej stwierdzano w wywiadzie chorobę niedokrwienną serca lub stan po zawale mięśnia sercowego (45,2% vs. 61,4%, p < 0,001). Rozkład poszczególnych przedziałów BMI w obu grupach był podobny, a nadwagę lub otyłość pierwszego stopnia stwierdzano u 65,6% i 63,4% pacjentów odpowiednio z grup A i B. Współistnienie migotania przedsionków wiązało się z większym nasileniem objawów klinicznych niewydolności serca ocenianych według klasyfikacji NYHA, zależności te pozostawały bez zmian po uwzględnieniu w analizie tylko pacjentów ze współistniejącym zespołem metabolicznym. Nie obserwowano różnic w ryzyku pogorszenia stanu klinicznego pacjentów w trakcie 12- miesięcznej obserwacji, niezależnie od braku lub współistnienia zespołu metabolicznego, jednocześnie jednak wśród pacjentów z grupy A wystąpił trend do częstszego występowania poprawy stanu klinicznego (64,8% vs. 56,5%, p = 0,055). Analizowane grupy, również po uwzględnieniu współistnienia lub braku zespołu metabolicznego, nie różniły się pod względem konieczności rehospitalizacji przynajmniej jednej rehospitalizacji w ciągu 12 miesięcy wymagało około 1/4 chorych. Spośród analizowanych grup leków w chwili włączenia do badania pacjenci z migotaniem przedsionków rzadziej otrzymywali inhibitory konwertazy angiotensyny (41,6% vs. 52,2%, p = 0,01), po 12 miesiącach różnica w częstości stosowania tej grupy leków nie była już jednak istotna, zaobserwowano natomiast częstsze stosowanie diuretyków pętlowych u pacjentów z grupy A (66,7% vs. 55,2%, p = 0,008). Zarówno w grupie A, jak i B obserwowano istotny wzrost częstości stosowania wszystkich analizowanych grup leków w trakcie obserwacji. Wyjściowe średnie dawki analizowanych
leków w obu grupach były niezależne od współistnienia lub braku zespołu metabolicznego, po 12 miesiącach w grupie A współistnienie zespołu metabolicznego wiązało się jednak ze stosowaniem wyższych dawek bisoprololu (7,2 mg vs. 5,4 mg, p = 0,03), a w grupie B wyższych dawek ramiprilu (8,7 mg vs. 6,4 mg, p = 0,02) oraz niższych walsartanu (70 mg vs. 130 mg, p = 0,04) i spironolaktonu (27,7 mg vs. 37,2 mg, p = 0,04). W trakcie 12-miesięcznej obserwacji zmarło 34 (13%) pacjentów z grupy A oraz 31 (9%) z grupy B. Wyjściowa EF oraz BMI wśród zmarłych z obu grup były porównywalne. Analiza przeżycia pacjentów bez współistnienia zespołu metabolicznego w obu grupach wykazała, że współistnienie migotania przedsionków wiązało się z wyższym o 41% względnym ryzykiem zgonu (śmiertelność 13,3% vs. 7,8% odpowiednio w grupach A i B bez zespołu metabolicznego, log-rank test p = 0,042, HR = 0,59), a w obu podgrupach wykazano trend do ochronnego wpływu otyłości na przeżywalność oraz negatywnego wpływu współistnienia nadciśnienia tętniczego lub cukrzycy. W przypadku pacjentów bez migotania przedsionków współistnienie zespołu metabolicznego wiązało się jednak z gorszym rokowaniem względne ryzyko zgonu było o 56% większe (śmiertelność 7,8% vs. 17,8% w grupie B odpowiednio bez współistniejącego zespołu metabolicznego i z nim, log-rank test p = 0,03, HR = 0,44). Negatywny wpływ zespołu metabolicznego na rokowanie w tej grupie wynikał ze współistnienia cukrzycy i nadciśnienia tętniczego oraz pozostawał niezależny od braku otyłości lub jej współistnienia oraz płci badanych. WNIOSKI Na podstawie uzyskanych wyników sformułowano następujące wnioski: Spośród schorzeń stanowiących elementy zespołu metabolicznego cukrzyca oraz otyłość oceniane osobno dotyczyły ponad 30% pacjentów z niewydolnością serca, podczas gdy nadciśnienie tętnicze stwierdzano u ponad 60% pacjentów, niezależnie od braku lub współistnienia migotania przedsionków. W przypadku pacjentów bez tej arytmii częściej, u blisko 75%, stwierdzano natomiast dyslipidemię. Występowanie zespołu metabolicznego w populacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca stwierdzano z podobną częstością, niezależnie od współistnienia migotania przedsionków lub jego braku. Zespół metaboliczny dotyczył około 13% badanej populacji. Niedokrwienna etiologia niewydolności serca dominowała w przypadku pacjentów bez migotania przedsionków, podczas gdy tachyarytmiczne tło niewydolności serca stwierdzano tylko w przypadku pacjentów z migotaniem przedsionków.
Niezależnie od współistnienia migotania przedsionków lub jego braku 60% pacjentów z niewydolnością serca miało nadwagę lub otyłość pierwszego stopnia, a u co trzeciego badanego wartość BMI przekraczała 30 kg/m2. Współistnienie migotania przedsionków wiązało się z gorszym stanem klinicznym pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, zależność ta pozostawała niezmieniona po uwzględnieniu współistnienia zespołu metabolicznego. W przypadku pacjentów bez migotania przedsionków współistnienie zespołu metabolicznego wiązało się z utratą istotności statystycznej różnicy w przynależności do klas I i II NYHA na początku badania, nie zmieniało jednak trendu na niekorzyść współistnienia migotania przedsionków. Współistnienie zespołu metabolicznego nie miało wpływu na ryzyko pogorszenia ani poprawy stanu klinicznego niezależnie od współistnienia lub braku migotania przedsionków u pacjentów z niewydolnością serca. Spośród kluczowych dla farmakoterapii przewlekłej niewydolności serca grup leków u pacjentów bez migotania przedsionków wyjściowo istotnie częściej stosowano inhibitory konwertazy angiotensyny, po 12 miesiącach obserwacji ACEI były jednak stosowane z porównywalną częstością w obu grupach. Po 12 miesiącach obserwacji w przypadku pacjentów z migotaniem przedsionków istotnie częściej stosowano natomiast diuretyki pętlowe. Udział w badaniu wiązał się z istotnym zwiększeniem częstości stosowania wszystkich analizowanych grup leków. Współistnienie zespołu metabolicznego pozytywnie, choć słabo, korelowało z koniecznością stosowania diuretyków pętlowych w przypadku pacjentów z niewydolnością serca i migotaniem przedsionków, w tej grupie po 12 miesiącach obserwacji współistnienie zespołu metabolicznego wiązało się również ze stosowaniem większej dawki bisoprololu. W przypadku pacjentów bez migotania przedsionków współistnienie zespołu metabolicznego wyjściowo nie miało wpływu na dawki stosowanych leków, po 12 miesiącach wiązało się jednak z koniecznością stosowania większych dawek ramiprilu oraz mniejszych spironolaktonu. Współistnienie zespołu metabolicznego nie wpływało istotnie na ryzyko rehospitalizacji w żadnej z analizowanych grup. Wśród pacjentów bez migotania przedsionków współistnienie zespołu metabolicznego wiązało się z istotnym statystycznie, 56-procentowym wzrostem ryzyka względnego zgonu. Efekt ten wynikał głownie ze współwystępowania cukrzycy i nadciśnienia tętniczego oraz pozostawał niezależny zarówno od braku lub współistnienia otyłości, jak i płci badanych. W grupie ze współistniejącym migotaniem przedsionków zespół metaboliczny nie miał istotnego wpływu na ryzyko zgonu. Wśród pacjentów bez zespołu metabolicznego współistnienie
migotania przedsionków wiązało się z kolei z istotnym statystycznie, 41-procentowym wzrostem ryzyka zgonu. Słowa kluczowe: niewydolność serca, migotanie przedsionków, zespół metaboliczny