Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Olczak-Kowalczyk D. i inni Przewlekła pierwotna niedoczynność kory nadnerczy u dzieci i młodzieży w aspekcie stomatologicznym Vol. 7/2008 Nr 4(25) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Przewlekła pierwotna niedoczynność kory nadnerczy u dzieci i młodzieży w aspekcie stomatologicznym Dental Aspects of Primary Adrenal Insufficiency in Children and Adolescents 1 Dorota Olczak-Kowalczyk, 2 Maria Ginalska-Malinowska, 1 Marta Daszkiewicz, 3 Dariusz Gozdowski 1 Zakład Patologii Jamy Ustnej, Instytut Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka ; 2 Poradnia Endokrynologiczna, Instytut Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka ; 3 Katedra Doświadczalnictwa i Bioinformatyki, Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie 1 Department of Oral Pathology, Children s Memorial Heath Institute, Warsaw; 2 Endocrine Outpatient Clinic, Children s Memorial Health Institute, Warsaw; 3 Department of Experimental Design and Bioinformatics, University of Life Sciences, Warsaw Adres do korespondencji: dr n. med. Dorota Olczak-Kowalczyk; Zakład Patologii Jamy Ustnej IP CZD, Aleja Dzieci Polskich 20; 04-730 Warszawa; tel.: (022) 815-13-15 lub (022) 815-16-32; e-mail: d.olczak-kowalczyk@czd.pl Słowa kluczowe: niedoczynność kory nadnerczy; Zespół 3A, autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy, xerostomia, kandydoza jamy ustnej, zapalenie dziąseł, próchnica Key words: primary adrenal insufficiency; Triple A Syndrome, Autoimmune Polyglandular Syndrome, xerostomia, oral candidiasis, gingivitis, caries Praca wykonana w ramach zadania statutowego IPCZD, nr projektu 168/06. STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy często towarzyszy kandydoza jamy ustnej. Zaburzenia czynności kory nadnerczy mogą sprzyjać występowaniu również innych zmian chorobowych w jamie ustnej. Cel pracy. Ocena stanu zdrowia jamy ustnej z uwzględnieniem obecności drożdżaków z rodzaju Candida oraz podstawowych parametrów śliny u dzieci i młodocianych z przewlekłą niedoczynnością kory nadnerczy o różnej etiologii. Pacjenci i metody. 31 pacjentów (średni wiek 15,47±4,21) z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy (5 osób z Zespołem 3A, 15 z APS typ 1 lub 2, 11 z niedoczynnością kory nadnerczy o innej etiologii) oraz 21 pacjentów ogólnie zdrowych niespokrewnionych (średni wiek 12,53±4,43). Oceniono klinicznie stan higieny (Oral Higiene Index wg Greena i Vermilliona), uzębienia, dziąseł (Gingival Index wg Löe i Sillness) i błony śluzowej jamy ustnej, zbadano parametry śliny (test Saliva-Check Buffet), wykonano laboratoryjną diagnostykę mykologiczną. Wyniki poddano analizie statystycznej. Wyniki. U pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy stwierdzono gorszy stan higieny jamy ustnej i częstsze niż w grupie kontrolnej występowanie zapaleń dziąseł (odpowiednio 18/31 i 14/21), zaburzeń rozwojowych szkliwa (odpowiednio: u 18/31 i u 4/21), drożdżaków Candida spp. (odpowiednio: u 20/31 oraz u 4/21), kandydozy jamy ustnej (odpowiednio: u 14/31 i u 2/21) i zmian chorobowych na błonie śluzowej. Stwierdzono też niższe ph śliny spoczynkowej (odpowiednio: średnie ph = 6,7 i 7,3). Najniższe wartości parametrów śliny, najwyższe nasilenie zapaleń dziąseł i intensywność próchnicy odnotowano w Zespole 3A (średnie: GI = 1,79±0,85, puw+puw = 20,08). Wnioski. Przewlekła niedoczynność kory nadnerczy predysponuje do występowania zaburzeń rozwojowych szkliwa, próchnicy i obecności Candida spp. w jamie ustnej. Dużej intensywności próchnicy i kolonizacji jamy ustnej drożdżakami sprzyjają niekorzystne zmiany parametrów śliny w Zespole 3 A. Istnieje zależność między obecnością Candida spp. w jamie ustnej, a stanem higieny i nasileniem zapalenia dziąseł oraz intensywnością próchnicy. Endokrynol. Ped. 7/2008;4(25):39-48. 39

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;4(25):39-48 Introduction. Primary adrenal insufficiency is frequently associated with oral candidiasis. Adrenocortical disorders may promote the development of pathological conditions in soft and hard tissues of the oral cavity. The aim of study. Assessment of oral health considering the presence of yeasts of the Candida spp. and basic parameters of saliva in children and adolescents with chronic adrenal insufficiency of various origin. Patients and methods. 31 patients (mean age: 15.47±4.21 yrs) with primary adrenal insufficiency (5 patients with the Triple A syndrome, 15 patients with APS type 1 or type 2, 11 patients with other types of adrenocortical insufficiency). Control group consisted of 21 generally healthy persons (mean age: 12.53±4.43 yrs). Assessed were: clinical state of oral hygiene (Oral Higiene Index acc. to Green and Vermillion), state of dentition (presence and severity of caries (DMF/dmf/), gingival pathology (Gingival Index acc. to Löe and Sillness), condition of oral mucosa. Furthermore, the patients saliva was examined using the Saliva-Check Buffet test and mycological diagnostic work-up was performed. Results obtained were subjected to statistical analysis. Results. Dental hygiene was worse in patients with adrenal insufficiency, gingivitis was found more often than in control group (adequately 18/31 and 14/21), presented developmental enamel defects (18/31 vs. 4/21), yeasts of Candida spp. (20/31 vs. 4/21), oral candidiasis (14/31 vs. 2/21) and more frequent of pathologic conditions of oral mucosa. Noted higher acidity of resting saliva (mean ph 6.7; median ph 7.2). The worst values of salivary parameters, highest gingivitis and intensity of caries were noticed in patients with Triple A syndrome (mean: GI = 1,79±0,85, dmf+dmf = 20,08). Conclusions. Chronic primary adrenocortical insufficiency is associated with developmental enamel defects, promotes dental caries and colonisation of oral cavity by yeasts of the Candida spp. Unfavourable alterations of salivary parameters in patients with Triple A syndrome promote the development of severe caries and facilitate oral cavity colonization by Candida spp. There is a correlation between presence of Candida spp. in oral cavity, state of oral hygiene, severity of gingivitis and caries. Pediatr. Endocrinol. 7/2008;4(25):39-48. Wstęp Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy, czyli choroba wynikająca z uszkodzenia samych nadnerczy, nie występuje u dzieci często. Wrodzona hipoplazja nadnerczy oraz wrodzone zaburzenia steroidogenezy nadnerczowej (wrodzony przerost nadnerczy) manifestują się klinicznie objawami niedoboru kortyzolu już w pierwszych tygodniach lub miesiącach po urodzeniu. Dzięki temu dość szybko ustalane jest rozpoznanie i wdrożone odpowiednie leczenie hormonalne. Niedoczynność kory nadnerczy ujawniająca się później (tj. powyżej 3. roku życia) jest coraz częściej wiązana z istnieniem autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego (ang.: Autoimmune Polyglandular Syndrome, APS), choroby, która poza nadnerczami dotyczy często także innych tkanek i narządów [1]. Wyróżnia się cztery typy APS, z których dwa pierwsze (typ 1 i 2) są bardziej charakterystyczne dla dzieci i młodzieży. Przewlekła, trudna do leczenia grzybica błon śluzowych i skóry jest jednym z najwcześniej ujawniających się objawów APS typu 1 [2, 3, 4]. Według niektórych autorów zakażenie grzybicze występuje u 70-100% chorych z niedoczynnością kory nadnerczy o podłożu autoimmunologicznym [4, 5]. U podobnego odsetka chorych z APS typu 1 stwierdza się również niedoczynność przytarczyc. Uważa się, że w typie 2 APS nie ma objawów grzybicy, są natomiast cechy autoimmunologicznej choroby tarczycy, a u ok. 30% chorych dochodzi również do rozwoju cukrzycy typu 1 [1, 6]. Bardzo rzadką przyczyną niedoczynności kory nadnerczy u dzieci jest Zespół 3A (ang: Adrenal insufficiency, Achalasia, Alacrima), wywołany mutacją w genie AAAS [7], nie mający podłoża autoimmunologicznego. Mimo to u wszystkich chorych z tym zespołem, leczonych w IPCZD, w badaniu klinicznym stwierdzano uporczywą kandydozę błony śluzowej jamy ustnej, co stało się początkiem pogłębionych badań stomatologicznych, niezbędnych dla zastosowania odpowiedniego leczenia. Ze względu na obserwowane nieprawidłowości stanu zdrowia jamy ustnej u pacjentów z APS typu 2, a także u chorych z innymi postaciami pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy (hipoplazja nadnerczy, wrodzony przerost nadnerczy), rozpoczęto program badań stomatologicznych. Cel pracy Celem pracy była ocena stanu zdrowia jamy ustnej z uwzględnieniem obecności drożdżaków z rodzaju Candida oraz podstawowych parametrów ilościowych i jakościowych śliny u dzieci i młodocianych z przewlekłą niedoczynnością kory nadnerczy o różnej etiologii. Pacjenci i metody badań Badaniami objęto łącznie 31 pacjentów w wieku od 6,83 do 29 lat z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy różnego pochodzenia. Pacjentów podzielono na 3 grupy: Zespół 3A (5 osób), APS typ 40

Olczak-Kowalczyk D. i inni Przewlekła pierwotna niedoczynność kory nadnerczy u dzieci i młodzieży w aspekcie stomatologicznym 1 i 2 (łącznie 15 osób), niedoczynność kory nadnerczy o innej etiologii (4 osoby z wrodzonym przerostem nadnerczy, 2 chorych z defektem genu DAX-1, 1 chory z adrenoleukodystrofią, 1 chora z niedoczynnością kory nadnerczy po jednostronnej adrenalektomii i leczeniu mitotatem z powodu raka kory nadnercza, 3 chorych z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy o innej etiologii, łącznie 11 osób). Badania stomatologiczne wykonywano w trakcie kilku wizyt, równoległych z wizytami w poradni endokrynologicznej, w ciągu 1-1,5 roku. Wszyscy pacjenci byli leczeni ambulatoryjnie preparatami hormonów steroidowych (glikokortykoidy lub glikokortykoidy i mineralokortykoidy), w dawkach substytucyjnych lub większych, zależnych od stanu klinicznego oraz wyników badań dodatkowych. Ok. 40% pacjentów w grupie APS zostało włączonych do prezentowanych w pracy badań stomatologiczych wkrótce po ustaleniu rozpoznania niedoczynności nadnerczy i wdrożeniu leczenia hormonalnego, pacjenci pozostałych 2 grup byli leczeni hormonalnie od kilku do kilkunastu lat. Mimo to w toku prowadzonych badań, u niektórych chorych z wszystkich trzech grup z zaburzeniami hormonalnymi, obserwowano okresowe objawy niedoboru glikokortykoidów, wymagające zwiększenia dawek hydrokortyzonu. Grupę kontrolną stanowiło 21 pacjentów ogólnie zdrowych w wieku od 5 do 21 lat, niespokrewnionych z pacjentami z niedoczynnością kory nadnerczy. Kwalifikacja do grupy kontrolnej odbywała się na podstawie wnikliwego wywiadu z pacjentami lub/i ich opiekunami prawnymi. Strukturę badanych z uwzględnieniem rodzaju uzębienia przedstawia tabela I. Badania obejmowały kliniczną ocenę stanu zdrowia jamy ustnej oraz badania dodatkowe oceniające parametry śliny i obecność drożdżaków z rodzaju Candida. Badania kliniczne przeprowadzono w warunkach gabinetu stomatologicznego po uzyskaniu zgody pacjenta lub/i jego opiekunów. Oceniano: 1. stan higieny jamy ustnej z zastosowaniem wskaźnika Oral Higiene Index (OHI-S) wg Greena i Vermilliona [9], 2. stan uzębienia z określeniem częstości i intensywności próchnicy (puw i PUW) oraz obecności zaburzeń rozwojowych szkliwa (przebarwienia, zmętnienia, hipoplazja szkliwa) [10], 3. stan dziąseł z zastosowaniem wskaźnika Gingival Index (GI) wg Löe i Sillness [11], 4. obecność i rodzaj zmian chorobowych na błonie śluzowej jamy ustnej. Higienę jamy ustnej oceniano wskaźnikiem Oral Higiene Index (OHI-S) wg Greena i Vermilliona. Płytkę nazębną, po wybarwieniu eozyną, badano na powierzchniach policzkowych/wargowych i podniebiennych/językowych sześciu zębów: 55 (15), 53 (13), 51 (11), 75 (36), 73 (13), 71 (31). W przypadku braku zęba, badano ząb sąsiedni. Biorąc za podstawę średnie wartości wskaźnika OHI-S stan higieny jamy ustnej oceniano jako: dobry przy wartościach 0-1,0 dostateczny przy wartościach > 1,0-2,0 niedostateczny przy wartościach > 2,0-3,0 [9]. W badaniu stanu uzębienia uwzględniono obecność ognisk próchnicy, wypełnień, zaburzeń rozwojowych tkanek zmineralizowanych (przebarwień, zmętnień i hipoplazji szkliwa) oraz braków ilościowych zębów. Określono intensywność próchnicy (puw/puw). Wskaźnik PUW dotyczy uzębienia stałego, natomiast puw mlecznego. Wartość wskaźnika stanowi suma liczby zębów z próchnicą (P lub p), zębów utraconych (U lub u) oraz zębów wypełnionych (W lub w) [10]. Tabela I. Struktura badanych z uwzględnieniem rodzaju uzębienia Table I. Patients characteristics considering type of dentition Jednostka chorobowa Niedoczynność kory nadnerczy Liczba pacjentów łącznie uzębienie stałe uzębienie mieszane Średni wiek badanych 3A 5 5 0 19,05±6,61 APS 15 13 2 13,90±3,67 inne 11 11 0 15,97±2,53 łącznie 31 29 2 15,47±4,21 Grupa kontrolna 21 14 7 12,53±4,43 41

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;4(25):39-48 Do określenia obecności i stopnia nasilenia stanu zapalnego dziąseł zastosowano wskaźnik Gingival Index (GI) wg Löe i Sillness [11]. Z badania wykluczono zęby będące w trakcie wyrzynania. Wartość wskaźnika stanowiła średnia sumy wartości uzyskanych dla poszczególnych zębów. Zapalenie dziąseł oceniano jako: łagodne przy wartości GI 0,1-1,0; umiarkowane przy wartości GI > 1,0-2,0; nasilone przy wartości GI > 2,0. Parametry śliny oceniano wykorzystując test Saliva-Check Buffer. Ślinę badano w godzinach przedpołudniowych, co najmniej po 2 godzinach od ostatniego posiłku. Oceniano odczyn (ph) śliny spoczynkowej, ilość wydzielanej śliny stymulowanej i jej zdolności buforowe. Odczyn śliny spoczynkowej uznawano za prawidłowy przy wartościach ph w zakresie 6,8-7,8, umiarkowanie kwaśny w zakresie 6,0-6,6 oraz kwaśny w zakresie 5,0-5,8. Wydzielanie śliny stymulowanej określano jako optymalne przy ilości > 5 ml uzyskanej w ciągu 5 min., średnie w zakresie 3,5-5,0 ml/5 min. i skąpe w ilości < 3,5 ml/5 min. Zdolność buforową śliny stymulowanej oceniano jako wysoką, średnią lub niską, posługując się skalą punktową wskaźnika barwnego. W celu określenia obecności drożdżaków z rodzaju Candida spp. w jamie ustnej wykonywano laboratoryjne badania mykologiczne. Materiał do badań pobierano z błony śluzowej jamy ustnej do jałowych probówek metodą wymazu bezpośredniego. Pobrany materiał kliniczny posiewano ilościowo na stałe podłoże Sabourauda. Hodowlę inkubowano w temperaturze 37 C. W ocenie gęstości kolonii drożdżaków posłużono się skalą 4-stopniową: 0 brak wzrostu kolonii 1 do 100 kolonii 2 > 100-1000 kolonii 3 > 1000 kolonii. Gatunki drożdżaków identyfikowano w oparciu o cechy biochemiczne grzybów przy użyciu testu ID 32 C (BioMerieux). Uzyskane wyniki badań wprowadzano do opracowanych kart badań i poddano analizie statystycznej. Policzono wartości średnie i odchylenia standardowe oraz mediany badanych zmiennych. W celu porównania średnich dla zmiennych o rozkładzie zbliżonym do normalnego wykonano analizę wariancji i porównania wielokrotne metodą Tukeya, natomiast dla zmiennych o rozkładach innych niż normalny wykonano porównania median wykorzystując test Kruskalla-Wallisa. Porównania frakcji populacji wykonano z użyciem testu Z. Współzależności między wybranymi zmiennymi oceniono na podstawie współczynników korelacji rangowej Spearmana. Wszystkie testy statystyczne przeprowadzono przyjmując poziom istotności α = 0,05. Obliczenia wykonano w programie Statistica 7.1. Wyniki Stan higieny jamy ustnej w grupie pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy oceniono jako dostateczny, zaś w grupie kontrolnej jako dobry (Tab. II). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między średnimi dla poszczególnych grup chorych o różnych typach zaburzeń endokrynologicznych oraz grupą kontrolną. Istotną różnicę stwierdzono Tabela II. Wartości średnie i mediany wskaźnika stanu higieny jamy ustnej (OHI-S) i stanu zapalnego dziąseł (GI) u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi i w grupie kontrolnej Table II. Mean and median values of oral hygiene index and gingivitis index in patients with endocrine disorders and in the control group Jednostka chorobowa Wskaźnik OHI-S Wskaźnik GI Niedoczynność kory nadnerczy średnia ±SD mediana grupy jednorodne średnia ±SD mediana grupy jednorodne 3A 1,56±0,91 1,33 a 1,79±1,12 2,0 a APS 1,10±0,77 1,08 a 0,41±0,51 0,125 a inne 1,30±0,57 1,4 a 0,53±0,76 0,00 a łącznie 1,25±0,72 1,33 a* 0,67±0,85 0,25 a Grupa kontrolna 0,81±0,64 0,58 a 0,40±0,42 0,16 a a litery oznaczają grupy jednorodne (w tym wypadku brak różnic) * oznacza istotną różnicę między grupą pacjentów chorych (łącznie) a grupą kontrolną 42

Olczak-Kowalczyk D. i inni Przewlekła pierwotna niedoczynność kory nadnerczy u dzieci i młodzieży w aspekcie stomatologicznym natomiast porównując średnią wartość wskaźnika OHI-S dla wszystkich pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi (OHI-S = 1,25) ze średnią dla grupy kontrolnej (OHI-S = 0,81). Najwyższe wartości wskaźnika OHI-S odnotowano u pacjentów z Zespołem 3A (1,56). W grupie tej zauważono także najwyższe wartości wskaźnika GI (średnie GI= 1,79±0,85; mediana 2,0). Wartości GI dla pacjentów z grupy 3A nie były istotnie wyższe w porównaniu z innymi grupami pacjentów przy poziomie istotności α = 0,05, jednak różnice te były na granicy istotności (dla p 0,1). Jednocześnie nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy wartościami GI dla pacjentów z zaburzeniami hormonalnymi i osobami zdrowymi. Zapalenie dziąseł wykazano u 18 spośród 31 pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi (w tym u wszystkich chorych z Zespołem 3A) oraz u 14 spośród 21 osób zdrowych (Tab. III, Ryc. 1). Odnotowana różnica nie była istotna statystycznie. Ryc. 1. Częstość występowania i stopień nasilenia zapalenia dziąseł u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi i w grupie kontrolnej Fig. 1. Incidence and severity of gingivitis in patients with endocrine disorders and in the control group Analizując stopień nasilenia stanu zapalnego dziąseł stwierdzono przewagę zapaleń łagodnych u osób zdrowych. Zapalenia umiarkowane częściej występowały u badanych z zaburzeniami endokrynologicznymi. U dwóch pacjentów z zespołem 3A odnotowano obecność nasilonego zapalenia dziąseł (Tab. III). Różnice te nie były jednak istotne statystycznie. Próchnicę tylko nieco częściej stwierdzano u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi (29 na 31 badanych) niż w grupie kontrolnej (18 na 21 badanych) (Tab. IV); nie była to jednak różnica istotna statystycznie. W obu grupach odnotowano wysokie wartości wskaźników PUW i puw, świadczących o dużej intensywności próchnicy. Średnie wartości puw/puw były jednak znamiennie wyższe u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi. Największą intensywność próchnicy zauważono u pacjentów z Zespołem 3A, wartość PUW/puw była istotnie większa w porównaniu z pozostałymi chorymi z zaburzeniami hormonalnymi oraz w porównaniu z grupą kontrolną. W grupie pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi znamiennie częściej (u 18 na 31 zbadanych) niż w grupie kontrolnej (u 4 na 21 zbadanych) stwierdzano natomiast obecność zaburzeń rozwojowych szkliwa; patologię tę stwierdzono u 3 osób z Zespołem 3A, u 6 chorych w grupie APS i aż u 9 osób z niedoczynnością kory nadnerczy o innej etiologii (Tab. IV). Drożdżaki z rodzaju Candida częściej izolowano z jamy ustnej chorych z zaburzeniami endokrynologicznymi (20 na 31 zbadanych) niż w grupie kontrolnej (4 na 21 zbadanych) (Tab. V), co wskazuje na istotnie większy udział osób, u których występowały drożdżaki w grupie z zaburzeniami hormonalnymi. W obydwu badanych grupach pacjentów, najczęściej stwierdzano liczbę kolonii odpowiadającej kodowi 1 (do 10 2 CFU/ml). Jedynie u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi odnotowano obecność drożdżaków o liczbie kolonii przekraczającej 10 3 CFU/ml (kod 3) (Tab. V). U 14 pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi i u 2 osób z grupy kontrolnej drożdżaki Tabela III. Stopień nasilenia stanu zapalnego dziąseł u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi i w grupie kontrolnej Table III. Severity of gingivitis in patients with endocrine disorders and in the control group Niedoczynność kory nadnerczy Liczba pacjentów zbadanych łącznie Liczba pacjentów z zapaleniem dziąseł łagodne GI 0,1-1,0 umiarkowane GI >1-2 nasilone GI > 2 3A 5 5 1 2 2 APS 15 8 5 3 0 inne 11 5 2 3 0 łącznie 31 18 8 8 2 Grupa kontrolna 21 14 13 1 0 43

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;4(25):39-48 Tabela IV. Częstość występowania i intensywność próchnicy (puw/puw) oraz nieprawidłowości rozwojowe szkliwa u pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy i w grupie kontrolnej Table IV. Incidence and severity of caries (dmf/dmf) and congenital enamel defects of enamel in patients with adrenocortical insufficiency and in the control group Niedoczynność kory nadnerczy 3A APS inne łącznie Grupa kontrolna Liczba pacjentów ogółem 5 15 11 31 21 próchnica 4 14 11 29 18 zaburzenia rozwojowe szkliwa zmętnienia 1 3 4 8 3 hipoplazja 2 3 5 10 1 łącznie 3 6 9 18 4 PUW + puw średnia 20,08 10,8 11,72 12,74 9,47 mediana 22 11 12 12 10 grupy jednorodne a b b * b P + p średnia 11 6,93 9,45 8,48 4,42 mediana 6 7 9 8 3 grupy jednorodne a a a * a U + u średnia 0,4 0,33 0,18 0,29 0,33 mediana 0 0 0 0 0 grupy jednorodne a a a a W + w średnia 9,4 3,53 2,09 3,96 5,14 a, b różne grupy jednorodne * istotna różnica między grupą pacjentów chorych (łącznie) a grupą kontrolną mediana 6 2 1 2 2 grupy jednorodne a a a a Tabela V. Występowanie drożdżaków z rodzaju Candida spp. u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi i w grupie kontrolnej z uwzględnieniem gęstości ich kolonii Table V. Prevalence of yeasts of the Candida spp. in patients with endocrine disorders and in the control group, taking into consideration density of colonies Liczba pacjentów z Candida spp. w jamie ustnej Grupy pacjentów Kod odpowiadający gęstości kolonii: 1 2 3 Zaburzenia endokrynologiczne 10 8 2 20 Grupa kontrolna 3 1 0 4 Łącznie (1+2+3) p = 0,0012* * wartość p dla testu Z weryfikującego różnice między frakcjami osób, u których stwierdzono Candida spp. były powodem obecności klinicznych cech kandydozy jamy ustnej (Tab. VI). W 4 przypadkach kandydozie jamy ustnej towarzyszyło zapalenie kątów ust, w 6 zapalenie kątów ust i język obłożony. Kandydozę jamy ustnej obserwowano u wszystkich osób badanych z Zespołem 3A, u 6 na 11 chorych z niedoczynnością kory nadnerczy o innej etiologii i tylko u 3 spośród 15 pacjentów z APS. Zmiany chorobowe na błonie śluzowej jamy ustnej częściej występowały u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi niż w grupie kontrolnej. Najczęstszymi problemami u tych chorych, oprócz zakażenia drożdżowego, było zapalenie kątów ust i język obłożony (odpowiednio 14 oraz 12 na 31 badanych). U 7 pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy obserwowano zmiany o charakterze 44

Olczak-Kowalczyk D. i inni Przewlekła pierwotna niedoczynność kory nadnerczy u dzieci i młodzieży w aspekcie stomatologicznym Tabela VI. Choroby błony śluzowej u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi i w grupie kontrolnej z uwzględnieniem obecności drożdżaków z rodzaju Candida Table VI. Mucous membrane diseases in patients with endocrine disorders and in the control group, taking into consideration the presence of yeasts of the Candida species Jednostka chorobowa Kandydoza Liczba pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi Niedoczynność kory nadnerczy 3A APS inne łącznie obecność Candida spp. Liczba pacjentów z grupy kontrolnej Zmiany chorobowe obecność Candida spp. Zanikowa 4 1 3 8 8 2 2 Rzekomobłonicza 1 2 3 6 6 0 0 Łącznie 5 3 6 14 14 2 2 Zapalenie kątów ust 5 5 4 14 11 1 0 Język obłożony 3 4 5 12 7 2 2 Język geograficzny 0 2 0 2 2 0 0 Leukoplakia 0 2 1 3 1 0 0 Melanoplakia 0 3 4 7 5 0 0 Opryszczka wargi 0 2 0 2 1 0 0 Tabela VII. Wyniki badań parametrów śliny u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi i w grupie kontrolnej Table VII. Results of analysis of salivary parameters in patients with endocrine disorders and in the control group ph śliny spoczynkowej Ilość wydzielanej śliny stymulowanej w ciągu 5 min. Zdolność buforowa śliny Parametry śliny Niedoczynność kory nadnerczy 3A APS inne łącznie Grupa kontrolna wartość średnia 5,7 7,1 7,1 6,7 7,3 mediana 5,8 7,3 7,2 7,2 7,6 grupy jednorodne a b b * b liczba pacjentów z ph: 5,0-5,8 4 1 0 5 1 6,0-6,6 1 2 2 5 3 6,8-7,8 0 12 9 21 17 wartość średni 2,4 4,6 5,3 4,5 4,7 mediana 3,0 4,5 5,5 5,0 4,5 grupy jednorodne a ab b ab liczba pacjentów liczba pacjentów < 3,5 3 4 1 8 4 3,5-5,0 2 4 4 10 8 > 5,0 0 7 6 13 9 niska 3 1 1 5 1 średnia 2 5 4 11 4 wysoka 0 9 6 15 16 Liczba zbadanych 5 15 11 31 21 a, b różne grupy jednorodne * istotna różnica między grupą pacjentów chorych (łącznie) a grupą kontrolną 45

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;4(25):39-48 Tabela VIII. Wartości współczynników korelacji rangowej Spearmana między wybranymi cechami charakteryzującymi stan zębów i parametry śliny Table VIII. Correlation coefficients of the Spearman rank test between selected parameters defining condition of teeth and saliva GI 0,47* PUW 0,22 0,20 OHI-S GI PUW Candida ph Candida 0,28* 0,14 0,39* ph -0,16-0,12-0,38* -0,30* zdolność buforowa 0,01 0,01-0,34* -0,31* 0,47* zdolność buforowa szybkość wydzielania 0,00-0,18 0,02-0,17 0,07 0,20 * istotna współzależność między zmiennymi melanoplakii, u 3 leukoplakii (Tab. VI). Drożdżaki z rodzaju Candida najczęściej występowały u pacjentów, u których stwierdzano w badaniu klinicznym język geograficzny, melanoplakię, zapalenie kątów ust, język obłożony (Tab. VI). W całej grupie pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi stwierdzono statystycznie wyższą kwasowość śliny spoczynkowej (średnie ph = 6,7; mediana 7,2) w porównaniu z grupą kontrolną (średnie ph = 7,3; mediana 7,6) (Tab. VII). Średnia kwasowość śliny u pacjentów z APS i inną niż Zespół 3A niedoczynnością kory nadnerczy nie różniła się natomiast istotnie od średniej kwasowości odnotowanej u dzieci ogólnie zdrowych. Najniższe wartości ph śliny spoczynkowej zauważono bowiem u pacjentów z Zespołem 3A (średnie ph = 5,7; mediana 5,8), wartość średnia dla tej grupy była istotnie niższa w porównaniu z innymi grupami chorych oraz w porównaniu z grupą kontrolną. U 4 spośród 5 badanych w tej grupie wartości ph mieściły się w granicach 5,0-5,8. W pozostałych grupach badanych najczęściej notowano wartości ph mieszczące się w przedziale 6,8-7,8 (Tab. VII). W grupie pacjentów z Zespołem 3A odnotowano także najniższe wartości ilości wydzielanej śliny stymulowanej (średnio 2,4 ml/5 min.; mediana 3,0/5 min.). U żadnego z pacjentów tej grupy nie uzyskano optymalnej ilości wydzielanej śliny stymulowanej. Nie ujawniono istotnych różnic w ocenie tego parametru śliny między pozostałymi grupami (Tab. VII). U pacjentów z Zespołem 3A zdolność buforową śliny oceniono jako niską (3 osoby) lub średnią (2 osoby), natomiast w pozostałych grupach najczęściej jako wysoką i średnią (Tab. VII). Na podstawie wartości współczynników korelacji Spearmana (Tab. VIII) wykazano dodatnie współzależności między wartościami wskaźników OHI-S i GI, między OHI-S i GI i PUW/puw, a występowaniem kolonii Candida spp. Stwierdzono także ujemną zależność między ph śliny i jej zdolnością buforową, a obecnością Candida spp. i wskaźnikami próchnicy PUW/puw. Wraz ze wzrostem częstości występowania drożdżaków w jamie ustnej rosną wartości wskaźników: OHI-S, GI i PUW/puw. Wraz z obniżaniem się ph śliny i jej zdolności buforowych wzrasta intensywność próchnicy i częstość występowania drożdżaków w jamie ustnej (Tab. VIII). Dyskusja W dostępnym piśmiennictwie odnaleziono nieliczne prace oceniające stan zdrowia poszczególnych elementów jamy ustnej u pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy. Większość doniesień endokrynologicznych czy pediatrycznych ogranicza się do ogólnych opisów dotyczących predyspozycji do występowania przewlekłych postaci grzybicy jamy ustnej (kandydozy) i zmian barwnikowych na błonie śluzowej jamy ustnej (melanoplakia) [3, 12, 13]. W piśmiennictwie zakażenia drożdżakowe u chorych z niedoczynnością kory nadnerczy są opisywane w przebiegu autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego typu 1 jako przewlekła kandydoza rzekomobłonicza lub zanikowa z tworzeniem nadżerek i pęknięć, zlokalizowanych zwykle na błonie śluzowej policzków [2, 14]. W badanej grupie chorych kandydoza jamy ustnej była obserwowana znacznie częściej niż u pacjentów zdrowych i, czego nie oczekiwano, nie tylko u chorych z niedoczynnością kory nadnerczy o podłożu autoimmunologicznym. Występowała przede wszystkim u każdego chorego z rozpoznanym Zespołem 3A. U niektórych pacjentów tej grupy okresowo stwierdzano również zakażenie Candida spp. w ob- 46

Olczak-Kowalczyk D. i inni Przewlekła pierwotna niedoczynność kory nadnerczy u dzieci i młodzieży w aspekcie stomatologicznym rębie przełyku, co powodowało konieczność zastosowania odpowiedniego leczenia systemowego. Kandydozę jamy ustnej stwierdzono u 3 spośród 15 pacjentów z APS, choć tylko u 2 z nich badaniami molekularnymi potwierdzono rozpoznanie APS typu 1 (w typie tym grzybica skóry i śluzówek jest jednym ze stałych objawów). Drożdżakowe zakażenie jamy ustnej wykazano natomiast aż u 6 z grupy 11 chorych z niedoczynnością kory nadnerczy o etiologii nieautoimmunologicznej. Wynik ten jest pewnym zaskoczeniem i ze względu na jego obecność w małej liczebnie i dość niejednorodnej grupie pacjentów wymaga dalszych badań. U 7 pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi badaniem stomatologicznym potwierdzono obecność melanoplakii (szczególnie u chorych z innymi objawami klinicznymi niedostatecznej dawki glikokortykoidów), a u 3 leukoplakii. Zmian takich nie obserwowano w ogóle u osób badanych z grupy kontrolnej. Zaburzeniom endokrynologicznym towarzyszył także większy stopień nasilenia stanu zapalnego dziąseł, większa częstość występowania zaburzeń rozwojowych szkliwa, próchnicy oraz wyższa jej intensywność w porównaniu do grupy kontrolnej. Wszystkie te zmiany patologiczne były obserwowane najczęściej u pacjentów z Zespołem 3A. Towarzyszyły im wyraźnie zaznaczone zaburzenia ilościowe i jakościowe śliny. U żadnego z pacjentów z Zespołem 3A nie odnotowano optymalnych parametrów śliny określających jej odczyn, ilość wydzielanej śliny stymulowanej, zdolność buforową. Średnia wartość ph śliny spoczynkowej w tej grupie wynosiła 5,7, a średnia ilość śliny stymulowanej pobieranej w ciągu 5 min. 2,4 ml. Wszyscy pacjenci tej grupy mieli również kliniczne objawy niedostatecznego wydzielania śliny, określanej jako suchość w jamie ustnej (dry mouth, xerostomia) [15], podobne objawy opisywano w nielicznych dotąd publikacjach na temat Zespołu 3A [16, 17]. Inny podstawowy objaw Zespołu 3A niedostateczne wydzielanie łez (alacrima) był bardzo wczesnym i stałym objawem u wszystkich chorych, co zgodne jest z danymi z piśmiennictwa [8]. Analogiczne objawy kliniczne i wyniki badań dotyczące wydzielania śliny i stanu uzębienia opisywane są u chorych z Zespołem Sjögrena przewlekłą, układową egzokrynopatią autoimmunologiczną, prowadzącą również do znacznego upośledzenia wydzielania śliny oraz łez [18]. U pozostałych chorych z przewlekłą niedoczynnością kory nadnerczy prezentowanych w pracy nie odnotowano istotnych różnic ocenianych parametrów śliny w porównaniu z grupą kontrolną. Ślina jest jednym z czynników zapewniających utrzymanie równowagi mikrobiologicznej jamy ustnej. Zmniejszenie ilości wydzielanej śliny i jej kwaśny odczyn sprzyjają adherencji i wirulencji drożdżaków [19]. Stanowią także jeden z głównych czynników rozwoju procesu próchnicowego. Obniżenie ph poniżej wartości krytycznej (ph < 5,5) prowadzi do powierzchownej demineralizacji szkliwa. Istotnie negatywny wpływ na tkanki zmineralizowane zębów ma także niska buforowość i obniżenie sekrecji śliny stymulowanej [20]. U chorych z niedoczynnością kory nadnerczy negatywny wpływ na środowisko jamy ustnej może mieć dodatkowo skłonność do wymiotów i upośledzony mechanizm samooczyszczania jamy ustnej wynikający ze współistniejącej, szczególnie w okresach zaostrzenia choroby, adynamii mięśniowej [3, 12]. Zaburzenia rozwojowe szkliwa w postaci hipoplazji były opisywane u pacjentów z chorobą Addisona [3] i pacjentów z autoimmunologiczną niedoczynnością nadnerczy [5]. W badanej przez autorów 31-osobowej grupie z zaburzeniami endokrynologicznymi wystąpiły aż u 18 pacjentów. Prezentowane badania wskazują na wielostronny negatywny wpływ niedoczynności kory nadnerczy na stan tkanek miękkich i twardych jamy ustnej i zachęcają do kontynuacji badań. Wskazują także na konieczność intensyfikacji opieki stomatologicznej w tej grupie pacjentów. Wnioski 1. Przewlekła pierwotna niedoczynność kory nadnerczy, nie tylko pochodzenia autoimmunologicznego, predysponuje do występowania zaburzeń rozwojowych szkliwa, próchnicy o wysokiej intensywności oraz kolonizacji Candida spp. w jamie ustnej i występowania objawów zakażenia drożdżakowego. 2. Znaczne zmniejszenie ilości wydzielanej śliny, pogorszenie jej zdolności buforowej oraz istotne obniżenie ph śliny w Zespole 3A (Adrenal insufficiency, Achalasia, Alacrima), w porównaniu z tymi samymi parametrami u pozostałych pacjentów z przewlekłą pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy, sprzyja rozwojowi próchnicy o dużej intensywności oraz zwiększa ryzyko występowania drożdżaków w jamie ustnej. 3. Wraz ze wzrostem częstości występowania drożdżaków w jamie ustnej rosną wartości wskaźników oceniających stan higieny jamy ustnej, stopień nasilenia zapalenia dziąseł oraz intensywność próchnicy. 47

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;4(25):39-48 PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Betterle C., Dal Pra C., Mantero F. et al.: Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyglandular syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr. Rev., 2002:23, 327-364. [2] Dzięcioł I., Kurnatowski M.: Przewlekła kandydoza błon śluzowych i skóry w autoimmunologicznym zespole niewydolności wielogruczołowej. Mikol. Lek., 1999:6, 173-177. [3] Myhre A.G., Björses P., Dalen A. et al.: Three sisters with Addison s disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:83, 4204-4206. [4] Betterle C., Greggio N.A., Volpato M.: Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 1049-1055. [5] Ahonen P., Myllärniemi S., Sipilä I. et al.: Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N. Engl. J. Med., 1990:322, 1829-1836. [6] Betterle C., Zanchetta R.: Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta Bio Medica, 2003:74, 9-33. [7] Grant D.B., Barnes N.D., Dumic M. et al.: Neurological and adrenal dysfunction in the adrenal insufficiency /alacrima /achalasia (3A) syndrome. Arch. Dis. Childh., 1993:68, 779-782. [8] Huebner A., Kaindl A.M., Braun R. et al.: New insights into the molecular basis of the Triple A syndrome. Endocr. Res., 2002:28, 733-739. [9] Knychalska-Karwan Z.: Wskaźniki higieny jamy ustnej. [w:] Zbiór wskaźników stomatologicznych i niektórych testów oraz klasyfikacji. Red. Knychalska-Karwan Z., Czelej, Lublin 2006. [10] Knychalska-Karwan Z.: Wskaźniki narządu zębowego. [w:] Zbiór wskaźników stomatologicznych i niektórych testów oraz klasyfikacji. Red. Knychalska-Karwan Z., Czelej, Lublin 2006. [11] Löe H.: The Gingival Index, the Plaque Index. J. Periodontal., 1967:38, 610-616. [12] Hozyasz K., Rowicka G., Książyk J.: Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy u chłopca z bólami brzucha i wysoką eozynofilią opis przypadku. Pediatria Współczesna., 2000:1, 51-53. [13] Ginalska-Malinowska M., Romer T.E.: Choroby kory nadnerczy [w:] Endokrynologia kliniczna dla ginekologa, internisty i pediatry. Red. Romer T.E. Springer PWN, Warszawa, 1998, 252-280. [14] Wong V.G., Kirkpatrick C.H.: Immunologic reconstitution in a patient with keratoconjunctivitis superficial candidiasis and hypoparathyroidism: the role of immunocomeptent lymphocyte transfusion and transfer factor. Trans. Am. Ophthalmol. Soc., 1973:71, 254-271. [15] Ginalska-Malinowska M., Olczak-Kowalczyk D.: Asialia next A to triple-a syndrome? Horm. Res., 2006:65, suppl. 4, 121. [16] Dumić M., Mravak-Stipetić M., Kaić Z. et al: Xerostomia in patients with Triple A syndrome a newly recognised finding. Eur. J. Pediatr., 2000:159, 885-888. [17] Vucicevic-Boras V., Juras D., Gruden-Pokupec J.S. et al.: Oral manifestations of Triple A syndrome, Eur. J. Med. Res., 2003:8, 318-320. [18] Pedersen A.M.L., Bardow A., Nauntofte B.: Salivary changes and dental caries as potential oral markers of autoimmune salivary gland dysfunction in primary Sjögren syndrome. BMC Clinical Pathology, 2005:5, 4-13. [19] Sitheeque M.A.M., Samaranayake L.P.: Chronic hyperplasic candidiosis/candidiasis (candidal leucoplakia). Crit. Rev. Oral Biol. Med., 2003:14, 253-267. [20] Kaufman E.K., Lamster I.B.: The diagnostic applications of saliva a review. Crit. Rev. Oral Biol. Med., 2002:13, 197-212. 48