Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, Akademia Medyczna im. K. Marcinkowskiego, Poznań

Profilaktyka i leczenie zmian w ośrodkowym układzie nerwowym w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych. Rekomendacje Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych Sebastian Giebel 1, Małgorzata Krawczyk Kuliś 1, Maria Adamczyk Cioch 2, Anna Czyż 3, Ewa Lech Marańda 4, Beata Piątkowska Jakubas 5, Monika Paluszewska 6, Grażyna Pałynyczko 7, Jarosław Piszcz 8, Jerzy Hołowiecki 1 1 Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice 2 Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Akademia Medyczna, Lublin 3 Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, Akademia Medyczna im. K. Marcinkowskiego, Poznań 4 Klinika Hematologii, Uniwersytet Medyczny, Łódź 5 Klinika Hematologii, Collegium Medium Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 6 Klinika Chorób Wewnętrznych, Onkologii i Hematologii, Akademia Medyczna, Warszawa 7 Klinika Chorób Wewnętrznych, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa 8 Klinika Hematologii, Akademia Medyczna, Białystok Streszczenie: Ośrodkowy układ nerwowy (OUN) stanowi jedną z częstszych pozaszpikowych lokalizacji ostrej białaczki limfoblastycznej (OBL) u dorosłych. Zajęcie OUN stwierdza się u około 5% chorych w czasie rozpoznania, przy czym częstość ta jest większa w przypadku OBL z linii T, przy dużej wyjściowej leukocytozie oraz obecności zmian węzłowych w śródpiersiu. W razie nawrotu w przypadku braku odpowiedniego leczenia profilaktycznego zmiany w OUN dotyczą 30 50% chorych. Rokowanie u pacjentów z izolowaną lub mieszaną wznową w obrębie OUN jest złe. Kluczową rolę odgrywa więc zapobieganie, obejmujące dokanałowe podawanie cytostatyków, napromienianie podstawy czaszki i rdzenia kręgowego oraz chemioterapię dożylną z zastosowaniem leków penetrujących do OUN. Takie postępowanie ogranicza częstość występowania izolowanych i mieszanych nawrotów do <5%. Ścisłe przestrzeganie protokołów profilaktyki powinno być jednym z priorytetów leczenia OBL. Słowa kluczowe: ostra białaczka limfoblastyczna, ośrodkowy układ nerwowy WPROWADZENIE Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną (OBL) może mieć charakter pierwotny lub też towarzyszyć nawrotowi. Taka lokalizacja choroby stanowi bezpośrednie zagrożenie życia i wymaga pilnego podjęcia odpowiedniego leczenia. W przypadku opóźnienia może dojść do powstania trwałych ubytków neurologicznych. U wszystkich chorych, niezależnie od obecności pierwotnego zajęcia OUN, konieczne jest stosowanie leczenia zapobiegającego nawrotowi białaczki w tej lokalizacji [1]. Rozwój Adres do korespondencji: dr med. Sebastian Giebel, Klinika Hematologii i Transplatacji Szpiku, Śląski Uniwersytet Medyczny, ul. Dąbrowskiego 25, 40-032 Katowice, tel.: 032 256 28 58, fax: 032 255 49 85, e mail: sgiebel@poczta.onet.pl Praca wpłynęła: 13.02.2008. Przyjęta do druku: 20.04.2008. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (6): 356 361 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008 strategii profilaktycznych przyczynił się do istotnej poprawy rokowania pacjentów z OBL. Z drugiej strony profilaktyka ta nie jest wolna od objawów niepożądanych. Niektóre powikłania mogą mieć charakter trwały i przyczyniać się do pogorszenia jakości życia. Właściwe podejście terapeutyczne musi się więc charakteryzować wystarczającą skutecznością przy akceptowalnej toksyczności. Rozpoznanie Rozpoznanie zajęcia OUN w przebiegu OBL ustala się na podstawie wykrycia komórek białaczkowych w płynie mózgowo rdzeniowym [2,3]. Wymaga to wykonania punkcji lędźwiowej (PL) oraz oceny osadu płynu mózgowo rdzeniowego. W przypadkach wątpliwych pomocna może być ocena immunofenotypowa z zastosowaniem cytometrii przepływowej. Jeśli istnieją bezwzględne przeciwwskazania do wykonania punkcji lędźwiowej, za wystarczające uznaje się stwierdzenie poważ- Profilaktyka i leczenie zmian w ośrodkowym układzie nerwowym 1

Nawrót OBL w obrębie OUN może mieć charakter izolowany lub mieszany, tj. z towarzyszącym nacieczeniem szpiku [11]. Wyróżnia się ponadto wariant, w którym najpierw dochodzi do wznowy szpikowej, a wtórnie do zajęcia OUN. Z drugiej strony wystąpienie izolowanego nawrotu w OUN zazwyczaj wyprzedza stwierdzenie zajęcia szpiku. Wykazanych objawów neurologicznych, o ile towarzyszą układowemu występowaniu OBL [2,3]. Wartość diagnostyczną przypisuje się zwłaszcza porażeniu nerwów czaszkowych. Zajęcie OUN może mieć ponadto charakter zlokalizowanego nacieku. W przypadku występowania objawów neurologicznych bez zmian w płynie mózgowo rdzeniowym celowe jest wykonanie badań obrazowych metodą jądrowego rezonansu magnetycznego. W każdym przypadku nowego rozpoznania OBL u dorosłych należy dążyć do możliwie szybkiego wykonania diagnostycznej PL. W protokole Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG) pierwszą PL przewiduje się w okresie przed rozpoczęciem leczenia. W tym czasie istotnym problemem utrudniającym wykonanie PL może być wynikająca z choroby podstawowej małopłytkowość. W takiej sytuacji konieczna jest intensywna substytucja koncentratami krwinek płytkowych (KKP). W opinii autorów liczba płytek >40 10 9 /l, przy braku towarzyszących zaburzeń krzepnięcia i objawów skazy krwotocznej, wystarczy do bezpiecznego wykonania PL. Pierwotne zajęcie OUN Występowanie Częstość zajęcia OUN w momencie rozpoznania OBL u dorosłych szacuje się na mniej niż 10% [4-6]. W największym opublikowanym do tej pory badaniu, przeprowadzonym przez grupę brytyjską (Medical Research Council MRC) i amerykańską (Easter Cooperative Oncology Group ECOG), zajęcie OUN stwierdzono u 77 (5%) z 1508 chorych z nowym rozpoznaniem OBL [5]. W badaniach grupy francuskiej (Group for Research in Adult ALL GRAALL) oraz amerykańskiej (Southwest Oncology Group SWOG), obejmujących odpowiednio 572 i 404 chorych, częstość ta wynosiła 7% i 5% [4,6]. Pierwotne zajęcie OUN rozpoznano u 20 (5,3%) z 380 osób analizowanych w ramach programów PALG. Nie można jednak wykluczyć, że podane częstości są zaniżone, jako że odnoszą się wyłącznie do pacjentów kierowanych na prospektywne badania kliniczne. Należy przyjąć, że część chorych z zajęciem OUN nie spełnia kryteriów zakwalifikowania do protokołów badawczych ze względu na ciężki stan kliniczny lub że trafiają oni na inne oddziały bez ustalonego rozpoznania choroby podstawowej. W świetle analizy Lazarusa i wsp. [5] czynnikami predysponującymi do pierwotnego zajęcia OUN u dorosłych z rozpoznaniem OBL są: 1) duża leukocytoza, 2) OBL z linii T oraz 3) jednoczesne zajęcie śródpiersia. W innym badaniu stwierdzono większą częstość zajęcia OUN w OBL z dojrzałych komórek B (mature B) [7]. Występowanie powyższych cech powinno szczególnie uwrażliwić na konieczność wczesnego wykonania PL. Leczenie Podstawą leczenia pierwotnego zajęcia OUN u dorosłych z OBL jest dokanałowe podawanie cytostatyków, stosowane równolegle z układową chemioterapią indukującą remisję [1]. W protokole PALG 5 2007 podaje się dokanałowo 15 mg metotreksatu + 40 mg arabinozy cytozyny + 4 mg deksametazonu. Leczenie takie stosuje się z możliwie dużą częstością (1 3 razy w tygodniu) do całkowitego ustąpienia zmian, tj. do uzyskania dwa razy z rzędu negatywnych wyników cytomorfologicznego badania płynu mózgowo rdzeniowego. Alternatywą terapii trójlekowej jest stosowanie arabinozydu cytozyny o przedłużonym działaniu (DepoCyte, Mundipharma, Wielka Brytania) [8,9]. Preparat ten cechuje się lepszą penetracją w obrębie OUN, a także korzystną farmakokinetyką, pozwalającą utrzymać stężenie terapeutyczne leku powyżej średniego stężenia hamującego dla limfoblastów co najmniej przez 2 tygodnie [10]. Jego skuteczność potwierdzono w badaniach klinicznych u chorych na OBL i chłoniaki nieziarnicze z zajęciem OUN [8,9]. W przypadku stosowania DepoCyte PL wykonuje się w odstępach 2 tygodniowych. Ze względu na duże rozmiary cząstki leku mogą być widoczne w badaniu mikroskopowym należy to uwzględniać przy ocenie cytomorfologicznej płynu mózgowo rdzeniowego. W badaniu MRC/ECOG oprócz chemioterapii układowej dopuszczano możliwość naświetlania podstawy czaszki dawką 24 Gy oraz rdzenia kręgowego dawką 12 Gy w czasie II fazy leczenia indukującego [5]. W ramach protokołu PALG przewiduje się możliwość radioterapii 24 35 Gy, przy czym takie postępowanie powinno być raczej zarezerwowane dla chorych opornych na leczenie dokanałowe. W pozostałych przypadkach priorytetem jest planowe prowadzenie chemioterapii układowej. Rokowanie Przy prawidłowo prowadzonej terapii szansa na uzyskanie całkowitej remisji nie różni się istotnie u chorych z pierwotnym zajęciem OUN i u pozostałych pacjentów z rozpoznaniem OBL [5,6]. W analizie MRC/ECOG odsetek CR wynosił 90%, niezależnie od zajęcia OUN [5]. Podobne wyniki uzyskano w badaniach innych grup roboczych [6]. Rokowanie dotyczące szansy na wyleczenie pozostaje przedmiotem kontrowersji. W pracy Lazarusa i wsp. [5] prawdopodobieństwo przeżycia było znamiennie mniejsze w przypadku chorych z zajęciem OUN (29% vs 38%, p = 0,03), nie odnotowano natomiast istotnych różnic w odniesieniu do przeżycia wolnego od białaczki. Z drugiej jednak strony należy zaznaczyć, że u chorych z pierwotnym zajęciem OUN stwierdzano znamiennie częstsze występowanie izolowanych bądź mieszanych nawrotów obejmujących OUN (11,9% vs 5,6%; p = 0,04) [5]. Nawrót białaczki w obrębie OUN Występowanie 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (6)

szą dystrybucję uzyskuje się, podając cytostatyki rozpuszczone w odpowiednio dużej objętości, tj. co najmniej w 6 ml [1]. Badania grup pediatrycznych wykazały związek tzw. traumatycznych związanych z wynaczynieniem krwi do kanału rdzeniowego PL z częstszym występowaniem nawrotów w OUN i mniejszym prawdopodobieństwem przeżycia wolnego od białaczki [16 18]. Efekt ten próbuje się tłumaczyć możliwością przeniknięcia limfoblastów z krwi obwodowej do płynu mózgowo rdzeniowego, co ma szczególne znaczenie we wczesnym okresie choroby, przed uzyskaniem całkowitej remisji. Z tego więc względu, a także ze względu na ryzyko wystąpienia innych powikłań, wykonanie PL powinno być poprzedzone korektą liczby płytek i parametrów krzepnięcia z zastosowaniem substytucji odpowiednio: KKP i FFP. Zaburzenia krzepnięcia występują często w trakcie indukcji jako powikłanie związane ze stosowaniem L asparaginazy. Mimo zastosowania odpowiednich środków zapobiegawczych u części chorych dochodzi do wystąpienia zespołu pono, że u pacjentów z izolowaną wznową OUN nawet jeśli nie stwierdza się cech nawrotu hematologicznego, w szpiku można wykryć komórki białaczkowe na poziomie minimalnej choroby resztkowej [12]. Dane historyczne, pochodzące z okresu, gdy nie stosowano profilaktyki ukierunkowanej na OUN, wskazują, że u dorosłych częstość nawrotu w tej lokalizacji może wynosić 30 50% [13,14]. U dzieci odsetek ten jest jeszcze większy 50 70% [1]. Wprowadzenie odpowiednich procedur profilaktycznych pozwoliło na ograniczenie wznów w obrębie OUN do <5% w obu grupach wiekowych [1]. Profilaktyka Profilaktyka nawrotu w obrębie OUN stanowi istotny element programu terapeutycznego chorych na OBL i obejmuje dokanałowe podawanie cytostatyków, napromienianie podstawy czaszki i rdzenia kręgowego oraz stosowanie układowe leków penetrujących do OUN [1]. Przy współczesnych protokołach odsetek nawrotów w OUN jest stosunkowo niewielki, co w praktyce uniemożliwia prowadzenie prospektywnych badań z randomizacją, których punktem końcowym byłoby prawdopodobieństwo wystąpienia takiego zdarzenia. Rekomendacje dotyczące profilaktyki zmian w OUN u dorosłych opracowano więc głównie na doświadczeniach grup pediatrycznych oraz opiniach ekspertów pochodzących z analiz porównawczych wyników uzyskiwanych przez poszczególne grupy badawcze. Profilaktyka dokanałowa Dokanałowe podawanie cytostatyków prowadzi się równolegle do chemioterapii układowej na wszystkich etapach leczenia, tj. w trakcie indukcji, konsolidacji i podtrzymywania remisji [1]. Większość grup badawczych preferuje terapię trójlejkową (metotreksat, arabinozyd cytozyny, deksametazon), przy czym liczba PL waha się i wynosi na przykład 12 w protokole grupy włoskiej (Northern Italian Leukemia Group NILG) czy 14 w grupie niemieckiej (German Multicenter ALL Working Group GMALL). W protokole PALG przewiduje się terapię trójlejkową stosowaną 1 raz w trakcie przedleczenia, 2 razy w I i II fazie indukcji, 4 razy w trakcie konsolidacji oraz co 3 miesiące w pierwszym i co 6 miesięcy w drugim roku leczenia podtrzymującego (ryc. 1). Dni dokanałowego podawania leków zostały ściśle określone, tak by uniknąć nakładania się cytotoksyczności leków stosowanych dokanałowo oraz układowo, penetrujących do OUN. Nakłucia lędźwiowe wiążą się z ryzykiem wystąpienia powikłań, zwłaszcza zespołu popunkcyjnego, charakteryzującego się bólem głowy, nudnościami i wymiotami, które mogą się utrzymywać do dwóch tygodni po PL. Zapobieganie temu zespołowi polega na unieruchomieniu w pozycji leżącej co najmniej przez 6 godzin po PL, choć niektórzy neurolodzy zalecają wydłużenie tego czasu do 12 godzin. Pozycja leżąca sprzyja przy tym przenikaniu leków do komór mózgu [15]. Lep- podtrzymywanie rozpoznanie okres przed rozpoczęciem leczenia indukcja I indukcja II konsolidacja I konsolidacja II RTG-terapia OUN transplantacja szpiku Ryc. 1. Profilaktyka nawrotu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną w ramach programu Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych PALG 5 2007. Przedstawiono schemat dokanałowego stosowania chemioterapii w okresie przed rozpoczęciem leczenia (PreTx), indukcji (w zależności od czynników ryzyka nawrotu chorzy otrzymują jeden lub dwa kursy leczenia indukującego) i konsolidacji. Strzałki oznaczają punkcje lędźwiowe z podaniem metotreksatu, cytarabiny i deksametazonu ( ) lub arabinozydu cytarabiny o przedłużonym działaniu (DepoCyte) ( ), co przewidziano u chorych z ciężkim zespołem popunkcyjnym po pierwszej iniekcji dokanałowej Profilaktyka i leczenie zmian w ośrodkowym układzie nerwowym 3

Mimo że u większości chorych z nawrotem OUN udaje się uzyskać lokalną remisję, rokowanie w tej grupie pacjenpunkcyjnego, który w przypadku ciężkiego przebiegu może utrudniać planową realizację leczenia dokanałowego. W tej grupie pacjentów celowe wydaje się zastąpienie terapii trójlejkowej preparatem DepoCyte (Mundipharma, Cambridge, Wielka Brytania), tj. arabinozydem cytozyny o przedłużonym działaniu. Dane dotyczące profilaktycznego podawania DepoCyte mają na razie charakter jedynie pojedynczych doniesień jednoośrodkowych [19,20]. Nie ma dowodów potwierdzających skuteczność takiego postępowania, pochodzących z prospektywnych, kontrolowanych badań klinicznych. Badania takie są prowadzone w niektórych grupach, takich jak GMALL, NILG czy grupa hiszpańska (Program for Study and Treatment of Malignant Hemopathies PETHEMA), gdzie stosowanie DepoCyte ma pozwolić na dwukrotne zmniejszenie liczby PL u dorosłych z OBL, oraz jak w przypadku badania GMALL na rezygnację z profilaktycznego napromieniania OUN. W protokole PALG przewiduje się możliwość włączenia DepoCyte zamiast terapii trójlejkowej, przy czym opcja ta jest zarezerwowana dla chorych, u których po pierwszej PL wystąpiły cechy zespołu popunkcyjnego (ryc. 1). Zastrzega się przy tym, że DepoCyte nie należy stosować równolegle z dużymi dawkami arabinozydu cytozyny (HD AraC), ze względu na możliwą kumulację toksyczności. Konieczny odstęp to co najmniej 48 godzin po HD AraC i 14 dni przed HD AraC [21]. Możliwość kojarzenia DepoCyte z innymi lekami dokanałowymi nie została dotąd określona. Napromienianie OUN Profilaktyczne napromienianie OUN jest skuteczną metodą zapobiegania nawrotowi w tej lokalizacji, jakkolwiek wiąże się z istotnym ryzykiem wystąpienia odległych powikłań, takich jak wtórne nowotwory, endokrynopatie, zaburzenia funkcji poznawczych czy neurotoksyczność [22]. Ponieważ powikłania te dotyczą przede wszystkim dzieci, głównie w tej grupie chorych podjęto próby rezygnacji z napromieniania OUN lub zmniejszenia dawki. W dwóch kolejnych badaniach, w których pominięto napromienianie OUN, stwierdzono stosunkowo duże częstości występowania izolowanych lub mieszanych nawrotów w OUN rzędu 8,3% i 6% [18,23]. Z kolei w badaniu grupy włoskiej (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell Adulto GIMEMA), obejmującej pacjentów dorosłych, rezygnacja z napromieniania OUN wiązała się częstością 8% izolowanych nawrotów [24]. Z drugiej strony, w kolejnym badaniu tej samej grupy, w którym stosowano układowo duże dawki deksametazonu (20 mg/m 2 ), odsetek ten wyniósł tylko 2% [24]. Dane te wskazują na możliwość rezygnacji z profilaktycznego napromieniania OUN w przypadku stosowania intensywnej terapii układowej z użyciem leków penetrujących do OUN. Problem ten pozostaje jednak przedmiotem kontrowersji i większość współczesnych protokołów leczniczych, w tym program PALG 5 2007, uwzględnia napromienianie OUN. Z drugiej strony przewiduje się odstąpienie od tej procedury w przypadku chorych, u których planuje się wykonanie alogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych (hemmatopoietic sterm cell transplantation HSCT) z przygotowaniem obejmującym naświetlanie całego ciała. Ponieważ w ramach programu PALG większość chorych powinna być kierowana do zabiegu HSCT, częstość stosowania profilaktycznego napromieniania OUN może ulec istotnemu zmniejszeniu. Profilaktyka układowa Istotnym elementem profilaktyki nawrotu w obrębie OUN jest stosowanie w odpowiednio dużych dawkach leków penetrujących do ośrodkowego układu nerwowego. Należą do nich metotreksat, arabinozyd cytozyny i glikokortykosteroidy [1]. Znaczenie rokownicze takiej formy terapii, a także minimalne skuteczne dawki poszczególnych cytostatyków, nie zostały jak dotąd zdefiniowane. Wyjątek stanowią glikokortykosteroidy; u dzieci wykazano, że stosowanie deksametazonu w dawce 6 6,5 mg/m 2 /d wiąże się z mniejszym ryzykiem nawrotu w OUN niż stosowanie prednizolonu w dawce 40 mg/m 2 [25,26]. Obecnie większość protokołów leczniczych u dorosłych z OBL, w tym program PALG 5 2007, przewiduje stosowanie dużych dawek metotreksatu, arabinozydu cytozyny i deksametazonu, przy czym intencją jest zarówno zapobieganie nawrotowi szpikowemu, jak i wznowie w obrębie OUN. Rola chemioterapii o dużych dawkach z następczym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych nie została dotąd jednoznacznie określona. Z doświadczeń własnych wynika jednak, że u znacznego odsetka chorych na OBL, u których wcześniej stwierdzano zajęcie OUN, zastosowanie autologicznego przeszczepienia szpiku pozwala na uniknięcie nawrotu w tej lokalizacji [27]. Leczenie Nawroty w obrębie OUN leczy się podobnie jak pierwotne zajęcie tego układu w przebiegu OBL. Jak już wspomniano, izolowana wznowa w OUN niemal zawsze poprzedza wznowę układową [11]. Leczenie ukierunkowane na OUN należy więc prowadzić równolegle z chemioterapią dożylną, z uwzględnieniem cytostatyków penetrujących do ośrodkowego układu nerwowego. Szczególny przypadek stanowią izolowane nawroty w OUN po alogenicznej HSCT. U tych chorych reakcja przeszczep przeciw białaczce może pozwalać na kontrolę choroby w szpiku, podczas gdy OUN stanowi miejsce o ograniczonej dostępności dla reakcji immunologicznych [28]. Strategia leczenia u tych pacjentów powinna uwzględniać dokładne monitorowanie chimeryzmu komórek szpiku oraz stanu minimalnej choroby resztkowej. W uzasadnionych przypadkach leczenie można ograniczyć do OUN przy jednoczesnym wspieraniu mechanizmu przeszczep przeciw białaczce poprzez wlew limfocytów dawcy, redukcję immunosupresji i stosowanie interferonu. Rokowanie 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (6)

Tabela. Najważniejsze kwestie dotyczące profilaktyki i leczenia zmian w obrębie ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych wczesna diagnostyka: wykonanie punkcji lędźwiowej z oceną osadu płynu mózgowo rdzeniowego w okresie przed rozpoczęciem leczenia w przypadku rozpoznania zajęcia OUN: dokanałowe podawanie cytostatyków do czasu całkowitej eliminacji komórek blastycznych z płynu mózgowo rdzeniowego + naświetlanie podstawy czaszki i rdzenia kręgowego, prowadzone równolegle z chemioterapią układową w przypadku braku pierwotnego zajęcia OUN: profilaktyczne stosowanie cytostatyków dokanałowo w okresie indukcji konsolidacji + stosowanie układowe cytostatyków penetrujących do OUN ± profilaktyczne naświetlanie podstawy czaszki i rdzenia kręgowego tów jest złe, co wynika z jednoczesnej lub następczej wznowy szpikowej, często opornej na chemioterapię. W analizie 32 pacjentów leczonych w M.D. Anderson Cancer Center, u których stwierdzano izolowaną lub mieszaną wznowę w OUN, prawdopodobieństwo przeżycia po 4 latach wyniosło zaledwie 6% [11]. Z kolei w badaniu MRC/ECOG w grupie 22 pacjentów z izolowanym nawrotem w OUN szansa 5 letniego przeżycia wyniosła 0% [5]. PODSUMOWANIE Profilaktyka i leczenie zmian w OUN to jedne z najistotniejszych elementów strategii terapeutycznej u dorosłych pacjentów z OBL. Jak wynika z doświadczeń własnych, problem ten bywa niedoceniany, a zaniedbania dotyczą zarówno liczby PL z dokanałowym podaniem cytostatyków, jak i napromieniania OUN. W świetle przedstawionych danych wydaje się, że decydujące znaczenie ma intensywność profilaktyki, jako że wystąpienie nawrotu w OUN wiąże się z jednoznacznie niepomyślnym rokowaniem. Mając to na względzie, należy dokładać wszelkich wysiłków, by w pełni realizować założony protokół leczenia (tab.). PIŚMIENNICTWO 1. Pui CH. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006: 142-146. 2. Mahmoud HH, Rivera GK, Hancock ML, et al. Low leukocyte counts with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 1993; 329: 314-319. 3. Mastrangelo R, Poplack D, Bleyer A, et al. Report and recommendations of the Rome workshop concerning poor prognosis acute lymphoblastic leukemia in children: biologic bases for staging, stratification, and treatment. Med Pediatr Oncol. 1986; 14: 191-194. 4. Fière D, Lepage E, Sebban C, et al. Adult acute lymphoblastic leukemia: a multicentric randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. The French Group on Therapy for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 1993; 11: 1990-2001. 5. Lazarus HM, Richards SM, Chopra R, et al. Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2006; 108: 465-472. 6. Petersdorf SH, Kopecky KJ, Head DR, et al. Comparison of the L10M consolidation regimen to an alternative regimen including escalating methotrexate/l asparaginase for adult acute lymphoblastic leukemia: a Southwest Oncology Group Study. Leukemia 2001; 15: 208-216. 7. Thomas DA, Cortes J, O Brien S, et al. Hyper CVAD program in Burkitt s type adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1999; 17: 2461-2470. 8. Bomgaars L, Geyer JR, Franklin J, et al. Phase I trial of intrathecal liposomal cytarabine in children with neoplastic meningitis. J Clin Oncol. 2004; 22: 3916-3921. 9. Glantz MJ, LaFollette S, Jaeckle KA, et al. Randomized trial of a slow release versus a standard formulation of cytarabine for the intrathecal treatment of lymphomatous meningitis. J Clin Oncol. 1999; 17: 3110-3116. 10. Bleyer WA. Intrathecal depot cytarabine therapy: a welcome addition to a limited armamentarium. Clin Cancer Res. 1999; 5: 3349-3351. 11. Surapaneni UR, Cortes JE, Thomas D, et al. Central nervous system relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2002; 94: 773-779. 12. Neale GA, Pui CH, Mahmoud HH, et al. Molecular evidence for minimal residual bone marrow disease in children with isolated extra medullary relapse of T cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1994; 8: 768-775. 13. Cortes J, O Brien SM, Pierce S, et al. The value of high dose systemic chemotherapy and intrathecal therapy for central nervous system prophylaxis in different risk groups of adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995; 86: 2091-2097. 14. Omura GA, Moffitt S, Vogler WR, et al. Combination chemotherapy of adult acute lymphoblastic leukemia with randomized central nervous system prophylaxis. Blood 1980; 55: 199-204. 15. Blaney SM, Poplack DG, Godwin K, et al. Effect of body position on ventricular CSF methotrexate concentration following intralumbar administration. J Clin Oncol. 1995; 13: 177-179. 16. Bürger B, Zimmermann M, Mann G, et al. Diagnostic cerebrospinal fluid (CSF) examination in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL): significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture. J Clin Oncol. 2003; 21: 184-188. 17. Gajjar A, Harrison PL, Sandlund JT, et al. Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96: 3381-3384. 18. Dutch Childhood Oncology Group, te Loo DM, Kamps WA, Does van den Berg AV, et al. Prognostic significance of blasts in the cerebrospinal fluid without pleiocytosis or a traumatic lumbar puncture in children with acute lymphoblastic leukemia: the experience of the Dutch Childhood Oncology Group. J Clin Oncol. 2006; 24: 2332-2336. 19. Jabbour E, O Brien S, Kantarjian H, et al. Neurologic complications associated with intrathecal liposomal cytarabine given prophylactically in combination with high dose methotrexate and cytarabine to patients with acute lymphocytic leukemia. Blood. 2007; 109: 3214-3218. 20. McClune B, Buadi FK, Aslam N, Przepiorka D. Intrathecal liposomal cytarabine for prevention of meningeal disease in patients with acute lymphocytic leukemia and high grade lymphoma. Leuk Lymphoma. 2007; 48: 1849-1851. 21. Pui CH. Toward optimal use of intrathecal liposomal cytarabine. Leuk Lymphoma. 2007; 48: 1672-1673. 22. Pui CH, Cheng C, Leung W, et al. Extended follow up of long term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2003; 349: 640-649. 23. Vilmer E, Suciu S, Ferster A, et al. Long term results of three randomized trials (58831, 58832, 58881) in childhood acute lymphoblastic leukemia: a CLCG EORTC report. Leukemia. 2000; 14: 2257-2266. 24. Annino L, Vegna ML, Camera A, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long term follow up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood. 2002; 99: 863-871. 25. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al. Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children s Cancer Group. Blood. 2003; 101: 3809-3817. 26. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al. Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL 97 randomized trial. Br J Haematol. 2005; 129: 734-745. 27. Hołowiecki J, Krawczyk Kuliś M, Giebel S, et al. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej jako czynnik prognostyczny co do nawrotu po autologicznej transplantacji szpiku. Acta Haematol Pol. 1998; 29 (Suppl. 2): 30. 28. Wojnar J, Giebel S, Hołowiecka Goral A, et al. Impact of chronic graft versus host disease on long term outcome after allogeneic hematopoietic cell transplantation in adult acute lymphoblastic leukemia. Pol Arch Med Wewn. 2006; 116: 671-677. Profilaktyka i leczenie zmian w ośrodkowym układzie nerwowym 5