PL 216799 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 216799 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 392558 (22) Data zgłoszenia: 02.10.2010 (51) Int.Cl. C07F 5/02 (2006.01) C07F 7/08 (2006.01) A61K 8/58 (2006.01) A61K 31/69 (2006.01) A61K 31/695 (2006.01) A61Q 5/00 (2006.01) A61Q 19/00 (2006.01) (54) Nowe kompleksowe związki krzemu organicznego oraz sposób wytwarzania nowych kompleksowych związków krzemu organicznego (43) Zgłoszenie ogłoszono: 10.04.2012 BUP 08/12 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.05.2014 WUP 05/14 (73) Uprawniony z patentu: SZCZEPANIAK STANISŁAW, Kielce, PL SZCZEPANIAK REMIGIUSZ, Kielce, PL SZCZEPANIAK DOMINIKA, Kielce, PL SZCZEPANIAK ELWIRA, Kielce, PL SZCZEPANIAK MONIKA, Kielce, PL (72) Twórca(y) wynalazku: STANISŁAW SZCZEPANIAK, Kielce, PL REMIGIUSZ SZCZEPANIAK, Kielce, PL DOMINIKA SZCZEPANIAK, Kielce, PL ELWIRA SZCZEPANIAK, Kielce, PL MONIKA SZCZEPANIAK, Kielce, PL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Grażyna Basa
2 PL 216 799 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są nowe kompleksowe związki krzemu organicznego oparte na salicylanowo-boranowych kompleksach krzemu organicznego oraz sposób wytwarzania nowych kompleksowych związków krzemu organicznego opartych na salicylanowo-boranowych kompleksach krzemu organicznego, które to związki znajdą zastosowanie jako suplementy diety, środki farmaceutyczne i kosmetyczne. Salicylanowe kompleksy krzemu organicznego są znane z literatury specjalistycznej i patentowej. W celu zapobiegania oligomeryzacji w roztworach wodnych organicznych związków krzemu są one stabilizowane kwasem salicylowym lub jego solami, a następnie stosowane jako najbardziej przyswajalne suplementy diety oraz w celach terapeutycznych i kosmetycznych. W opisie patentowym US nr 3 914 416 opisano otrzymywanie kompleksów metylosilanotriolu z kwasem salicylowym lub mannurowym, które są stabilne w wodnych roztworach od ph 1 do 8. Powyższe stabilizowane kompleksy krzemu mają zastosowanie w różnorodnych kosmetykach i jako preparaty terapeutyczne. W kolejnym opisie patentowym US nr 4 994 445 przedstawiono wodne kompozycje do leczenia układu krążenia i posiadająca dobre działania terapeutyczne. Wodna kompozycja składa się z organicznego krzemu stabilizowanego kwasem cytrynowym, kwasem salicylowym oraz innymi kwasami organicznymi. Ponadto, kompozycja lecznicza zawiera co najmniej jeden metal wybrany z grupy składającej się z tytanu, cyrkonu, wanadu, chromu, rodu, złota, irydu, platynowców i innych. W opisie patentowym US nr 5 391 546 przedstawiono wodne kompozycje terapeutyczne składające się z organicznych związków krzemu stabilizowanych kwasem cytrynowym lub salicylowym oraz tiosiarczanem sodu lub magnezu. Z patentu US nr 5 906 812 znane są estry organicznych związków krzemu i kwasu salicylowego lub jego pochodnych do produkcji leków i różnorakich preparatów kosmetycznych lub dermatologicznych chroniących ludzką skórę przed szkodliwym działaniem promieni słonecznych, zwłaszcza ultrafioletu. Estry te są nierozpuszczalne w wodzie. W opisie patentowym FR nr 2 684 002 do leczenia chorób wirusowych przedstawiono kompozycje wodne zawierające krzem organiczny stabilizowany przez jeden lub więcej kwasów organicznych lub ich soli do ph w zakresie 3,5-8. W przykładach wykonania do stabilizacji krzemu organicznego zastosowano kwas cytrynowy. Do powyższej kompozycji leczącej choroby wirusowe zastosowano organiczne i nieorganiczne związki siarki z wyłączeniem tiosiarczanów. W kolejnym opisie patentowym FR nr 2 683 455 opisano kompozycje farmaceutyczne monometylosilanotrioli z kwasem salicylowym, które przedstawiono wzorem strukturalnym. Powyższa kompozycja ponadto zawiera prokainę w odpowiednich proporcjach wagowych do kompleksów krzemu organicznego. W opisach patentowych GB nr 955 969 i GB nr 1 206 790 przedstawiono metody otrzymywania organicznych kompleksów krzemu. Do otrzymywania organicznych kompleksów krzemu użyty jest kwas salicylowy i jego pochodne, kwas cytrynowy lub ich sole, przy czym ph powyższych kompleksów ustala się poprzez obróbkę żywicami jonowymiennymi. Twórcy od wielu lat prowadzili wszechstronne poszukiwania nad wynalezieniem nowych, bioprzyswajalnych kompleksów z organicznym krzemem, które byłyby stabilne w szerokim zakresie ph, nietoksyczne dla żywych organizmów, jednocześnie posiadały właściwości biobójcze i konserwujące. Nieoczekiwanie w wyniku wieloletnich prób i badań udało się znaleźć wodorozpuszczalne stabilne w czasie organiczne kompleksy krzemu, które spełniają powyższe cele i wymagania, a jednocześnie zwiększają działania lecznicze organicznego krzemu. Tymi poszukiwanymi związkami, które będą tworzyć stabilne kompleksowe związki z organicznym krzemem są spirocykliczne aromatyczne związki, o wzorze 1 i/lub 2, gdzie R, R 1 i R 2 są takie same lub różne i oznaczają wodór, krótką C 1 -C 4 grupę alkilową lub alkoksylową, ewentualnie atom chlorowca lub grupę aminową. Spirocykliczne aromatyczne związki powstają w wyniku reakcji kwasu borowego lub jego soli z kwasem salicylowym lub jego pochodnymi w stosunku molowym 1:1 do 1:2. Związki te znane są z literatury naukowo-technicznej z opisu patentowego US nr 4 767 688 i polskiego zgłoszenia patentowego nr P-382 364. Spirocykliczne aromatyczne związki zawierają organiczny bor - łatwo przyswajalny przez człowieka, zwierzęta i ptaki.
PL 216 799 B1 3 Najnowsze wszechstronne badania dowodzą, że bor w organizmie ludzkim jest odpowiedzialny za metabolizm wapnia i magnezu, prawidłową produkcję estrogenów, progesteronu, testosteronu i witaminy D3. Brak odpowiedniej ilości boru w organizmie ludzkim i innych ssaków prowadzi do wielu groźnych chorób; zwyrodnienia stawów, chrząstki stawowej i innych schorzeń kostnych, jak osteoporoza, artretyzm i osteochondroza. W ciągu ostatnich kilku lat organiczne związki boru znalazły zastosowanie w chemioterapii niektórych form raka o wysokim stopniu złośliwości i nieoperacyjnych nowotworów. Bardzo dobre wyniki leczenia uzyskano przy raku prostaty, szyjki macicy, raka płuc i trzustce. Według ocen ekspertów ponad 80% polskich gleb nie posiada związków boru lub posiada je w minimalnych lub niedostępnych ilościach. Dlatego rośliny, ptaki i ssaki, a zwłaszcza ludzie mają chroniczny niedobór boru. Bor i jego związki były używane od tysięcy lat w Chinach, na Bliskim Wschodzie i Basenie Morza Śródziemnego jako środki konserwujące żywność, które zapobiegały gniciu i rozkładowi. Stosowane były w różnorakich opatrunkach na rany, owrzodzenia, oparzenia słoneczne i termiczne oraz różnorakie choroby skórne. Związki boru w powyższych rejonach jak i innych krajach są wykorzystywane do dnia dzisiejszego, ponieważ posiadają szereg pozytywnych zalet, jak właściwości antyseptyczne, przeciwgrzybiczne, przeciwzapalne, przeciwpotowe, ściągające i inne. Najbardziej popularnymi związkami boru są; kwas borowy (H 3 BO 3 ) i borax (Na 2 B 4 O 7 x 10 H 2 O). Ze związków tych nawet w dzisiejszych czasach przygotowuje się odpowiednie preparaty borowe, które znalazły zastosowanie w medycynie, kosmetyce oraz suplementach diety. Jak okazało się w praktyce, spożywanie boru w postaci kwasu borowego lub jego soli (nieorganiczny bor) ma wiele niepożądanych skutków ubocznych. Do najczęściej spotykanych należą: nudności, biegunka, zapalenie skóry, zahamowanie wzrostu, senność, retencja wody, żółtaczka zastoinowa, bóle głowy, zwyrodnienie jąder, choroba zakrzepowo-zatorowa, rak dróg żółciowych i inne. Natomiast specjaliści tej dziedziny i autorzy patentów w US nr 5 312 816, US nr 5 962 049, US nr 5 985 842, US nr 6 080 425 twierdzą, że związki organiczne boru nie posiadają tych negatywnych wad. Nowe kompleksowe związki krzemu organicznego ze spirocyklicznymi aromatycznymi związkami boru według wynalazku przedstawione są na rysunku 3 i 4, gdzie A jest C 1 -C 10 alkilem lub C 2 - -C 10 hydroksyalkilem, Me jest alkalicznym jednowartościowym metalem lub wodorem m, n i p niezależnie od siebie maja wartość od 1 do 3, R, R 1 i R 2 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C 1 -C 4 grupę alkilową lub alkoksylową, ewentualnie atom chlorowca lub grupę aminową. Sposób wytwarzania nowych kompleksowych organicznych związków krzemu charakteryzuje się tym, że do wodnego roztworu zawierającego przynajmniej jeden spirocykliczny aromatyczny związek boru o wzorze 1 lub 2, gdzie R, R 1 i R 2 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C 1 -C 4 grupę alkilową lub alkoksyalkilową, lub atom chlorowca, lub grupę aminową przy ciągłym intensywnym mieszaniu dozuje się ciągle lub porcjami alkaliczny alkilosilanotriol w stosunku molowym 3:1 do 1:3, korzystnie 1:1 w temperaturze 0-90 C, a następnie tak otrzymany wodny roztwór organicznych związków krzemu i boru koryguje się do odpowiedniego odczynu ph, korzystnie 4,5-8 nieszkodliwymi dla człowieka i zwierząt kwasami lub alkaliami. Otrzymane według wynalazku nowe salicylanowo-boranowe kompleksy organicznego krzemu są nietoksyczne, a dodatkowo zawierają niezbędny dla organizmów żywych organiczny bor. Znajdą one zastosowanie jako cenne suplementy krzemu i boru, tak dla ludzi, jak i zwierząt oraz ptaków - zapobiegając wielu groźnym schorzeniom lub je niwelując. Otrzymywane według wynalazku nowe salicylanowo-boranowe kompleksy organicznego krzemu znajdą zastosowanie w leczeniu różnorakich chorób skórnych, ran, odleżyn i w zwalczaniu różnorakich infekcji pochodzenia bakteryjnego, grzybiczego i wirusowego. Otrzymywane według wynalazku nowe salicylanowo-boranowe kompleksy organicznego krzemu znajdą zastosowanie w kosmetyce jako toniki, kremy, maści, szampony, odżywki do włosów i paznokci oraz inne środki pielęgnujące skórę, włosy i paznokcie. wynalazku zawierały mikroelementy niezbędne do prawidłowego rozwoju ludzi, zwierząt i ptaków, takie jak magnez, wapń, potas, siarka, żelazo, chrom, cynk, miedź, mangan, kobalt, molibden, selen, srebro, tytan, wanad, złoto, platynowce lekkie i ciężkie oraz inne. wynalazku zawierały dodatkowo związki kompleksujące wapń, magnez i inne metale znajdujące się w wodzie. Jako związki kompleksujące powyższe metale stosuje się sole i/lub kwasy aminokarboksy-
4 PL 216 799 B1 lowe, aminobursztynowe, aminohydroksybursztynowe, aminofosfonowe, fosfonokarboksylowe, polikarboksylowe, alkilohydroksykarboksylowe, hydroksykarboksylowe i inne. wynalazku zawierały związki wielkocząsteczkowe naturalne i/lub sztuczne, takie jak polikrzemiany, polifosforany, klej stolarski, żelatyna, pepton, różnorakie hydrolizaty białka zwierzęcego, czy roślinnego, skrobia, celuloza i jej pochodne, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, kopolimery i homopolimery kwasu akrylowego i/lub metaakrylowego lub innych związków nienasyconych, poliasparginiany, poliglutaminiany i inne. wynalazku zawierały anionowe, niejonowe, kationowe i/lub amfoteryczne związki powierzchniowo czynne. W celu obniżenia napięcia powierzchniowego roztworów wodnych, dyspergowania słabo rozpuszczalnych w wodzie związków krzemu, składników maści, kremów, szamponów i innych nierozpuszczalnych lub słabo rozpuszczalnych składników w wodzie oraz co najważniejsze lepszej penetracji w głąb skóry ludzkich tkanek. wynalazku zawierały rozpuszczalniki organiczne mieszające się z wodą w ilości do 40% wagowych, korzystnie niższe alkohole alifatyczne, takie jak alkohol etylowy, alkohol propylowy, alkohol izopropylowy, dimetylosulfotlenek, glikole alifatyczne, poliglikole, produkty etoksylacji gliceryny i cukrów i inne nietoksyczne dla człowieka rozpuszczalniki. wynalazku zawierały znane związki biobójcze, korzystnie sulfonamidy, antybiotyki, ditiokarbaminiany, izotiazolony, fenol i jego pochodne, tiopirydyny i jej pochodne, kwas salicylowy i jego pochodne. wynalazku zawierały nieorganiczne związki siarki takie jak tiosiarczany, siarczyny, pirosiarczyny lub ich mieszaniny. wynalazku zawierały związki utleniające takie jak: H 2 O 2 nadtlenki wapnia i magnezu, nadsiarczany, chlorany, nadchlorany, chloryny, bromiany, nadbromiany, jodany, jod, nadjodany i inne. wynalazku zawierały substancje smakowo-zapachowe w ilości do 1% wagowych. wynalazku zawierały barwniki organiczne w ilości do 0,1% wagowych. Przedmiot wynalazku zostanie dokładnie objaśniony w poniższych przykładach nie ograniczając jego zakresu. P r z y k ł a d 1 Do reaktorka szklanego wyposażonego w szybkoobrotowe mieszadło wlano w temperaturze 45 C 750 g wody destylowanej, a następnie zadozowano 2,3 g spirocyklicznego aromatycznego związku o wzorze 1, gdzie R jest wodorem. Następnie, dozowano porcjami monometylosilanotriol sodu w postaci 35% roztworu w ilości 3,2 g. Po wymieszaniu i rozpuszczaniu składników skorygowano ph na 6,6 wodorowęglanem potasu. Całość uzupełniono wodą destylowaną do pojemności 1 dm 3. Zawartość organicznego boru w otrzymanym roztworze wynosi 0,14 g, co odpowiada 12,9 milimola (mm), a zawartość organicznego krzemu - 0,20 g, co odpowiada 7,14 mm. Z powyższego wynika, że stosunek molowy organicznego krzemu do spirocyklicznego związku 1, gdzie R jest wodorem wynosi jak 1:1,74. Powyższą próbkę wielokrotnie zamrażano i odmrażano. Po każdorazowym odmrożeniu próbka była klarowna bez żadnych zmętnień czy wytrąceń, co świadczy o wysokiej stabilności organicznego krzemu według wynalazku. P r z y k ł a d 2 Do reaktorka jak w przykładzie 1 wlano 750 g demineralizowanej wody o temperaturze 88 C, następnie zadozowano 1,9 g spirocyklicznego aromatycznego związku o wzorze 2, gdzie R 1 i R 2 są wodorami. Po rozpuszczeniu składników przy intensywnym mieszaniu dozowano porcjami monometylosilanotriol potasu w postaci 25% roztworu w ilości 4,8 g. Po wymieszaniu składników skorygowano ph na 5,5 1M kwasem octowym. Następnie, przy ciągłym mieszaniu dodano 1,8 g 10% roztworu kompleksu tiosiarczanu srebra o wzorze [Ag(S 2 O 3 ) 2 ] -3. Całość uzupełniono wodą destylowaną do pojemności 1 dm 3. Stężenia poszczególnych pierwiastków w wyżej zsyntezowanej próbce przedstawiają się następująco: organicznego boru - 0,07 g, co odpowiada 3,6 mm, zawartość organicznego krzemu -
PL 216 799 B1 5 0,16 g, co odpowiada 5,7 mm, a srebra - 0,06 g, co odpowiada 0,06 mm. Stosunek molowy spirocyklicznego aromatycznego związku o wzorze 2, gdzie R 1 i R 2 są wodorami do organicznego krzemu wynosi jak 1:1,58. Powyższą próbkę wielokrotnie zamrażano i odmrażano i za każdym razem roztwór był klarowny bez żadnych wytrąceń, co świadczy o wysokiej stabilności organicznego krzemu według wynalazku. P r z y k ł a d 3 Do reaktorka jak w przykładzie 1 wlano 700 g wody destylowanej o temperaturze 5 C, następnie zadozowano 2,8 g spirocyklicznego aromatycznego związku o ogólnym wzorze 1, gdzie R jest wodorem i 0,2 g chlorku cynku cz.d.a. Po rozpuszczeniu składników wkraplano powoli przy intensywnym mieszaniu 3,1 g 45% monometylosilanotriolu sodu. Po wymieszaniu składników skorygowano ph na 6,6 wodorowęglanem sodu. Całość uzupełniono wodą destylowaną do pojemności 1 dm 3. Zawartość organicznego boru w otrzymanym roztworze - 0,17 g, co odpowiada 15,7 mm, zawartość organicznego krzemu - 0,24 g, co odpowiada 8,6 mm, a zawartość cynku - 0,1 g, co odpowiada 1,5 mm. Z powyższego wynika, że stosunek molowy organicznego związku krzemu do spirocyklicznego aromatycznego związku o ogólnym wzorze 1, gdzie R jest wodorem wynosi jak 1:1,83. Powyższą próbkę wielokrotnie zamrażano i odmrażano i każdorazowo roztwór był klarowny bez żadnych wytrąceń, co świadczy o wysokiej stabilności organicznego krzemu według wynalazku. P r z y k ł a d 4 Do reaktorka jak w przykładzie 1 wlano 800 g wody technologicznej o temperaturze 38 C i twardości 18 N, a następnie zadozowano 1,2 g soli disodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego (Na 2 EDTA) i 0,9 g spirocyklicznego aromatycznego związku o wzorze 2, gdzie R 1 i R 2 są wodorami. Następnie, przy intensywnym mieszaniu dozowano porcjami monometylosilanotriol potasowy w postaci 25% roztworu w ilości 6,8 g. Po wymieszaniu składników doprowadzono odczyn ph do 5,5 za pomocą 10% kwasu aminoetylosulfonowego. Całość uzupełniono wodą technologiczną do pojemności 1 dm 3. Zawartość boru w otrzymanej próbce wynosi 0,03 g, co odpowiada 2,8 mm, zawartość krzemu - 0,23 g, co odpowiada 8,2 mm. Z powyższego wynika, ze stosunek molowy spirocyklicznego aromatycznego związku o ogólnym wzorze 2, gdzie R 1 i R 2 są wodorami do monometylosilanotriolu potasu wynosi jak 1:2,92. Powyższą próbkę wielokrotnie zamrażano i odmrażano i każdorazowo roztwór był klarowny bez żadnych wytrąceń, co świadczy o wysokiej stabilności organicznego krzemu według wynalazku. P r z y k ł a d 5 Do reaktorka jak w przykładzie 1 wlano 850 g wody demineralizowanej o temperaturze 55 C i zadozowano 2,0 g spirocyklicznego aromatycznego związku o wzorze 1, gdzie R jest wodorem. Przy intensywnym mieszaniu dozowano monometylosilanotriol sodu w postaci 22% roztworu w ilości 3,8 g. Po wymieszaniu składników skorygowano ph do 5,9 za pomocą 0,5 M wodorotlenku sodu. Całość uzupełniono wodą do pojemności 1 dm 3. Zawartość boru w otrzymanym preparacie wynosi 0,12 g, co odpowiada 11,1 mm, zawartość krzemu - 0,11 g, co odpowiada 3,9 mm. Z powyższego wynika, że stosunek molowy spirocyklicznego aromatycznego związku o ogólnym wzorze 1, gdzie R jest wodorem do monometylosilanotriolu sodu wynosi jak 2,85:1. Powyższą próbkę wielokrotnie zamrażano i odmrażano i każdorazowo roztwór był klarowny bez żadnych wytrąceń, co świadczy o wysokiej stabilności organicznego krzemu według wynalazku. P r z y k ł a d 6 Do reaktorka jak w przykładzie 1 wlano 780 g wody demineralizowanej o temperaturze 10 C i zadozowano 2,2 g spirocyklicznego aromatycznego związku o wzorze 1, gdzie R jest grupą aminową (-NH 2 ). Następnie, przy intensywnym mieszaniu dozowano porcjami monometylosilanotriol potasowy w postaci 25% roztworu w ilości 3,4 g. Po wymieszaniu składników doprowadzono odczyn reagentów do ph 4,8 za pomocą 0,5 M spożywczego kwasu solnego. Całość uzupełniono wodą demineralizowaną do pojemności 1 dm 3. Zawartość boru w otrzymanym substracie wynosi 0,11 g, co odpowiada 10,2 mm, a zawartość krzemu - 0,12 g, co odpowiada 4,1 mm. Z powyższego wynika, że stosunek molowy spirocyklicznego aromatyczne związku o ogólnym wzorze 1, gdzie R jest grupą aminową (-NH 2 ) do metyloetylosilanotriolu potasowego wynosi jak 2,49:1. Powyższe nowe salicylanowo-boranowe kompleksy organicznego krzemu wielokrotnie zamrażano i odmrażano. Po każdorazowym odmrożeniu próbka była klarowna, bez żadnych zmętnień, czy wytrąceń, co świadczy o wysokiej stabilności kompleksów organicznego krzemu.
6 PL 216 799 B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Nowe kompleksowe związki krzemu organicznego ze spirocyklicznymi aromatycznymi związkami boru przedstawione na rysunku 3 i 4, gdzie A jest C 1 -C 10 alkilem lub C 2 -C 10 hydroksyalkilem, Me jest alkalicznym jednowartościowym metalem lub wodorem, m, n i p niezależnie od siebie mają wartość od 1 do 3, R, R 1 i R 2 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C 1 -C 4 grupę alkilową lub alkoksylową, ewentualnie atom chlorowca lub grupę aminową. 2. Sposób wytwarzania nowych kompleksowych organicznych związków krzemu, znamienny tym, że do wodnego roztworu zawierającego przynajmniej jeden spirocykliczny aromatyczny związek boru o wzorze 1 lub 2, gdzie R, R 1 i R 2 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C 1 -C 4 grupę alkilową lub alkoksyalkilową, lub atom chlorowca, lub grupę aminową, przy ciągłym intensywnym mieszaniu dozuje się ciągle lub porcjami alkaliczny alkilosilanotriol w stosunku molowym 3:1 do 1:3, korzystnie 1:1 w temperaturze 0-90 C, a następnie tak otrzymany wodny roztwór organicznych związków krzemu i boru koryguje się do odpowiedniego odczynu ph, korzystnie 4,5-8 nieszkodliwymi dla człowieka i zwierząt kwasami lub alkaliami. Rysunki
PL 216 799 B1 7
8 PL 216 799 B1 Departament Wydawnictw UPRP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)