Nawracające zakażenia u dzieci wariant normy czy przejaw zaburzeń odporności? dr n. med. Sylwia Kołtan Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Kierownik: prof. dr hab. med. Mariusz Wysocki
Układ odpornościowy człowieka złożony system chroniący organizm przed inwazją z zewnątrz i niekorzystnymi przeobrażeniami własnych komórek wykonuje swoje zadania w ścisłej kooperacji z układem nerwowym i endokrynnym wykształcił precyzyjne mechanizmy rozpoznawania struktur własnych i obcych ma unikalną zdolność uczenia się i pamiętania uprzedniego zetknięcia z antygenem
Podział mechanizmów odpornościowych cz. I Historyczny: Odporność Wrodzona Nabyta Czynna Odporność Bierna
Podział mechanizmów odpornościowych cz. II Aktualnie obowiązujący: Odporność Komórkowa Nieswoista Bariery anatomiczne (skóra, spojówki, śluzówki dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego Humoralna Swoista Limfocyty T Swoista Nieswoista Przeciwciała Białka układu dopełniacza, lizozym, interferony, białka ostrej fazy Bierne Czynne Od matki, surowice Po infekcjach, odpornościowe, gammaszczepienia globuliny, krew, osocze
Elementy układu odporności: Narządy centralne układu limfatycznego grasica szpik kostny Narządy obwodowe układu limfatycznego węzły chłonne śledziona migdałki, układ limfatyczny przewodu pokarmowego Naczynia chłonne
Funkcje grasicy Dojrzewanie i różnicowanie limfocytów T Modulacja czynności układu immunologicznego poprzez wydzielane hormony W rozwoju osobniczym grasica powoli zanika; jej funkcje przejmują inne struktury. Jest bardzo wrażliwa na stres i sterydy
Funkcje szpiku kostnego Hematopoeza Dojrzewanie i różnicowanie się limfocytów B Miejsce wytwarzania przeciwciał Funkcje węzłów chłonnych Filtracja limfocytów i wychwytywanie zawartych w nich antygenów Wytwarzanie limfocytów T i B Udział w odpowiedzi immunologicznej
Funkcje śledziony Wytwarzanie limfocytów i monocytów przez całe życie, a innych krwinek w życiu płodowym Udział w odpowiedzi immunologicznej głównie produkcja przeciwciał Fagocytoza i niszczenie zużytych erytrocytów, krwinek białych, trombocytów Współudział w produkcji bilirubiny Magazynowanie krwi i krwinek
Komórki biorące udział w procesach odporności cz.i Limfocyty: grupa małych komórek z owalnym intensywnie wybarwiającym się jądrem i wąskim rąbkiem zasadochłonnej cytoplazmy, ubogiej w organelle. Morfologicznie są bardzo podobne, ale znacznie różnią się czynnościowo: limfocyty B posiadają immunoglobulinowe receptory powierzchniowe; syntetyzuja przeciwciała odpowiadające za reakcje typu humoralnego limfocyty T odpowiadają za reakcje typu komórkowego komórki NK nie podlegają restrykcji w zakresie układu MHC; mają zdolność niespecyficznego zabijania komórek skażonych wirusami, zmienionych nowotworowo
Komórki biorące udział w procesach odporności cz.ii Granulocyty obojętnochłonne: komórki o średnicy ok. 12 µm, z jądrem w kształcie pałeczki w młodych, a w starszych zbudowanym z 2-4 segmentów. Cytoplazma wybarwia się kwasochłonnie, natomiast zawarte w niej liczne ziarnistości są zasadochłonne. Zawierają one: liczne enzymy proteolityczne i substancje bakteriobójcze wytwarzają wiele cytokin, mediatorów procesu zapalnego czas życia jest krótki we krwi obwodowej ok. 12 godz., w miejscu toczącego się procesu zapalnego kilka dni eozynofil segmenty
Komórki biorące udział w procesach odporności cz.iii Monocyty: największe komórki krwi, o średnicy ok. 20 µm, z dużym owalnym lub nerkowatym jądrem. Cytoplazma jest lekko zasadochłonna, z licznymi lizosomami, mitochondriami, rozbudowanym aparatem Golgiego, siateczką śródplazmatyczną. Po opuszczeniu szpiku kostnego wędrują do krwi obwodowej, a następnie tkanek, dając początek makrofagom
Komórki biorące udział w procesach odporności cz.iv Do makrofagów zaliczamy: histiocyty tkanki łącznej właściwej komórki Browicz Kupffera w wątrobie makrofagi grasicy, węzłów chłonnych, śledziony, szpiku kostnego osteoklasty komórki M torebki stawowej Mikroglej ośrodkowego układu nerwowego makrofagi jam ciała (otrzewnej) komórki Hofbauera kosmka łożyskowego
Komórki biorące udział w procesach odporności cz.v Monocyty/makrofagi mają: właściwości żerne prezentują antygen Wydzielają ponad 100 substancji biologicznie czynnych: monokiny, cytokiny, prostaglandyny, interferony, tlenek azotu mają właściwości cytotoksyczne Komórki dendrytyczne: pochodzą ze szpiku kostnego. występują w skórze jako komórki Langerhansa, w tkance łącznej wielu narządów we krwi obwodowej pojawiają się jako tzw. komórki welonowate są komórkami prezentującymi antygen
Funkcje układu dopełniacza: opsonizacja regulacja funkcji limfocytów aktywacja makrofagów współudział w układzie kalikreiny i układu krzepnięcia rozpuszczanie kompleksów immunologicznych aktywacja mechanizmów ataku chemotaksja leukocytów anafilaksja Regulacja fagocytozy
Dojrzewanie układu odpornościowego u dzieci: Noworodki: niedoskonałość barier anatomicznych dysimmunoglobulinemia (wysoki poziom IgG od matki; brak IgA; niewielki, ale osobniczo zmienny poziom IgM) stosunkowo sprawne mechanizmy odporności komórkowej swoistej (stąd możemy szczepić BCG) mikrofagi: dość dobrze wykształcone, szybko się modyfikują, adaptują i skutecznie funkcjonują nawet u najmłodszych elementy odporności humoralnej nieswoistej: układ dopełniacza osiąga aktywność ok. 50% człowieka dorosłego; lizozym stężenie w surowicy jak u dorosłych, natomiast jego niedobór w płynach ustrojowych Niemowlęta: 2-5 mies. życia hipoimmunoglobulinemia
Zakażenia u dziecka: Wariant normy? Objaw pierwotnego lub nabytego niedoboru odporności? UWAGA: występowanie 6-8 infekcji gorączkowych w ciągu 12 miesięcy u dzieci jest normą
Chory z częstymi lub nawracającymi infekcjami Morf. ze wzorem odsetkowym krwinek białych; OB Rozważyć: badanie ogólne moczu badanie chlorków w pocie badanie rtg klatki piersiowej (A) Wywiad (B) Badanie fizykalne (C) Określić umiejscowienie infekcji i ocenić istnienie ryzyka zaburzeń immunologicznych Wysokie Niskie (D) Łagodne infekcje bakteryjne, ostre zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zapalenie płuc, infekcje dróg moczowych z dobrą odpowiedzią na leczenie (E) Infekcje wirusowe górnych dróg oddechowych; łagodnie przebiegający, samoograniczający się zespół wirusowy Zaburzenia limfocytów B (F) Zidentyfikowana choroba metaboliczna Zaburzenia systemowe lub choroba nowotworowa Zaburzenia limfocytów T (G) Opracować stan immunologiczny chorego Zaburzenia układu dopełniacza Zaburzenia fagocytozy
Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności 1: 6-8 lub więcej zakażeń w ciągu roku Dwa lub więcej zakażeń zatok o ciężkim przebiegu w ciągu roku
Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności 2: Dwa miesiące lub dłużej trwająca antybiotykoterapia bez wyraźnej poprawy Dwa lub więcej zapaleń płuc lub sześć zapaleń oskrzeli w ciągu roku
Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności 3: Zahamowanie prawidłowego rozwoju dziecka lub przyrostu masy ciała Powtarzające się głębokie ropnie skóry lub narządowe
Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności 4: Przewlekająca się grzybica jamy ustnej lub skóry powyżej pierwszego roku życia Konieczność stosowania dożylnych antybiotyków dla opanowania zakażenia
Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności 5: Dwa (lub więcej) ciężkie zakażenia, takie jak: zapalenie kości, zapalenie mózgu, zapalenie skóry lub posocznica Wywiad rodzinny wskazujący na występowanie w rodzinie pierwotnych niedoborów odporności
Punktowa propozycja ustalenia wskazań do badań profilu immunologicznego u dzieci cz. I A) Zakażenia o ciężkim przebiegu w ciągu ostatnich 12 mies.: zapalenie opon mózgowo rdzeniowych zapalenie kości zapalenie płuc 8 pkt 8 pkt 8 pkt B) Zakażenia w ciągu ostatnich 12 mies. (każdy epizod liczony oddzielnie): infekcje wirusowe zapalenie migdałków i/lub krtani zapalenie ucha środkowego 2 pkt zapalenie oskrzeli powierzchowne bakteryjne zapalenie skóry ropnie gronkowcowe 3 pkt przewlekła biegunka FUO 4 pkt 2 pkt 3 pkt 4 pkt 6 pkt 2 pkt
Punktowa propozycja ustalenia wskazań do badań profilu immunologicznego u dzieci cz. II C) Inne: dodatni wywiad rodzinny, niezależnie od infekcji 18 pkt nieinfekcyjny obraz niedoboru (charakterystyczny fenotyp) zakażenie Pneumocystis carini, bez zidentyfikowanego czynnika ryzyka limfopenia (<1000 / µl), bez określonej przyczyny 20 pkt 20 pkt 20 pkt WSKAZANIEM DO BADAŃ PROFILU IMMUNOLOGICZNEGO JEST SUMA PUNKTÓW POWYŻEJ 20 pkt
Co nie jest wskazaniem do badań układu odporności? Moje 5 letnie dziecko od roku chodzi do przedszkola i już 5 x było chore! Na pewno ma zaburzenia odporności i Pan Doktor dał mi skierowanie, żeby zostało przebadane! Piotruś ma 2 lata, dotychczas nigdy nie chorował, ale ma pójść do żłobka i Pani Doktor zaproponowała, żeby u Państwa przebadać mu odporność! Dziecko moich sąsiadów zachorowało na zapalenie opon mózgowordzeniowych! Jestem tak bardzo przerażona, że poprosiłam mojego lekarza rodzinnego o skierowanie do Poradni Zaburzeń Odporności i żądam, abyście przebadali odporność u mojego dziecka. Czy on na pewno nie zachoruje? Pani Doktor powiedziała, że u Was robią dużo badań i dlatego skierowała mnie do Poradni Zaburzeń Odporności
Podział niedoborów odporności: I podział Niedobór odporności wrodzony nabyty II podział typu komórkowego Niedobór odporności typu humoralnego złożone III podział Niedobór odporności defekt jakościowy defekt ilościowy
Znaczenie wrodzonych niedoborów odporności: Powyżej 30 jednostek chorobowych zarejestrowanych przez WHO Częstość ich występowania u dzieci taka jak białaczek i chłoniaków Są przyczyną wysokiej chorobowości (nawracające infekcje) i śmiertelności, w tym wczesnej śmierci dziecka Uspasabiają do nowotworzenia Uspasabiają do schorzeń autoimmunologicznych
Częstość występowania pierwotnych niedoborów odporności: Ogólnie: 1 / 10 000 żywo urodzonych Ale: Izolowany niedobór IgA: 1 / 500 żywo urodzonych Chłopcy stanowią 70% pacjentów
Częstość rodzajów pierwotnych zaburzeń odporności: Zaburzenia limfocytów B Złożone niedobory odporności Niedobory odporności komórkowej Zaburzenia fagocytozy Niedobór układu dopełniacza 50,00% 2,00% 18,00% 20,00% 10,00%
Zaburzenia limfocytów B: Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X Pospolity zmienny niedobór odporności Zespół hiper IgM sprzężony z chromosomem X Izolowany niedobór IgA Niedobory podklas IgG Przemijająca hipogammaglobulinemia niemowląt Niedobór przeciwciał z prawidłowym całkowitym stężeniem immunoglobulin Niedobór odporności z grasiczakiem
Zaburzenia limfocytów T: Przewlekła kandydoza błon śluzowych i skóry Zespół Di George'a Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych Skojarzone zaburzenia limfocytów B i T: Ciężki złożony niedobór odporności Niedobór deaminazy adenozyny Dysgenezja układu siateczkowatego Zespół ataksja teleangiektazja Zespół Wiscotta Aldricha Hipoplazja chrząstek i włosów Zespół Omenna Zespół nagich limfocytów
Zaburzenia fagocytozy: Przewlekła choroba ziarniniakowa Zespół Chediaka Higasiego Niedobór dehydrogenazy glukozo 6 fosforanowej Niedobór mieloperoksydazy Zaburzenia układu dopełniacza: Niedobory składowych C2 C9 Niedobór czynnika D Niedobory składowych C1q, C1r, C1s
Patogeneza wrodzonych zaburzeń odporności: Zaburzenia: genetyczne dojrzewania komórek pnia rozwojowe grasicy syntezy cytokin lub ich receptorów Wytwarzania białek receptorowych
Diagnostyka wstępna wrodzonych zaburzeń odporności cz.i Humoralnej (zależnej od limfocytów B) Komórkowej (zależnej od limfocytów T) stężenie IgG, IgM, IgA izohemaglutyniny (anty A, B) miano swoistych przeciwciał po wykonanych wcześniej szczepieniach (tężec, błonica, wzw B) bezwzględna liczba limfocytów testy nadwrażliwości typu późnego (z antygenem Candida, wirusem nagminnego zapalenia przyusznic, anatoksyną tężcową)
Diagnostyka wstępna wrodzonych zaburzeń odporności cz. II Fagocytozy morfologia krwi obwodowej (z oceną liczby i morfologii leukocytów) Układu dopełniacza test całkowitej aktywności hemolitycznej dopełniacza CH 50 C3, C4
Badania uzupełniające diagnostykę podstawową: posiewy RTG klatki piersiowej USG klatki piersiowej z oceną śródpiersia Test HIV
Diagnostyka specjalistyczna wrodzonych zaburzeń odporności cz. I Humoralnej (zależnej od limfocytów B) liczba limfocytów B w cytometrii przepływowej (odsetek i liczba bezwzględna!) miano swoistych przeciwciał po szczepieniu przeciwko pneumokokom (u dzieci > 2 r.ż.) podklasy IgG testy z mitogenami (EBV, covan I, anty IgM, gronkowiec) Komórkowej (zależnej od limfocytów T) subpopulacje limfocytów T w cytometrii przepływowej (odsetek i liczba bezwzględna!) proliferacja limfocytów po stymulacji fitohemaglutyniną, mitogenem szkarłatki, konkawaliną A ocena aktywności enzymów (ADA, PNP)
Diagnostyka specjalistyczna wrodzonych zaburzeń odporności cz. II Fagocytozy test redukcji błękitu nitrotetrazolowego chemiluminescencja wytwarzanie rodników nadtlenkowych chemotaksja oznaczanie cząsteczek adhezyjnych Układu dopełniacza ocena składowych układu dopełniacza oznaczenie czynników B, P
Leczenie wrodzonych niedoborów odporności: Antybiotykoterapia zakażeń Profilaktyka zakażeń bakteryjnych Szczepienia ochronne Preparat krwi naświetlane, ubogoleukocytarne!!! Kontrola stanu odżywienia Substytucja preparatami immunoglobulin Przeszczep szpiku kostnego Terapia genowa Poradnictwo genetyczne
Przyczyny wtórnych niedoborów odporności: Utrata immunoglobulin (np. w zespole nerczycowym) Utrata leukocytów w limfangiektazjach przewodu pokarmowego Niedożywienie Immunosupresja cytostatyki, antybiotyki, leki przeciwpadaczkowe naświetlania anestezja, zabiegi operacyjne zakażenia wirusowe, bakteryjne Choroby limfoproliferacyjne i inne nowotwory Hiperkatabolizm białek Splenektomia Oparzeni