zapaleniem nerek w biopsji stwierdza siê zmiany minimalne [1,2,3]. W przypadkach rodzinnie wystêpuj¹cych

Steroidooporne i steroidozale ne submikroskopowe k³êbuszkowe zapalenie nerek Submikroskopowe k³êbuszkowe zapalenie nerek (SKZN) objawiaj¹ce siê klinicznie zespo³em nerczycowym jest najczêstsz¹ glomerulopati¹ w wieku dzieciêcym, natomiast rzadziej wystêpuje u osób doros³ych. Typowy przebieg kliniczny to pe³noobjawowy zespó³ nerczycowy o nag³ym pocz¹tku i nawrotowym charakterze. Istnieje kilka patogenetycznych odmian choroby; najczêstsz¹ jest nabyta podocytopatia, w której dochodzi do uszkodzenia mikrostruktury k³êbuszka przez kr¹ ¹ce czynniki przepuszczalnoœci bia³ka. Wskutek tego dochodzi do utraty z moczem poszczególnych sk³adników b³ony szczelinowatej: nefryny, podocyny, bia³ek kontaktowych (a i b dystroglikanów, b1 integryny) oraz podocytów. Podocytopatia przechodzi w podocytopeniê i w przypadkach opornych na leczenie zmiany minimalne, poprzez rozplem mezangium, przekszta³caj¹ siê w ogniskowe stwardnienie/szkliwienie k³êbuszków. Podstaw¹ leczenia jest kortykoterapia, stosowana w leczeniu wstêpnym przez 6 miesiêcy. W przypadkach steroidozale noœci lub opornoœci stosuje siê ró ne formy leczenia, w tym pulsy metyloprednizolonu, leki alkiluj¹ce, cyklosporynê A, levamisol, mykofenolan mofetylu oraz plazmaferezê. Rokowanie zale y od reakcji na leczenie. W czêœci przypadków choroba jest zale na od kolejnych form leczenia, przerwanie których powoduje nawrót objawów (NEFROL. DIAL. POL. 2006, 10, 62-67) Ryszard GRENDA PRACE POGL DOWE Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciœnienia Têtniczego Instytut Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie Kierownik: Prof. dr hab. n med. Ryszard Grenda S³owa kluczowe: submikroskopowe k³êbuszkowe zapalenie nerek mechanizmy leczenie rokowanie Key words: minimal change glomerulonephritis mechanisms treatment outcome Steroid-resistant and steroid-dependent minimal change glomerulonephritis Minimal change glomerulonephritis with sudden onset and relapsing nephrotic syndrome (MCNS) is the most common glomerulopathy in children, while not in adult patients. There are several distinct types of the disease. The most common is acquired podocytopathy with damage of glomerular microstructure by circulating protein permeability factors. The effect is urinary loss of several elements of the slit membrane, such as nephrin, podocin, contact proteins (a i b dystroglicans, b1 integrin) and whole podocytes. Podocytopathy is transformed into podocytopenia and in cases resistant to treatment minimal changes are transformed via mesangial proliferation to focal segmental glomerulosclerosis. Baseline treatment is 6-month-corticotherapy. In cases of steroid resistant/dependent MCNS several types of treatment are used, including course of methyloprednisolone "pulses", alkylating agents, cyclosporin A, levamisol, mycophenolate mofetil and plasmapheresis. The outcome is reaction to-treatment-dependent. In some cases the disease is dependent from all types of therapy and withdrawal of any treatment causes relapse of nephrotic syndrome. (NEPHROL. DIAL. POL. 2006, 10, 62-67) Idiopatyczny zespó³ nerczycowy na pod- ³o u zmian minimalnych (ang. minimal change nephrotic syndrome, MCNS) jest stanem klinicznym wywo³anym bia³komoczem o nasileniu rzêdu 50 mg/kg/dobê i jego skutkami. Jest najczêœciej wystêpuj¹c¹ glomerulopati¹ u dzieci w wieku od 1 do 12 lat. Czêstoœæ tê ocenia siê na 2-7 zachorowañ rocznie/100 000 dzieci poni ej 15 r.. W m³odszym wieku wystêpuje dwa-trzy czêœciej u ch³opców ni u dziewczynek. Przewlek³y i nawrotowy charakter choroby sprawiaj¹, e ogólna czêstoœæ jej wystêpowania siêga 16/100 000. W wiêkszoœci przypadków ujawnia siê przed 6 r.., a czêstoœæ wystêpowania istotnie maleje powy ej wieku 12 lat. U 20% osób doros³ych z k³êbuszkowym zapaleniem nerek w biopsji stwierdza siê zmiany minimalne [1,2,3]. W przypadkach rodzinnie wystêpuj¹cych form tej glomerulopatii o pod³o u genetycznym choroba mo e ujawniaæ siê w ró nym wieku, a ró nica w tym zakresie pomiêdzy poszczególnymi cz³onkami rodziny dotkniêtymi defektem genetycznym mo e siêgaæ kilku, a nawet kilkunastu lat [4]. Istnieje kilka patogenetycznych odmian choroby, a najczêœciej spotykan¹ jest nabyta podocytopatia, w której dochodzi do uszkodzenia mikrostruktury k³êbuszka przez kr¹ ¹ce czynniki przepuszczalnoœci bia³ka. Ich obecnoœæ i aktywnoœæ wykrywana jest Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n med. Ryszard Grenda Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciœnienia Têtniczego Instytut Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie 04-7 Warszawa, Al. Dzieci Polskich 20 Tel./Fax: 022 815 1541 e-mail: r.grenda@czd.pl 62 R. Grenda

w surowicy chorych z aktywn¹ postaci¹ choroby. Istnieje liczna grupa tych zwi¹zków których masie cz¹steczkowej ok. -50 kda, z których jedne wykrywane s¹ u pacjentów z MCNS, a inne u chorych z ogniskowym stwardnieniem k³êbuszków (ang. focal segmental glomerulosclerosis; FSGS) [5]. Ich aktywnoœæ jest w stanie fizjologii równowa ona przez dzia³anie ich naturalnych inhibitorów, jakimi s¹ apolipoproteiny E2, E4 i J. Zaburzenie tej równowagi powoduje uszkodzenie b³ony szczelinowatej i bia³komocz. Z moczem tracone s¹ ró ne sk³adniki b³ony szczelinowatej, takie jak nefryna, podocyna, bia³ka kontaktowe (a i b dystroglikan, b1 integryna) oraz same podocyty, odklejaj¹ce siê od b³ony podstawnej. Efektem tego zjawiska jest podocytopenia, która (przy braku skutecznego leczenia) postêpuj¹c prowadzi do stopniowego stwardnienia k³êbuszków [6-11]. Inne domniemane mechanizmy MCNS to obni enie syntezy siarczanu heparanu przez podocyty oraz utrata ujemnego ³adunku bioelektrycznego przez podocyty. Mechanizm opornoœci na leczenie wystêpuj¹cej u ok. 10% chorych ma ró ne pod- ³o e. Mo na przyj¹æ jedn¹ z dwóch hipotez: dzia³anie czynnika przepuszczalnoœci bia³ka nak³ada siê na dot¹d niejawny klinicznie, pierwotny genetycznie uwarunkowany defekt mikrostruktury k³êbuszków, za mechanizm choroby odpowiada przede wszystkim niszcz¹ce zaporê dla bia³ka dzia- ³anie czynnika przepuszczalnoœci bia³ka, a uszkodzenia b³ony szczelinowatej maj¹ charakter wtórny i s¹ wywo³ane dzia³aniem limfokin b¹dÿ s¹ skutkiem toksycznoœci bia³komoczu. W miarê trwania choroby i w zale noœci od rodzaju stosowanego leczenia i reakcji na nie oraz zale nie od momentu wykonania kolejnych biopsji nerki, u tego samego pacjenta mo na stwierdziæ ewolucjê obrazu morfologicznego od zmian minimalnych, poprzez rozplem mezangium do szkliwienia k³êbuszków. Je eli pierwsz¹ biopsjê wykonano póÿno, od razu stwierdza siê obecnoœæ zmian o ró nym stopniu zaawansowania. Mo liwa jest równie czêœciowa regresja ich nasilenia pod wp³ywem terapii. Zmianom k³êbuszkowym mog¹ towarzyszyæ uszkodzenia tkanki œródmi¹ szowej i cewek. Rodzaj i nasilenie zmian morfologicznych czêsto koreluje z ciê koœci¹ schorzenia i opornoœci¹ na leczenie, jakkolwiek zdarza siê, e w niektórych przypadkach o ciê kim przebiegu klinicznym obraz bioptatu nerki oceniany w mikroskopie œwietlnym uwidoczniæ mo e jedynie zmiany minimalne, co wskazuje na indywidualn¹ (byæ mo e uwarunkowan¹ genetycznie) podatnoœæ/ odpornoœæ poszczególnych elementów tkanki nerkowej na toksyczne dzia³anie bia³komoczu. Identyfikuje siê ró ne czynniki determinuj¹ce zarówno opornoœæ na leczenie, jak podwy szaj¹ce ryzyko postêpu choroby w kierunku FSGS. Wœród nich s¹ genetycznie uwarunkowane defekty mikrostruktury, niska masa cia³a przy urodzeniu, zaburzenia profilu apolipoprotein, czynniki rasowe (odmiennoœæ budowy naczyñ k³êbuszkowych u Afrykanów) oraz du ¹ aktywnoœæ konwertazy angiotensyny w obrêbie podocytów [12,13,14]. Poniewa podstaw¹ leczenia MCNS Tabela I Definicje zjawisk klinicznych wystepuj¹cych w przebiegu zespo³u nerczycowego. Clinical definitions of patterns in course of nephrotic syndrome. Termin steroidowra liwoœæ steroidozale noœæ pierwotna steroidoopornoœæ utrwalona steroidoopornoœæ wtórna steroidoopornoœæ U 76% dzieci z pierwszym rzutem zespo³u nerczycowego stwierdzono w biopsji nerki zmiany minimalne (Minimal Change Nephrotic Syndrome, MCNS) U 96% dzieci z MCNS stwierdza siê steroidowra liwoœæ (znikniêcie bia³komoczu < 8 tygodni kortykoterapii), która stanowi korzystny czynnik rokowniczy zachowania dobrej czynnoœci nerek 80% dzieci ze steroidowra liwym ZN bêdzie mia³o co najmniej 1 nawrót choroby - 50% z nich bêdzie mia³o czêste nawroty lub choroba stanie siê steroidozale na Czêstoœæ nawrotów zmniejsza siê z up³ywem czasu: w okresie 5 lat obserwacji u 50-70%, a w okresie 10 lat u 80% chorych nawroty choroby ustaj¹ Grupa o niekorzystnym rokowaniu tj. dzieci u których pierwszy nawrót wyst¹pi³ szybko: - ryzyko kolejnych nawrotów jest wysokie, - sk³onnoœæ do nawrotów nie mija z up³ywem czasu i mo e dotrwaæ do wieku m³odzieñczego i doros³ego jest kortykoterapia, na podstawie przebiegu choroby i jego zwi¹zku z t¹ form¹ leczenia, w ocenie klinicznej tej choroby stosuje siê odpowiednie okreœlenia, takie jak steroidoopornoœæ, zale noœæ, nawrotowoœæ itd. Przedstawiono je w tabeli I. Na przestrzeni lat 80-tych i 90-tych najwiêcej danych na temat skutecznoœci poszczególnych schematów leczenie MCNS dostarczy³y dane ISKDC (International Study of Kidney Disease in Children) [15-17]. Podsumowanie tych doœwiadczeñ zestawiono w tabeli II. W ostatnich latach obserwuje siê nowe zjawisko czêstszego wystêpowania (do 45%) pierwotnej kortykoidopornoœci u dzieci z pierwszym rzutem zespo³u nerczycowego, co powoduje m.in. skrócenie czasu do pierwszego nawrotu choroby (< 2 mies.) i gorsze odleg³e rokowanie [18]. Przebieg kliniczny MCNS u dzieci przedstawiono w tabeli III. U osób doros³ych odsetek skutecznoœci (wstêpnej) kortykoterapii jest ni szy, ale nawroty choroby oraz steroidozale noœæ wystêpuj¹ rzadziej ni u dzieci Wiele opracowañ poœwiêconych by³o ustaleniu, jak d³ugo wstêpnie leczyæ kortykoidami chorych z MCNS. Porównanie skutecznoœci i bezpieczeñstwa 2 miesiêcznej i 6 miesiêcznej terapii wstêpnej wskazuje na korzystniejszy efekt d³u szego leczenia. Definicja uzyskanie remisji w czasie pierwszych 4 tygodni leczenia wystêpowanie co najmniej dwóch nawrotów w okresie zmniejszania dawki brak reakcji na Tabela II Podsumowanie obserwacji z badañ ISKDC. Summary of data from ISKDC trials. Tabela III Przebieg kliniczny MCNS u dzieci. Clinical course of MCNS in children. brak reakcji na 8-tygodniowe leczenie wstêpne d³ugotrwa³e stosowanie prednizonu oraz przy nawrocie uzyskanej dziêki stosowaniu innego leku opornoœæ u Remisja w pierwszym rzucie 90% a. Nieobecnoœæ nawrotów 20% b. Rzadkie nawroty 40% c. Czêste nawroty/steroidozale noœæ % Steroidoopornoœæ 10 % a. Skutecznoœæ immunosupresji 8% b. Opornoœæ na jakiekolwiek formy leczenia 2% chorego pierwotnie wra liwego na kortykoidy po remisji Przed³u enie kortykoterapii o ka dy miesi¹c ponad pierwsze dwa miesi¹ce wstêpnego leczenia powoduje kilku-kilkunasto procentowe obni enie czêstoœci nawrotów choroby. ¹czny efekt przed³u enia wstêpnej terapii z 2 do 6 miesiêcy powoduje ograniczenie czêstoœci nawrotów o zakres od 22 do 44%. Jednoczeœnie ryzyko rozwoju swoistych dzia³añ niepo ¹danych niepo ¹danych tego powodu jest niewielkie i wynosi zwiêkszenie o 5% ryzyka dla nadciœnienia têtniczego, o 1% dla psychozy posteroidowej i o 15% dla objawów hiperkortyzonizmu [19,20]. W Polsce autorem ogólnie przyjêtych zaleceñ postêpowania, opartych na wieloletnim doœwiadczeniu jest prof. Teresa Wyszyñska [2,3]. Leczenie pierwszego rzutu choroby przedstawiono na rycinie 1. Ze wzglêdu na znane objawy niepo ¹dane kortykoterapii badane s¹ pod wzglêdem oceny profilu bezpieczeñstwa ró ne preparaty z tej grupy leków. Jednym z nich jest deflazakort, którego skutecznoœæ najmniej leczeniu MCNS jest co najmniej tak samo wysoka, a toksycznoœæ w odniesieniu do koœæca oraz wywo³ywania hiperkortyzonizmu mniejsza w porównaniu z prednizonem [21]. Typow¹ cech¹ choroby jest jej nawrotowoœæ i steroidozale noœæ. W tych przypadkach oraz w przypadkach kortykoidoporno- Nefrologia i Dializoterapia Polska 2006 10 Numer 2 63

œci stosuje siê leki alkiluj¹ce, lek immunomoduluj¹cy (levamisol) oraz cyklosporynê A. W tabeli IV przedstawiono podsumowanie metaanalizy kontrolowanych badañ nad skutecznoœci¹ leczenia takich przypadków u dzieci [22]. W innych opracowaniach oceniano skutecznoœæ i bezpieczeñstwo leków alkiluj¹cych stosowanych w ró nych odmianach choroby. Wykazano, e cyklofosfamid jest bardziej skuteczny w przypadkach nawrotowego ni steroidozale nego zespo³u nerczycowego. Jest bardziej skuteczny u dzieci starszych. Wykazano tak e, e dawka skumulowana tego leku, poni ej której leczenie jest mniej skuteczne, a powy ej której jest podobnie skuteczne, za to bardziej toksyczne wynosi 5,040 mg/m 2 powierzchni cia³a na kuracjê [23]. Cyklofosfamid stosowano tak e w postaci pulsów podawanych drog¹ do yln¹. Wykazano, e taki schemat leczenia jest bardziej skuteczny i zarazem mniej toksyczny ni schemat leczenia standardow¹ dawk¹ podawan¹ doustnie [24]. W innym opracowaniu wykazano, e skutecznoœæ i profil bezpieczeñstwa cyklofosfamidu s¹ zale ne od uwarunkowanej genetycznie aktywnoœci enzymów metabolizuj¹cych lek (transferaz-s-glutationowych M1 i P1)[25]. Na rycinie 2 przedstawiono zalecenia co do postêpowania w kolejnych nawrotach zespo³u nerczycowego (wed³ug T. Wyszyñskiej). Inn¹ mo liwoœci¹ leczenia chorych z nawrotow¹ postaci¹ MCNS jest stosowanie leku immunoduluj¹cego levamisolu. Lek ten (pierwotnie œrodek przeciwrobaczy) wykazuje dodatkowy nieswoisty efekt immu- 60 mg/m2/dz. - 4 tyg. 60 mg/m2/48 godz. - 4 tyg. redukcja dawki o 5 mg co 2 tyg. ³¹cznie - 24 tygodnie leczenia pierwszy nawrót choroby: prednizon jak w leczeniu wstêpnym do chwili ust¹pienia bia³komoczu + 3-7 dni nastêpnie: 40 mg/m2/48 godz. - 4 tyg. Leczenie pierwszego rzutu ZN Prednizon 2 mg/kg codziennie przez 4 tyg. Rycina 1 Leczenie pierwszego rzutu MCNS (wed³ug Wyszyñskiej). Treatment of first overt presentation of MCNS (acc. to Wyszynska). przy braku reakcji metyloprednizolon 15- mg/kg iv./24-48 godz. ( 1 g/1,73 m2; max. 1 g) liczba dawek 6-12 przy braku reakcji rozpoznanie steroidoopornoœci postêpowanie - ryc. 2 Tabela IV Podsumowanie metaanalizy kontrolowanych badañ nad skutecznoœci¹ leczenia steroido-opornego/zale - nego MCNS u dzieci. Summary of meta-analysis of controlled trials on efficacy of treatment in children with steroid-resistant/ dependent MCNS. Dawki: CY 2 mg/kg (3 mies), CL 0,2 mg/kg (3 mies), Levamisol 2,5 mg/kg (3-12 mies), AZA 2 mg/kg (3-12 mies), CsA 6 mg/kg (12-24 mies) CY: 8 tygodni to optymalna d³ugoœæ leczenia (< wiêcej nawrotów, > wiêcej powik³añ, bez ró nicy liczbie nawrotów) CY vs CL: podobnie skuteczne CY vs CsA: podobna skutecznoœæ w obserwacji 9 mies., wy szoœæ CY w obserwacji 2-letniej CL vs CsA: podobna skutecznoœæ w obserwacji 6 mies., wy szoœæ CL w obserwacji 12 mies. Levamisol vs PRED: wy szoœæ nad PRED w czasie sta³ego stosowania Levamisolu przez pierwsze 3 mies., utrata przewagi w czasie dalszej obserwacji (6 i 12 mies) po przerwaniu podawania AZA: bez ró nicy w porównaniu z PRED * CY cyklofosfamid, CL chlorambucyl, CsA cyklosporyna A, AZA azatiopryna; PRED prednizon Leczenie kolejnych nawrotów zespo³u nerczycowego Nawrót > 6 mies. Pe³ne dawki prednizonu do ust¹pienia bia³komoczu + 2 tyg. Nastêpnie malej¹ce dawki/48 godz. przez 2 mies. Nawroty czêste > 2/ 6 mies. Prednizon jak w leczeniu wstêpnym Okres redukcji dawki przed³u ony do 12 mies Po 1,5-2 latach - zmiana terapii Steroidozale noœæ Próba leczenia Levamisolem 2,5 mg/kg/codziennie, 4 tyg. - 2,5 mg/kg/dz. 1-2 x w tygodniu przez 12 mies. Przy objawach jatrogennych kortykoterapii Przy braku reakcji Cyklofosfamid 2 mg/kg/dz. przez 12 tyg. lub Chlorambucil 0,15 mg/kg/dz. przez 12 tyg. Wycofaæ prednizon po kolejnych 2-3 mies. Cyklofosfamid 2 mg/kg/dz. 8 tyg. lub Chlorambucil 0,15 mg/kg/dz. przez 8 tyg. Przy braku reakcji Biopsja nerki Nadal nawroty Objawy jatrogenne Biopsja nerki Rycina 2 Leczenie nawrotów choroby (wed³ug Wyszyñskiej). Treatment of relapses (acc. to Wyszynska). nomodulacyjny: stymuluje aktywacjê limfocytów T, nasila dzia³anie monocytów/makrofagów oraz neutrofili. W trakcie stosowania leku u dzieci z nawrotow¹ postaci¹ choroby (ang. frequent relapsers) obni a siê czêstoœæ nawrotów i mo na uzyskaæ istotn¹ redukcjê dawek jednoczeœnie stosowanych kortykoidów (do wycofania w³¹cznie). Nie jest jasne, jak d³ugo nale y lek stosowaæ (dane: 3-6-12-18 mies). Lek stosowano zarówno w dawkach codziennych, jak i co drugi dzieñ (2,5 mg/kg). W jednym z badañ lek podawano przez 2 dni tygodnia (z nastêpuj¹c¹ 5 dniow¹ przerw¹). Dawki skumulowane (miesiêcznie) wynosi³y od 20 do 35 mg/ m 2 /mies. Obserwowano zale noœæ choroby od leku: w trakcie stosowania odsetek remisji przekracza 50% (pomimo redukcji/ odstawienia kortykoidów), po zakoñczeniu leczenia czêstoœæ nawrotów narasta (70-75%). Dane na temat jego odleg³ej skutecznoœci s¹ niejednoznaczne, bowiem czêsto lek stosowano po kursie leków alkiluj¹cych, po serii nawrotów choroby, grupy s¹ nielicz- 64 R. Grenda

Tabela V Schemat Mendozy w modyfikacji Wyszyñskiej. Protocol proposed by Mendoza (modified by Wyszynska). * w tym okresie wszyscy pacjenci, u których nie ma przeciwwskazañ do stosowania leków alkiluj¹cych, otrzymuj¹ doustnie cyklofosfamid 2 mg/kg m.c./24 h przez 12 tygodni lub chlorambucil 0,15 mg/kg m.c./ 24 h przez 8 tyg. Tygodnie leczenia Dawki i sposób podawania metyloprednizonu Dawki i sposób podawania prednizonu doustnie we wlewach do ylnych ("pulsy") 1-2 mg / kg m.c. / 48 h 2 mg/kg m.c./48 godz. 3-10 mg / kg m.c. 1 x na 1 tydz. 2 mg / kg m.c. / 48 h* 11-18 mg / kg m.c. 1 x na 2 tyg. 2 mg / kg m.c. / 48 h 19-52 mg / kg m.c. 1 x na 1 m-c 2 mg / kg m.c. / 48 h 53-78 mg / kg m.c. 1 x na 2 m-ce Stopniowa redukcja dawki prednizonu Steroidoopornoœæ Brak remisji po 8 tyg. kortykoterapii Biopsja nerki Zmiany minimalne Rozplem mezangium Ogniskowe szkliwienie Cyklofosfamid 2 mg/kg/dz, 8 tyg lub Chlorambucil 0,15 mg/kg/dz, 8 tyg + Prednizon 0,5 mg/kg/48 godz. * Kontynuacja prednizonu 1 mg/kg/48 godz. 6 mies. przy braku reakcji - schemat Mendozy ** Kontynuacja prednizonu 1 mg/kg/48 godz., 6 mies. przy braku reakcji - schemat Mendozy ** Bez reakcji Dzieci < 3 r. Bez reakcji Dzieci < 3 r.. Bez reakcji Dzieci < 3 r.. 5-6 mg/kg/dz*** 5-6 mg/kg/dz. *** 5-6 mg/kg/dz.*** Rycina 3 Postêpowanie w przypadkach steroidoopornoœci zespo³u nerczycowego. Therapeutic algorhytm in steroid-resistant nephrotic syndrome. Leczenie cyklosporyn¹ Dawka pocz¹tkowa 6 mg kg/dz Poziom Co: 100-150 ng/ml Skutecznoœæ dobra: - leczenie 12 miesiêcy -próba odstawienia leku Bez efektu przez 3 miesi¹ce Skutecznoœæ niepe³na - nadal obecny bia³komocz Próba zwiêkszenia dawki do uzyskania poziomu 150-200 ng/ml Nawrót choroby przy nieobecnoœci objawów toksycznoœci: - ponowne podanie cyklosporyny Kontynuacja leczenia + "pulsy" metyloprednizolonu wed³ug schematu Mendozy Obecnoœæ nawrotów w trakcie leczenia: - prednizon 1 mg/kg/dz Przy leczeniu > 1 roku kontrolna biopsja nerki celem wykluczenia przewlek³ej nefrotoksycznoœci Remisja Kontynuacja pe³nego cyklu Mendozy Rycina 4 Zasady leczenia zespo³u nerczycowego cyklosporyn¹ A stosowane w Centrum Zdrowia Dziecka. Protocol of cyclosporine treatment in Children's Memorial Health Institute. Nefrologia i Dializoterapia Polska 2006 10 Numer 2 65

Tabela VI Skojarzone leczenie metyloprednizolonem i cyklosporyn¹ wg Waldo i wsp. [49]. Combined methyprednisolone plus cyclosporine treatment (acc. to Waldo et al.) [49]. Okres Metyloprednizolon iv Prednizon 2 tyg. mg / kg m.c. /48 h 4 tyg. jw. 2 x w tyg. 2 tyg. 5 mies. 1 mg / kg m.c. / 48 h 6 mies. 0,5 mg / kg m.c./48 h 2 mg / kg m.c./ 48 h 6 mg / kg m.c. / 24 h ne i maj¹ ró ny obraz patomorfologiczny w biopsji nerki. Dostêpne porównania retrospektywne wskazuj¹ na podobn¹ skutecznoœæ 6 mies. terapii levamisolem i 8 tygodniowej kuracji cyklofosfamidem. Typowe objawy niepo ¹dane to leukopenia i biegunka. Lek (rzadko) mo e wywo³ywaæ zapalenie naczyñ lub schorzenia autoagresyjne i uszkodzenie w¹troby [26-33]. Ostatnio zaprzestano jego produkcji. W przypadkach opornoœci na kortykoterapiê mo na stosowaæ schematy przed- ³u onego podawania wysokich dawek metyloprednizolonu wg Tune'a i Mendozy. Schemat ten bywa modyfikowany poprzez dodawanie wstawek leków alkiluj¹cych [34,35]. Na rycinie 3 przedstawiono zasady postêpowania w przypadkach steroidoopornoœci zespo³u nerczycowego (wed³ug Wyszyñskiej). Zale nie od rodzaju zmian, stwierdzanych w rutynowo wykonywanej w takich przypadkach biopsji nerki, stosowane s¹ leki alkiluj¹ce, schemat Mendozy (w modyfikacji Wyszyñskiej, opisany w tabeli V) lub cyklosporyna A. Od lat 80-tych w leczeniu steroidozale - nego/opornego MCNS stosuje siê cyklosporynê A. Lek s³u y do podtrzymywania remisji, uzyskanej po podaniu metyloprednizolonu. Stosowane dawki wynosz¹ od 2 do 6 mg/kg/dobê. Leczenie jest zazwyczaj monitorowane ocen¹ stê enia leku we krwi (C0). Nie ma jednoznacznych zaleceñ co do zakresu stê enia terapeutycznych leku. S¹ klinicyœci, którzy w ogóle ignoruj¹ potrzebê takiego monitorowania, inni d¹ ¹ do utrzymania stê enia w zakresie 80-100 ng/ml, jeszcze inni (w przypadkach ma³ej skutecznoœci terapii) d¹ ¹ do stê enia rzêdu 120-150 ng/ml). Typow¹ cech¹ tego rodzaju leczenia jest cyklosporyno-zale noœæ, czyli nawrót objawów choroby po odstawieniu leku (wystêpuje u ponad po³owy chorych). Prawdopodobn¹ przyczyn¹ tego zjawiska jest fakt, i w wiêkszoœci przypadków skuteczny efekt dzia³ania leku polega na wazokonstrykcji têtniczki doprowadzaj¹cej k³êbuszków, co poprzez obni enie ciœnienia wewn¹trz k³êbuszków redukuje nasilenie bia³komoczu. Powrót ciœnienia po odstawieniu leku do wartoœci wyjœciowych skutkuje powrotem bia³komoczu. Nale y pamiêtaæ, e hipercholesterolemia powoduje zmniejszenie skutecznoœci (lipofilnego leku). Zwalczanie jej poprzez stosowanie statyn grozi wyst¹pieniem interakcji (spowolnienie eliminacji statyn przez cyklosporynê) i nasileniem zagro enia mioliz¹, st¹d kinezy takich przypadkach zachodzi koniecznoœæ monitorowania kinazy fosfokreatynowej. Lek ma znany, uci¹ liwy profil toksycznoœci, którego podstawowym objawem jest nefrotoksycznoœæ. Wymaga ona monitorowania okreœlonego zakresu parametrów, w tym powtarzanych biopsji nerki celem oceny morfologicznej uszkodzenia mi¹ szu nerek w skali Habib. nie wykazuje wy- szej skutecznoœci w porównaniu z cyklofosfamidem, poza tym, e mo na j¹ stosowaæ przez kilka lat, a CY nie (ograniczeniem jest limit dawki skumulowanej) [36-48]. W przypadkach wystêpowania nasilonych objawów hiperkortyzonizmu i przy pojawieniu siê cyklosporyno-zale noœci zespo³u nerczycowego, objawiaj¹cej siê nawrotami objawów choroby po odstawieniu leku (zjawisko czêste dotyczy ponad po³owy leczonych dzieci) nale y rozwa yæ bilans korzyœci i zagro eñ wynikaj¹cych z przed³u- enia terapii cyklosporyn¹. W doœwiadczeniu w³asnym (Centrum Zdrowia Dziecka) stwierdzano, e ryzyko postêpu przewlek³ej niewydolnoœci nerek u dzieci z ciê k¹ postaci¹ zespo³u nerczycowego jest bardziej zwi¹zane z utrzymywaniem siê nasilonego bia³komoczu przy nieskutecznoœci stosowanej terapii i obecnoœci¹ wywo³anych nim zmian w tkance œródmi¹ szowej, ni istotn¹ klinicznie przewlek³¹ nefrotoksycznoœci¹ cyklosporyny. St¹d, pod warunkiem wnikliwego monitorowania potencjalnej nefrotoksycznoœci (w tym wykonywania co 12 miesiêcy kontrolnej biopsji nerki) w wybranych przypadkach celowe wydaje siê prowadzenie wieloletniej nieprzerywanej terapii cyklosporyn¹, oddalaj¹ce ryzyko szybkiego postêpu choroby w kierunku schy³kowej niewydolnoœci nerek. Na rycinie 4 przedstawiono zasady leczenia zespo³u nerczycowego cyklosporyn¹ A stosowane w Centrum Zdrowia Dziecka. W przypadkach braku skutecznoœci tego postêpowania istnieje mo liwoœæ zastosowania schematu Waldo [49]. Przedstawia go tabela VI. W ostatnich latach w leczeniu MCNS próbuje siê stosowania mykofenolanu mofetylu (MMF). Brak jak dot¹d wyników badañ kontrolowanych, randomizowanych badañ klinicznych. Z badañ o mniejszym zakresie wynikaj¹ nastêpuj¹ce dane: [52-55]. MMF jest skuteczny w steroidozale - nym ZN, co pozwala na zmniejszenie/odstawienie steroidów. Mo na z powodzeniem, rozpoczynaæ leczenie MMF przed terapi¹ CsA. Skutecznoœæ MMF w steroidoopornym ZN nie jest w pe³ni potwierdzona. Na pewno mo e byæ próbowany jako lek podtrzymuj¹cy, po podaniu (co najmniej 3) pulsów metyloprednizolonu. MMF nie wykazuje znacz¹cej toksycznoœci, poza sk³onnoœci¹ do biegunek i leukopenii. Nie ustalono optymalnej wielkoœci dawki w MCNS; stosowane dot¹d nie przekracza³y zakresu 2 x 1 g/1,73 m 2. Optymalna d³ugoœæ terapii nie jest jak dot¹d nieustalona i by³a dobierana indywidualnie. Podsumowanie Idiopatyczny zespó³ nerczycowy na pod³o u zmian minimalnych jest najczêœciej leczon¹ glomerulopati¹ wieku dzieciêcego. Rozwija siê na pod³o u podocytopatii: nabytej, wywo³anej zaburzeniem równowagi miêdzy promotorami i inhibitorami przepuszczalnoœci bia³ka w k³êbuszku lub - na³o onej na pierwotny, uwarunkowany genetycznie defekt, do tego czasu niejawny klinicznie. W przypadkach opornych na leczenie podocytopatia przekszta³ca siê w podocytopeniê. Utrzymywanie siê bia³komoczu stanowi samoistny czynnik napêdzaj¹cy mechanizm podocytopenii i (w odleg³ej perspektywie) przewlek³ej niewydolnoœci nerek. Podstaw¹ leczenia jest kortykoterapia, podawana w ró nych schematach. Wiêksz¹ korzyœæ daje przed³u one do 6 miesiêcy, a nie skrócone do 2-3 miesiêcy leczenie pierwszego rzutu. Przypadki steroido-opornoœci/zale noœci s¹ leczone immunosupresj¹, niemniej w czêœci przypadków schorzenie wykazuje opornoœæ tak e na to leczenie lub now¹ zale noœæ od niej. Przed³u anie immunosupresji jest ograniczone toksycznoœci¹ leków. W przypadkach opornych powtarzane biopsje nerki wykazuj¹ transformacjê zmian minimalnych (poprzez rozplemowe mezangialne KZN) do ogniskowego szkliwienia k³êbuszków. Piœmiennictwo 1. Korbet S. et al.: Primary glomerulonephritides as a cause of nephrotic syndrome. Am. J. Kidney Dis. 1996, 27, 647. 2. Wyszyñska T., Litwin M., Ksi¹ ek J. i wsp.: Zespó³ nerczycowy. [W:] Nefrologia dzieciêca, red. M. Sieniawska i T. Wyszyñska. Oœrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa, 2003. 3. Grenda R., urowska A.: Specyfika rozpoznawania i leczenia k³êbuszkowych chorób nerek u dzieci. [W:] K³êbuszkowe choroby nerek, red. B. Rutkowski i M. Klinger, MakMed, Gdañsk, 2003. 4. Fuchschnuber A., Gribouval O., Ronner V. et al.: Clinical and genetic evaluation of familial steroidresponsive nephrotic syndrome in childhood. J. Am. Soc. Nephrol. 2001, 12, 374. 5. Glassock R.: Circulating permeability factors in the nephrotic syndrome: A fresh look at an old problem. J. Am. Soc. Nephrol. 2003, 14, 541. 6. Coward R.J., Foster R.R., Patton D. et al.: Nephrotic plasma alters slit diaphragm-dependent signaling and translocates nephrin, podocin, and CD2 associated protein in cultured hyman podocytes. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 629. 7. Patrakka J., Lahdenkari A.T., Koskimies O. et al.: The number of podocyte slit diaphragms is decreased in minimal change nephrotic syndrome. Pediatr. Res. 2002, 52, 349. 8. Doublier S., Ruotsalainen V., Salvidio G. et al.: Nephrin redistribution on podocytes is a potential mechanism for proteinuria in patients with primary acquired nephrotic syndrome. Am. J. Pathol. 2001, 158, 1723. 9. Na Guan N., Ding J., Zhang J., Yang J.: Expression of nephrin, podocin, alpha-actinin, and WT1 in children with nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 66 R. Grenda

2003, 18, 1122. 10. Regele H.M., Fillipovic E., Langer B. et al.: Glomerular expression of dystroglycans is reduced in minimal change nephrosis but not in focal segmental glomerulosclerosis. J. Am. Soc. Nephrol. 2000, 11, 403. 11. Mendel P., Shankland S.: Podocyte biology and response to injury. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, 05. 12.Rostand S.G., Cross S.K., Kirk K.A. et al.: Racial differencies in renal arteriolar structure in children with minimal change nephropathy. Kidney Int. 2005, 68,1154. 13. Durvasula R.V., Petermann A.T., Hiromura K. et al.: Activation of a local tissue angiotensin system in podocytes by mechanical strain. Kidney Int. 2004, 65,. 14. Sheu J., Chen J.: Minimal change nephritic syndrome in children with intrauterine growth retardation. Am. J. Kidney Dis. 2001, 37, 909. 15. International Study of Kidney Disease in Children: The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. J. Pediatr. 1981, 98, 561. 16. International Study of Kidney Disease in Children: Early identification of frequent relapsers among children with minimal change nephrotic syndrome. J. Pediatr. 1982, 101, 514. 17. Tarshish P., Tobin J.N., Bernstein J.: Prognostic significance of the early course of minimal change nephrotic syndrome: report of the International Study of Kidney Disease in Children. J. Am. Soc. Nephrol. 1997, 8, 769. 18. Kim J.S., Bellew C.A., Silverstein D.M. et al.: High incidence of initial and late steroid resistant nephrotic syndrome. Kidney Int. 2005, 68, 1275. 19. Ksi¹ ek J., Wyszynska T.: Short versus long initial prednisone treatment in steroid-sensitive nephrotic syndrome in children. Acta Paediatr. 1995, 84, 889. 20. Hodson E.M., Knight J.F., Willis N.D., Craig J.C.: Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. The Cochrane Database of Systemic Reviews Issue: 2005, CD 00153. 21. Broyer M., Terze F., Lehnert A. et al.: A controlled study of deflazacort in the treatment of idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 1997,11, 418. 22. Durkan A.M., Hudson E.M., Willi N.S. et al.: Immunosuppressive agents in childhood nephrotic syndrome: A meta-analysis of randomized controlled trials. Kidney Int. 2001, 59, 1919. 23. Vester U., Kranz B., Zimmermann S. et al.: Cyclophosphamide in steroid-sensitive nephritic syndrome: outcome and outlook. Ped. Nephrol. 2003, 18, 661. 24. Prasad N., Gulati S., Kumar R. et al.: Pulse cyclophosphamide therapy in steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2004, 19, 494. 25. Vester U, Kranz B, Zimmermann S et al.: The response to cyclophosphamide in steroid-sensitive nephrotic syndrome is influenced by polymorphic expression of glutathion-s-transferases-m1 and P1. Pediatr. Nephrol. 2005, 20, 478. 26. Niaudet P., Drachman R., Gagnadoux M.F., Broyer M.: Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with levamisole. Acta Paed. Scand. 1984, 73, 637. 27. British Association for Paediatric Nephrology: Levamisole for cortico-dependent nephrotic syndrome in childhood. Lancet 1991, 337, 1555. 28. Ksi¹ ek J., Kryñski J.: Ocena skutecznoœci levamisolu w leczeniu steroido-zale nego zespo³u nerczycowego u dzieci. Ped. Pol. 1995, 70, 1037. 29. Bagga A., Sharma A., Srivastava R.N.: Levamisole therapy in corticosteroid sensitive nephrotic syndrome. Ped. Nephrol. 1997, 11, 415.. Alsaran K., Grisaru S., Stephens D. et al.: Levamisole vs cyclophosphamide for frequently relapsing steroid-dependent nephrotic syndrome. Clin. Nephrol. 2001, 56, 289. 31. Sumegi V., Haszon I., Ivanyi B. et al.: Long-term effect of levamisole treatment in childhood nephrotic syndrome. Ped. Nephrol. 2004, 19, 1354. 32. Bagga A., Hari P.l.: Levamisole-induced vasculitis. Ped. Nephrol. 2000, 14, 1057. 33. Barbano G., Ginevri F., Ghiggeri G.M., Gusmano R. et al.: Disseminated autoimmune disease during levamisole treatment of nephrotic syndrome. Ped. Nephrol. 1999, 13, 602. 34. Mendoza S.A., Reznik V.M., Griswold W.R. et al.: Treatment of steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis with pulse methylprednisolone and alkylating agents. Pediatr. Nephrol. 1990, 4, 3. 35. Tune BM, Mendoza S.A.: Treatment if the idiopathic nephrotic syndrome: regiment and outcomes in children and adults. J. Am. Soc. Nephrol. 1997, 8, 824. 36. Niaudet P., Habib R., Tete M.J. et al.: Cyclosporin in the treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children. Pediatr. Nephrol.1987, 1, 566. 37. Tejani A., Butt K., Trachtman H. et al.: Cyclosporine induced remission of relapsing nephrotic syndrome in children. J. Pediatr. 1987, 111, 1056. 38. Brodehl J., Hoyer P.E., Oemar B.S. et al.: Cyclosporine treatment of nephrotic syndrome in children. Transpl Proc. 1988, 20, 269. 39. Kitano Y., Yoshicawa N., Tanaka R. et al.: Cyclosporine A treatment in steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 1990, 4, 474. 40. Niaudet P., Broyer M., Habib P.: Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporine A in children. Clin. Nephrol. 1991, 35, (Suppl.), 31. 41. Wyszyñska T., Ksi¹ ek J., Wieteska-Klimczak A. i wsp.: Ocena skutecznoœci cyklosporyny A w idiopatycznym zespole nerczycowym u dzieci. Pol. Merk. Lek. 2001, 11, 140. 42. Melocoton T.L., Kamil E.S., Cohen H. et al.: Longterm cyclosporine A treatment of steroid-resistant and steroid-dependent nephrotic syndrome. Am. J. Kidney Dis. 1991, 185, 583. 43. Neuhaus T.J., Burger H.R.,Klingler M. et al.: Longterm low-dose cyclosporine A in steroid-dependent nephrotic syndrome of childhood. Eur. J. Pediatr. 1992, 151, 775. 44. Ingulli E., Tejani A.: Severe hypercholesterolemia inhibits cyclosporin A efficacy in a dose-dependent manner in children with nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 1992, 3, 254. 45. Tanaka R., Yoshikawa N., Kitano Y. et al.: Longterm cyclosporine treatment in children with steroiddependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 1993, 7, 249. 46. Niaudet P. and the French Society of Pediatric Nephrology: Treatment of childhood steroid resistant idiopathic nephrosis with a combination of cyclosporine and prednisone. J. Pediatr. 1994, 125, 981. 47. Ingulli E., Singh A., Baqi N. et al.: Aggressive, longterm cyclosporine therapy for steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis. J. Am. Soc. Nephrol. 1995, 5, 1820. 48. Gregory J.M., Smoyer W.E., Sedman A. et al.: Long-term cyclosporine therapy for pediatric patients: A clinical and histologic analysis. J. Am. Soc. Nephrol. 1996, 7, 543. 49. Waldo F.B., Benfield M.R., Kohout E.C.: Therapy of focal segmental glomerulosclerosis with methylprednisolone, cyclosporine A and prednisone. Pediatr. Nephrol. 1998, 12, 397. 50. Jarmu ek W., Ksi¹ ek J., Grenda R. i wsp.: Nefrotoksycznoœæ Cyklosporyny A u dzieci z zespo- ³em nerczycowym. Ped. Pol. 2002, LXXVII, 7. 51. Habib R., Niaudet P.: Comparison between pre- and post-treatment renal biopsies in children receiving cyclosporine for idiopathic nephrosis. Clin. Nephrol. 1944, 42, 141. 52. Ulinski T., Dubourg L., Said M. et al.: Switch form cyclosporine A to mycophenolate mofetil in nephrotic children. Pediatr. Nephrol. 2005, 20, 482. 53. Mendizabal S., Zamora I., Berbel O. et al.: Mycophenolate mofetil in steroid/cyclosporine-dependent/ resistant nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2005, 20, 914. 54. Novak I., Frank R., Vento S. et al.: Efficacy of mycophenolate mofetil in pediatric patients with steroiddependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2005, 20, 1265. 55. Mougdil A., Bagga A., Jordan S.C.: Mycophenolate mofetil in frequently relapsing steroid-dependent and steroid-resistant nephrotic syndrome of childhood: current status and future directions. Pediatr. Nephrol. 2005, 20, 1376. Nefrologia i Dializoterapia Polska 2006 10 Numer 2 67