PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Prof. Krystyna Skwarło-Sońta dr Magdalena Markowska dr Paweł Majewski

PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Prof. Krystyna Skwarło-Sońta dr Magdalena Markowska dr Paweł Majewski Rok akad. 2016/2017 Semestr zimowy, czwartek, 8.30-10.00, sala 301A

PLAN WYKŁADU Chroniczny stan zapalny i choroby z nim związane, Stan zapalny a rozwój depresji - wprowadzenie do psychoneuroimmunologii, Osiągnięcia i postępy w dziedzinie neuroendokrynoimmunologii.

Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Reakcja zapalna Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Choroby w których ważną patologiczną rolę przypisuje się stanom zapalnym: Alzheimer s disease - choroba Alzheimera Osteoarthritis - zapalenie kostno-stawowe Anaphylaxis - anafilaksja (nadwrażliwość) Pemphigus - pęcherzyca Ankylosing spondylitis - zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Periodic fever syndromes - syndrom okresowych gorączek Asthma - astma Psoriasis - łuszczyca Atherosclerosis - miażdżyca Rheumatoid arthritis - reumatoidalne zapalenie stawów Atopic dermatitis - atopowe zapalenie skóry Sarcoidosis - sarkoidoza (ziarniaki) Chronic obstructive pulmonary disease - przewlekła obstrukcyjna choroba płuc Systemic lupus erythematosus - toczeń rumieniowaty układowy Crohn s disease (regional enteritis) - choroba Leśniewskiego-Crohna Type I diabetes mellitusoroba cukrzyca typu I Gout gościec/podagra Ulcerative colitis - wrzodziejące zapalenie jelita grubego Hashimoto s thyroiditis - zapalenie tarczycy Hashimoto Vasculitides (Wegener s syndrome) - układowe zapalenia naczyń (ziarniakowatość) Ischaemia-reperfusion injury - choroby niedokrwienne Xenograft rejection - odrzucenie przeszczepu Multiple sclerosis - stwardnienie rozsiane Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Atherosclerosis - miażdżyca - leki obniżające ciśnienie i krzepliwość krwi oraz zmniejszające poziom cholesterolu (fibraty, statyny, kwas nikotynowy), - chirurgiczne zabiegi usunięcia blaszki miażdżycowej, - angioplastyka (poszerzenie tętnic i rozpłaszczenie blaszki miażdżycowej), - bajpasy (wszczepienie protez naczyniowych), - chelatacja - obwodowe podanie EDTA, który łącząc się w krwiobiegu z substancjami tworzącymi blaszki miażdżycowe, rozpuszcza je, a tym samym oczyszcza ze złogów zatkane tętnice.

Atherosclerosis - miażdżyca Fibraty (kwasy fibrynowe) Ciprofibrat Fenofibrat Wpływają na syntezę wielu apolipoprotein i enzymów metabolizmu lipoprotein ekspresję wielu genów, włączając w to geny związane z fibrynolizą i stanem zapalnym. Selektywne inhibitory receptorów PPAR nie wywierają tak dobrego wpływu jak fibraty!!! Fig1: Mechanism of action of fibrates. Abbreviations: HDL, high-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; PPAEα, peroxisome proliferator-activated receptor-α; PPRE, peroxisome proliferator response elements; RXR, retinoid X receptor;

Inflammatory Bowel Disease (IBD) - nieswoiste zapalenie jelit Ulcerative colitis - Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Crohn Desease - Choroba Leśniowskiego-Crohna Antoni Leśniowski 1904 rok Burrill Bernard Crohn 1932 rok

Inflammatory Bowel Disease (IBD) - nieswoiste zapalenie jelit Leki przeciwzapalne: Aminosalicylaty (niesteroidowe leki przeciwzapalne), Kortykosteroidy (steroidowe laki przeciwzapalne), Supresory układu odpornościowego: Azatiopryna - hamowanie proliferacji limfocytów T i B, Infliximab - inhibitor TNF (przeciwciało), Natalizumab - inhibitor podjednostki a4 integryny VCAM-1 (przeciwciało), Methotrexate (Rheumatrex) - antagonista kwasu foliowego (hamuje syntezę przeciwciał) Thiopuryny inhibitor procesów prozapalnych w jelitowych limfocytach T Leki wspomagające: Antybiotyki, Inne środki niwelujące skutki uboczne stosowanych leków, Chirurgiczne usunięcie fragmentu jelit

Inflammatory Bowel Disease (IBD) - nieswoiste zapalenie jelit

Inflammatory Bowel Disease (IBD) - nieswoiste zapalenie jelit Figure 1 Current and emerging therapies for inflammatory bowel disease (IBD). The classical treatments for IBD include aminosalicylates, antibiotics, corticosteroids, thiopurines, folic acid antagonists (methotrexate) and anti-tnf-α biological agents. All these drugs have different targets that contribute to the regulation of the exacerbated immune responses in Crohn's disease or ulcerative colitis patients. Continuous lines indicate drugs currently used in IBD treatment while the dashed line is related to the emerging cellular therapy. Arrows: induction or stimulatory events. Blocked arrows: inhibitory actions of the indicated therapy. HSC: hematopoietic stem cell; MΦ: macrophage; MSC: mesenchymal stromal cells; MTX: methothrexate; NF-κB: nuclear factor κb; PPAR-γ: peroxisome proliferator-activated receptor γ; Th: T helper cell; Treg: T regulatory cell; TNF-α: tumor necrosis factor α.

Chronicznego stan zapalny indukuje inne poważne choroby (np. osteoporozę)

Infekcja tkanki przez patogen i jego toksyny Patogen rozpoczyna stan zapalny Stan zapalny tkanki

Infekcja tkanki przez patogen i jego toksyny Stan zapalny tkanki Patogen rozpoczyna stan zapalny Chemiczne czynnik immunologiczne atakują tkankę aby powstrzymać infekcję Nasilenie stanu zapalnego Więcej tkanki zostaje zniszczone jako uboczne działanie układu immunologicznego Więcej czynników pochodzących z układu immunologicznego zostaje uwolnionych

Choroby związane z chronicznym stanem zapalnym można podzielić na: Choroby, których etiologia wiąże się ściśle z rozwojem rekcji zapalnej (wymienione przed chwilą, zebrane w tabeli), Choroby, których etiologia wiąże się z rekcją zapalną oraz obecnością patogenu, Choroby, o różnej etiologii, podczas których zwłóknienie (fibroza) jest ich podstawową przyczyną.

Choroby związane z chronicznym stanem zapalnym można podzielić na: Choroby, których etiologia wiąże się ściśle z rozwojem rekcji zapalnej, Choroby, których etiologia wiąże się z rekcją zapalną oraz obecnością patogenu, Choroby, o różnej etiologii, podczas których zwłóknienie (fibroza) jest ich podstawową przyczyną.

Choroby, których etiologia wiąże się z rekcją zapalną oraz obecnością patogenu - Czerwonka (bakterie) - Trypanosomoza amerykańska (świdrowiec) - Zwłóknienie torbielowate płuc (bakterie, wirusy) - Filarioza (nicienie) - Wrzody żołądka (bakterie) - Wirusowe zapalenie wątroby typu C (wirus) - Grypa (wirus) - Trąd (bakterie) - Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (bakteryjne) - Kłębuszkowe zapalenie nerek (bakteryjne) - Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) - Gruźlica (bakterie) Stan zapalny uczestniczy w rozwoju choroby na równi z toksycznością mikroorganizmów ją wywołujących Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Choroby o różnej etiologii, podczas których zwłóknienie (fibroza) jest ich podstawową przyczyną Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan - Włóknienie płuc indukowane Bleomycyną (antyb.) - Allogeniczne odrzucenie przeszczepu - Idiopatyczne włóknienie płuc (zwykłe, samoistne) - Marskość wątroby - Włóknienie płuc indukowane naświetlaniem - Schistosomatoza (przywry)

Choroby związane z chronicznym stanem zapalnym można podzielić ze względu na rodzaj dysfunkcji układu odpornościowego czynników zaangażowanych w regulację procesu apoptozy, czynników uczestniczących w usuwaniu elementów zaangażowanych w reakcję zapalną oraz elementów apoptotycznych, cytokin, receptorów dla cytokin i innych receptorów błonowych, czynników występujących wewnątrz leukocytów i komórek nabłonkowych, czynników wpływających na poziom stresu oksydacyjnego.

Choroby, których etiologia wiąże się ściśle z czynnikami zaangażowanymi w regulację procesu apoptozy Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan FAS - Fas cell surface death receptor The protein encoded by this gene is a member of the TNF-receptor superfamily. This receptor contains a death domain. It has been shown to play a central role in the physiological regulation of programmed cell death, and has been implicated in the pathogenesis of various malignancies and diseases of the immune system. The interaction of this receptor with its ligand allows the formation of a death-inducing signaling complex that includes Fas-associated death domain protein (FADD), caspase 8, and caspase 10.

Choroby, których etiologia wiąże się z czynnikami uczestniczącymi w usuwaniu elementów zaangażowanych w reakcję zapalną oraz elementów apoptotycznych C1QA - complement C1q A chain This gene encodes a major constituent of the human complement subcomponent C1q. C1q associates with C1r and C1s in order to yield the first component of the serum complement system. Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Choroby, których etiologia wiąże się ściśle z upośledzeniem funkcji cytokin, receptorów dla cytokin i innych receptorów błonowych Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Choroby, których etiologia wiąże się ściśle z upośledzeniem czynników występujących wewnątrz leukocytów i komórek nabłonkowych Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan LAT linker for activation of T cells The protein encoded by this gene is phosphorylated by ZAP- 70/Syk protein tyrosine kinases following activation of the T-cell antigen receptor (TCR) signal transduction pathway.

Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Podawanie leków przeciwdepresyjnych działa na hipokamp neuroprotekcyjnie

Podanie zdrowym ochotnikom LPS A. Reichenberg et al., 2001

Podanie zdrowym ochotnikom LPS wywołuje zmianę zachowania, pojawienie się lęku oraz objawów depresji WNIOSEK: Pobudzenie syntezy cytokin lub podawanie cytokin prozapalnych prowadzi do rozwoju objawów depresyjnych. A. Reichenberg et al., 2001

U zwierząt podanie TNF powoduje stan depresyjny Test wymuszonego pływania Test zawieszenia na ogonie Kaster MP., 2012

Podanie Etanerceptu (przeciwciało anty-tnf) zmniejsza objawy depresyjne pojawiające się po zawale serca Grippo AJ., 2003

Rozwój psycho-neuro-immunologii Dziedzina obejmująca elementy: Immunologii Neurobiologii Psychiatrii Psychologii

http://www.integrativepsychiatry.net/

Rozwój psycho-neuro-immunologii Jako pierwszy, rzymski lekarz Galen zauważył, że tylko 20% jego pacjentów ma poważne fizyczne oznaki symptomów medycznych, Galen (130 200 n.e.) Zauważył również, że melancholijne kobiety są bardziej podatne na choroby niż kobiety o optymistycznym temperamencie.

Rozwój psycho-neuro-immunologii Pojawienie się doniesień o korelacji występowania depresji z chorobami nowotworowymi, Długość życia pacjentów z zagrażającymi życiu chorobami, takimi jak gruźlica czy AIDS w znacznym sposób zależy od stanu psychicznego, Pod koniec XX w. pojawiły się sugestie, że mózg ma wpływ na aktywność układu odpornościowego, a układ odpornościowy reguluje stan psychiczny.

Rozwój psycho-neuro-immunologii Fundamentem rozwoju nowej dziedziny były: Rozwój koncepcji Hansa Seyle (lata 30-te XX w.) homeostazy na stres, w której oś HPA i układ odpornościowy mają kluczowe znaczenie w tzw. odpowiedzi adaptacyjnej, Uszkodzenia mózgu wpływa na aktywność układu odpornościowego (lata 30-te XX w.), Wykazanie, że układ odpornościowy może być warunkowany klasycznie t.j. odruch Pawłowa.

Pawłow stwierdził, że podanie psu pokarmu wywołuje u niego wydzielanie śliny, Reakcję tę nazwał odruchem lub reakcją bezwarunkową, ponieważ występuje ona bez uczenia się, w sposób niezmienny, utrwalony dziedzicznie, Pokarm jest bezwarunkowym bodźcem dla tej reakcji, Dzięki warunkowaniu klasycznemu można uzyskać reakcję wydzielania śliny na dowolny sygnał obojętny, wystarczy tylko regularnie go powtarzać w towarzystwie bodźca bezwarunkowego.

bodziec warunkowy (CS) bodziec warunkowy (CS) bodziec bezwarunkowy (US) odpowiedz (R) bodziec warunkowy (CS) odpowiedz (R)

Warunkowanie układu odpornościowego Metalnikov, S. & Chorine, V. 1926 The role of conditioned reflexes in immunity. In Foundations of psychoneuroimmunology (eds S. Locke, R. Ader, H. Besedovsky, N. Hall, G. Solemon & T. Strom), pp. 263 267. New York, NY: Aldine. Nastrzykiwanie świnek morskich wyciągiem z Tapioki (bodziec bezwarunkowy, US), który wywoływał obwodowo wzrost liczby leukocytów. Jednocześnie z nastrzykiwaniem, skóra zwierząt była podgrzewana lub lekko nacinana (bodziec warunkowy, CS). Po kilku sparowanych bodźcach, sama stymulacja skóry podnosiła liczbę leukocytów. To wskazuje na warunkowanie odpowiedz immunologicznej. Cohen, N., Ader, R., Green, N. & Bovbjerg, D. 1979 Conditioned suppression of thymus independent antibody response. Psychosom. Med. 41, 487 491. Kolejne doświadczenia przyniosły wykrycie behawioralnego warunkowania funkcji układu odpornościowego w tym powstawania przeciwciał.

Warunkowanie układu odpornościowego Warunkowanie Wywoływanie CS bodziec warunkowy US bodziec bezwarunkowy Warunkowanie klasyczne, bodziec warunkowy to roztwór cukru (CS), bodziec bezwarunkowy to czynnik wywołujący aktywację układu odpornościowego. Po serii warunkowania parowanego, sam bodziec warunkowy wywołuje charakterystyczną dla bodźca bezwarunkowego odpowiedz układu odpornościowego.

Warunkowanie układu odpornościowego Warunkowanie Wywoływanie CS bodziec warunkowy US bodziec bezwarunkowy Są dwie możliwe drogi,którymi bodziec bezwarunkowy wpływa na aktywność mózgu (aferentne): (1) droga pośrednia uwolnienie cytokin aktywacja neuronów czuciowych, (2) droga bezpośrednia uwolnienie cytokin przełamie bariery krew mózg. Odpowiedz układu nerwowego to uwolnienie NA przez nerw śledzionowy hamowanie aktywności limfocytów T CaN, calcineurin; CNS, central nervous system; CS, conditioned stimulus; CsA, cyclosporin A; IFN-c, interferon gamma; IL-2, interleukin-2; IC, insular cortex; LH, lateral hypothalamic nucleus; NOR, noradrenalin; US, unconditioned stimulus; VMH, ventro-medial hypothalamic nucleus.

MAKROFAG nerw błędny Ach NA Ach Ach NA adrenalina, glukokortykoidy, -endorfina NA TNF-a, IL-1, IL-6, nerw współczulny KOMÓRKI TUCZNE SP SP białka ostrej f a z y włókna czuciowe n e r w u b ł ę d n e g o histamina, eikozanoidy, chemokiny,tnf-a SP neurony bólowe

Warunkowanie układu odpornościowego US alergen (bodziec bezwarunkowy) CS zapach siarki (bodziec warunkowy) US - antyhistamina (środek przeciwzapalny)

Rozwój psycho-neuro-immunologii Nadal próbuje się określić : Czy możliwą konsekwencją chronicznego stanu zapalnego jest wzrost apoptozy w układzie nerwowym prowadzącym do neurodegeneracyjnych zmian w mózgu? Czy zmniejszona adaptacja na stres jest główną podstawą rozwoju chorób psychiatrycznych? Czy zwiększona odpowiedz na stres prawą półkulą mózgu, wpływa na zwiększoną wrażliwość na bodźce negatywne?

Rozwój psycho-neuro-immunologii IDO - indoloamino 2,3-dioxygenaza ważny enzym na szlaku przekształceń tryptofanu, warunkujący funkcje odpornościowe

IDO - indoloamino 2,3-dioxygenaza

The vagus nerve and the nicotinic anti-inflammatory pathway Luis Ulloa Nature Reviews Drug Discovery 4, 673-684 (August 2005)

Elementy zaangażowane w regulację reakcji zapalnej Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal Michael T. Lotze and Kevin J. Tracey Nature Reviews Immunology 5, 331-342 (April 2005)

HMGB1 Phillipson M and Kubes P, Nature Medicine, 2011

NF-kB - ekspresja cytokin, - chemokin, - czynników hemotaktycznych, - białek ostrej fazy, - wzrost aktywności fagocytarnej, - uwolnienie enzymów (proteaz, hydrolaz), antybiotyków (defensyny, azurocysyna), - czynników utleniających (nadtlenek wodoru, chloraminy).

Poly(ADP-ribosyl)ation Figure 1 Metabolism of poly(adp-ribose) during DNA damage and repair. In response to DNA-strand breaks

Poly(ADP-ribosyl)ation Figure 4 PARP-1 in the repair of single-strand breaks. Following the detection of single-strand-dna breaks (SSBs)

Wpływa na strukturę chromatyny, Może być czynnikiem transkrypcyjnym, Poly(ADP-ribosyl)ation Poprzez swoją aktywność PAR-ylację może zmieniać interakcje między białkami, w tym czynników trankrypcyjnych.

Fig. 1. Distinct patterns of genomic localization for H1 and PARP-1. (A)Heat maps of H1 and PARP-1 ChIP-chip data shown from 10 to +5 kb relative to the TSS. The data are limited to 758 promoters with the highest PARP-1 ChIP-chip signals and are ordered based on the intensity of the PARP-1 signal at the promoter. (B) Histograms showing the number of statistically significant peaks and troughs of PARP-1 and H1 across the entire 30-kb tiled region for the 1517 promoters on the ChIP-chip array.

Co jeszcze może robić PARP-1? Zapraszamy do współpracy