SYMULACJE NUMERYCZNE W OCENIE RYZYKA Dr Marek Biesiada Instytut Medycyny Pracy i Zdrowia Środowiskowego, Sosnowiec Główną trudnością metodologiczną w procesie ocen ryzyka zdrowotnego jest złożoność oddziaływań środowiska na zdrowie populacji ludzkich. Złożoność ta posiada kilka aspektów: z jednej strony dany reprezentant narażonej populacji jest narażony na dużą liczbę czynników szkodliwych, nawet w ramach narażenia na jeden tylko czynnik szkodliwy np. na ołów, jego pobranie może nastąpić jedną z trzech dróg narażenia (inhalacyjnie, drogą pokarmową lub poprzez wchłonięcie przez skórę lub błony śluzowe). Narażona populacja ludzka jest z kolei zróżnicowana pod względem płci i wieku jak również innych czynników określających szczególnie wrażliwe podgrupy. Wiek i płeć są bardzo ważnymi cechami określającymi podstawowe parametry (takie jak wentylacja dobowa płuc, dobowa konsumpcja wody pitnej i pokarmów itp.), od których zależy wielkość dawki pobranej. Złożoność procesu oddziaływania środowiska na zdrowie spowodowała, że w naturalny sposób pojawiła się konieczność stosowania symulacji komputerowych w ocenie ryzyka zdrowotnego. Przy pomocy symulacji numerycznych staje się możliwe prowadzenie analiz czułości wyniku końcowego ze względu na drogi narażenia, tzn. wykazywanie, które z dróg narażenia mają dominujący wkład do wypadkowego ryzyka i w konsekwencji, na których drogach narażenia powinna się skupić uwaga badacza. Zastosowanie metod numerycznych umożliwia też prowadzenie analizy niepewności wyniku końcowego. Jest rzeczą oczywistą, że wypadkowe ryzyko zdrowotne ponoszone przez narażoną populację ludzką będzie wielkością rozmytą w związku z wyżej wspomnianym zróżnicowaniem narażonej populacji pod względem fizjologicznych czynników narażenia. Uchwycenie tej składowej niepewności jest obecnie możliwe przy zastosowaniu symulacji Monte Carlo w ramach tzw. probabilistycznego podejścia do oceny ryzyka zdrowotnego. Krótkiej prezentacji tej metodologii poświęcony jest niniejszy referat. Konwencjonalna procedura oceny ryzyka opiera się na tzw. ocenach punktowych polegających na tym, że do odpowiednich formuł matematycznych (wzorów na dawkę pobraną, ryzyko czy iloraz zagrożenia) podstawia się konkretne ( punktowe ) wartości liczbowe zmiennych i parametrów, np. stężenie szkodliwej substancji, masę ciała, dobową wentylację płuc itd. Owe zmienne i parametry posiadają w istocie pewne rozkłady w populacjach ludzkich (ściśle mówiąc są one zmiennymi losowymi scharakteryzowanymi przez pewne funkcje rozkładu). Toteż za wartości liczbowe wykorzystywane w ocenie ryzyka przyjmuje się np. średnie, wartości maksymalne, medianę itp. (zależnie od przyjętych konwencji). W procedurze ocen punktowych utrudniona jest dyskusja niepewności uzyskanego wyniku (jego rozrzut). W podejściu probabilistycznym (metoda Monte Carlo) zmienne i parametry modelu narażenia opisuje się przy pomocy odpowiednich rozkładów. Daje to możliwość uwzględnienia zmienności rozważanych czynników narażenia. Wynik w postaci rozkładu ryzyka dostar- 115
cza więcej informacji z punktu widzenia oceny niepewności - daje obrazowy pogląd, w jakim stopniu niepewna jest prognoza. Ideę podejścia probabilistycznego obrazuje poniższy rysunek. IDEA SYMULACJI MONTE CARLO Czynniki narażenia x y z x y z 50 100 75 I(x,y,z) NARAŻENIE I(x,y,z) 5 10-4 RYZYKO Metoda symulacji Monte Carlo pozwala także na uwidocznienie, jaka jest dystrybucja ryzyka w rozważanej populacji i daje możliwość wyliczenia, jaki procent populacji ponosi ryzyko na różnym poziomie. Informacje te mogą być przedstawione np. przez podanie wartości kolejnych percentyli ryzyka indywidualnego (lub ilorazu zagrożenia HQ). Tytułem ilustracji podane zostaną poniżej główne założenia poczynione w trakcie probabilistycznej oceny ryzyka w ramach projektu, który posłużył jako źródło przykładu praktycznej oceny ryzyka. W celu uwzględnienia zmienności międzyosobniczej fizjologicznych czynników narażenia oraz zmienności przestrzennej stężeń szkodliwych substancji w powietrzu atmosferycznym, zastosowano metodę probabilistyczną wykorzystując symulacje Monte Carlo w opar- 116
ciu o odpowiednie wzory. We wzorach tych traktowano zmienne C sa,n stężenie substancji szkodliwej w powietrzu, Inh i wielkość dobowej wentylacji płuc oraz masę ciała - M.C. i (i =0-6,7-19,m,k) jako zmienne losowe o zadanych rozkładach prawdopodobieństwa. Natomiast rolę parametrów modelu odgrywały dawki referencyjne RfD, wskaźniki siły działania kancerogennego oraz odpowiednie elementy struktury demograficznej. Fizjologiczne czynniki narażenia dla poszczególnych subpopulacji odzwierciedlających faktyczną strukturę demograficzną dopasowano adekwatnie do wieku i płci opierając się na danych antropometrycznych i modelowano przy pomocy opisanych poniżej funkcji rozkładu prawdopodobieństwa. Rozkłady mas w grupach dzieci aproksymowano jako jednorodne pomiędzy 5 i 95 percentylem odpowiednich krańców wiekowych, w grupie mężczyzn i kobiet zaś jako obcięte rozkłady normalne. Wentylację dobową płuc aproksymowano w poszczególnych grupach wiekowych rozkładami normalnymi o wartościach średnich i odchyleniach standardowych wynikających z danych antropometrycznych, oraz obciętych na 5 i 95 percentylu wg antropometrii. Poniżej zestawiono założenia odnośnie rozkładów poszczególnych fizjologicznych czynników narażenia. Wentylacja dobowa płuc: Inh 0-6 rozkład normalny N(5 m 3 /d ; 3 m 3 /d) zawężony do przedziału [2 m 3 /d; 20 m 3 /d]; Inh 7-19 rozkład normalny N(17 m 3 /d ; 5 m 3 /d) zawężony do przedziału [12 m 3 /d ; 40 m 3 /d]; Inh k, m rozkład normalny N(20 m 3 /d ; 15 m 3 /d) zawężony do przedziału [13 m 3 /d ; 60 m 3 /d]. Masa ciała: M.C. 0-6 rozkład jednorodny w przedziale [3 kg ; 28 kg]; M.C. 7-19 rozkład jednorodny w przedziale [19 kg ; 80 kg]; M.C. k rozkład normalny - N(60 kg ; 10 kg) zawężony do przedziału [47 kg ; 87 kg]; M.C. m rozkład normalny - N(74 kg ; 11 kg) zawężony do przedziału [57 kg ; 95 kg]. Rysunki ilustrujące powyższe założenia są przedstawione poniżej (w formie wydruku raportu z programu komputerowego wykonującego symulacje). 117
Uniform distribution with Minimum 3,00 Maximum 28,00 BW1 Mean = 15,50 3,00 9,25 15,50 21,75 28,00 BW2 Uniform distribution with Minimum t 19,00 Maximum 80,00 BW2 Mean = 49,50 19,00 34,25 49,50 64,75 80,00 BW Mean 74,00 Standard Dev. 11,00 Selected range is from 57,00 to 95 00 BWm Mean = 74,68 41,00 57,50 74,00 90,50 107,00 118
I h1 Mean 5,00 Standard Dev. 3,00 [ Selected range is from 2,00 to 20 00 Inh1 Mean = 5,86-4,00 0,50 5,00 9,50 14,00 Mean t 17,00 Standard Dev. 5,00 Selected range is from 12,00 to 40 00 Inh2 Mean = 18,44 2,00 9,50 17,00 24,50 32,00 I h3 Mean t 20,00 Standard Dev. 15,00 Selected range is from 13,00 to 60 00 Inh3 ( 'd) [ Inh3 Mean = 27,69 119
W celu wygenerowania rozkładu wskaźników ryzyka nienowotworowego oraz indywidualnego ryzyka nowotworowego metodą Monte Carlo, wykonywano 10 000 prób na każdą symulację. Przykładowe wyniki symulacji ryzyka i ilorazu zagrożenia wraz z ich interpretacją przedstawione są w referacie omawiającym przykład praktyczny oceny ryzyka. Metoda symulacji Monte Carlo jest bardzo ważnym narzędziem posiadającym wiele zastosowań w różnych działach nauki i praktyki. W kontekście oceny ryzyka zdrowotnego pozwala ona na uchwycenie w sensie ilościowym niepewności wyniku wynikającej ze zróżnicowania narażonej populacji pod względem jej wrażliwości na szkodliwe substancje chemiczne w środowisku. Wiarygodność metody Monte Carlo zależy jednak od rodzaju poczynionych założeń odnośnie rozkładów wejściowych parametrów narażenia. Poniżej podane są wskazówki praktyczne, jakimi należy się kierować podejmując decyzję odnośnie wyboru postaci funkcji rozkładu do zastosowania w symulacjach Monte Carlo. Wskazówki praktyczne do stosowania metody Monte Carlo Rozkładami normalnymi (lub log-normalnymi) modelujemy Parametry fizjologiczne masa ciała wentylacja dobowa powierzchnia ciała Rozkładami dopasowanymi do istniejących danych modelujemy konsumpcję dobowa wody spożycie przypadkowe gleby i kurzu częstość kontaktu ze skażonym medium stężenie zanieczyszczeń w powietrzu (rozkład log-normalny dopasowany do danych) stężenie zanieczyszczeń w wodzie stężenie zanieczyszczeń w glebie W sytuacji gdy znamy jedynie: wartość średnią wartość minimalną wartość maksymalną stosujemy rozkład trójkątny. Gdy wszystkie wartości od minimalnej do maksymalnej są równouprawnione stosujemy rozkład jednorodny. 120