Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 3, zeszyt 3, 165-174, 2010 Cholestaza ciężarnych choroba niedoceniona. Przegląd piśmiennictwa ELŻBIETA RONIN-WALKNOWSKA Streszczenie W pracy przedstawiono przegląd piśmiennictwa dotyczącego różnych problemów związanych z cholestazą ciężarnych z uwzględnieniem przezłożyskowego transportu kwasów żółciowych, objawów klinicznych, powikłań i leczenia. Słowa kluczowe: cholestaza ciężarnych, kwasy żółciowe Wprowadzenie W przebiegu ciąży pojawiają się zmiany w funkcji wielu narządów, odzwierciedlenie których znajdujemy w wynikach odpowiednich paneli badań laboratoryjnych. Czynnościowe testy wątrobowe to zestaw badań oceniających różne aspekty jej funkcji. Uszkodzenie komórek wątrobowych lub ich martwicę najlepiej wyrażają oznaczenia aminotransferaz: asparginowej (AST) i alaninowej (ALT), podczas gdy jej zdolności syntetyczne oceniają stężenie albumin i czas protrombinowy. Niektóre wskaźniki laboratoryjne podczas ciąży różnią się w porównaniu z kobietami nieciężarnymi, co wynika ze wzrostu objętości krwi krążącej, jak np. niższe stężenia hemoglobiny i albumin, jednak wyniki innych badań jak np. ważnych markerów schorzeń wątroby utrzymują się w granicach normy dla nieciężarnych, włączając tu wartości AST, ALT, dehydrogenazy mleczanowej (LDH), bilirubiny, gamma transpeptydazy amylowej (GGTP) i czasu protrombinowego. Obserwuje się wzrost stężenia fibrynogenu o około 50%, wzrost stężenia alfa i beta globulin zaś stężenie gamma globulin ulega obniżeniu; wzrasta stężenie cholesterolu, trójglicerydów i ceruloplazminy. Obserwowany wzrost stężenia surowiczej fosfatazy alkalicznej (AP) związany jest z łożyskową produkcją tego enzymu, co wskazuje, że test ten posiada małe znaczenie diagnostyczne w III trymestrze ciąży. Podwyższenie stężenia aminotransferaz lub GGTP jest jednak zjawiskiem patologicznym i wymaga wdrożenia obserwacji celem postawienia rozpoznania schorzenia [1, 2]. Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych wywołane przez różne przyczyny, spotyka się u około 3-5% ciężarnych, większość jednak stwierdzanych dysfunkcji wątroby w ciąży spowodowane jest wystąpieniem jednego z pięciu znanych, unikalnych dla ciąży, zespołów chorobowych a mianowicie: niepowściągliwych wymiotów ciężarnych, cholestazy wewnątrzwątrobowej ciężarnych, stanu przedrzucawkowego (preeklampsji), zespołu HELLP czy ostrego ciążowego stłuszczenia wątroby(aflp). Wymienione stany chorobowe są powikłaniami spotykanymi tylko w ciąży i każde z nich występuje w charakterystycznym dla siebie trymestrze ciąży: wymioty występują w I trymestrze ciąży, cholestaza w drugiej połowie ciąży a preeklampsja, zespół HELLP czy ostre stłuszczenie wątroby występują w III trymestrze ciąży [2, 3]. Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych (ChW) Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych jest najczęstszym schorzeniem wątroby związanym z ciążą charakteryzującą się obecnością świądu pojawiającego się w drugiej połowie ciąży, a zwłaszcza w III jej trymestrze, z towarzyszącymi nieprawidłowymi wynikami biochemicznych testów funkcji wątroby. Ustępuje po zakończeniu ciąży z tendencją do nawrotu w kolejnej ciąży. Jest ona drugą, po wirusowym zapaleniu wątroby, przyczyną żółtaczki u ciężarnych [2]. Po raz pierwszy została opisana przez Ahlfelda w 1883 roku jako schorzenie objawiające się świądem i żółtaczką w ostatnim trymestrze ciąży i ustępujące po porodzie [4]. ChW występuje u większości grup etnicznych z różną częstością związaną także z pewnymi uwarunkowaniami geograficznymi i sezonowymi (częściej występuje w miesiącach zimowych). W poprzednich dekadach najwyższą częstość ChW obserwowano w Boliwii i w Chile, sięgająca aż 14,5% wszystkich ciężarnych (przed 1975 r.), szczególnie wśród Indian Araucaros w Chile (27,6%) i Indian Amara w Boliwii (13,8%), jednak obecnie zaobserwowano znaczące obniżenie tej częstości do 2% wśród wszystkich urodzeń. W Skandynawii i w krajach regionu bałtyckiego częstość ChW nie przekracza 2%, a w innych rejonach Europy, Ameryce Płn. i w Australii częstość wynosi poniżej 1%; w Azji Płd. występuje z częstością 0,8-1,46%, na Litwie u około 0,4% ciężarnych [5, 6]. Etiologia ChW nie jest ostatecznie wyjaśniona, podkreśla się jednak udział czynników genetycznych, hormonalnych, a także środowiskowych. Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin
166 E. Ronin-Walknowska Występowanie rodzinne, etniczne i geograficzne, a także częste, od 45 do 70% [2], a nawet do 90% [7] pojawianie się jej w kolejnych ciążach wskazuje na genetyczną predyspozycję do ChW. Rodowodowa analiza genetyczna członków rodzin posiadających dzieci z postępującą cholestazą wewnątrzwątrobową typu lll wykazała obecność mutacji w genie MDR3 /ABCB4 (Multi Drug Resistant protein 3) [8-10]. Białko kodowane przez gen MDR3 jest transporterem fosfolipidów przez błonę kanalikową hepatocytów, a jego mutacje powodują utratę tych funkcji i jako wtórny efekt, wzrost stężenia kwasów żółciowych. MDR3 jest odpowiedzialny za przemieszczenie fosfatydylocholiny (lecytyny) z warstwy wewnętrznej do warstwy zewnętrznej błony kanalikowej hepatocytów, która następnie tworzy z kwasami żółciowymi mieszane micelle zdolne do rozpuszczania cholesterolu i innych lipofilowych składników w żółci. Jeżeli proces uwalniania fosfolipidów jest zaburzony, obecne w świetle kanalików żółciowych kwasy żółciowe, których zdolności detergencyjne nie zostały zbuforowane przez fosfastydylocholinę, powodują uszkodzenie błon hepatocytów i komórek nabłonka dróg żółciowych przez rozpuszczenie ich lipidowych składowych. W tej sytuacji dochodzi także do zwiększonego uwalniania GGTP, której stężenie w surowicy jest wyższe niż normalnie. Stwierdzane u około 30% ciężarnych z ChW podwyższone stężenie GGTP może wskazywać na obecność mutacji genu MDR3 [8, 10, 11]. Zidentyfikowano około 10 różnych mutacji MDR3 w różnych egzonach genu. Obecność mutacji genu MDR3 może predysponować do wystąpienia ChW w 15% przypadków i prawdopodobnie w przyszłości innych poważnych schorzeń wątroby [2, 12]. W wywołaniu ChW sugeruje się również udział innych genów kodujących białka transportowe komórek wątrobowych, a mianowicie genu BSEP/ABCB11 (Bile Salt Export Pump) odpowiedzialnego za funkcjonowanie pompy soli żółciowych i FIC1/ATP8B1 (Aminophospholipid Translocases) odpowiedzialnego za transport aminofosfolipidów [5, 13]. Istnieje szereg przesłanek wskazujących na rolę hormonów płciowych estrogenów i progesteronu oraz ich metabolitów w zapoczątkowaniu ChW. Schorzenie najczęściej objawia się w III trymestrze ciąży, kiedy stężenie estrogenów osiąga swoje maksimum; kilkakrotnie częściej też występuje w ciąży bliźniaczej i wielopłodowej [14], a czasem pojawia się już we wczesnej ciąży w przebiegu zespołu hiperstymulacji jajników w procedurach wspomaganego rozrodu [13]. Stężenie progesteronu i jego metabolitów w tym okresie ciąży również osiągają wysokie wartości. Ciężarne z ChW mają znamiennie wyższe stężenia mono- i dwusiarczanu progesteronu w porównaniu do zdrowych ciężarnych. W badaniach in vitro wykazano uszkadzający wpływ wysokich stężeń glukuronianów, estrogenów i progesteronu na funkcję wątrobowych transporterów ABC (ATP Binding Casette) jak BSEP/ABCB11 i MDR3/ABCB4 [15]. Tak więc mutacje w genach kodujących wątrobowo-żółciowe białka transportowe, podobnie jak pojawienie się nieprawidłowych metabolitów uszkadzających funkcje tych nośników, prowadzą do zaburzenia transportu kwasów żółciowych (BAs), co wydaje się podłożem patogenetycznym w ChW [5, 16]. Występowanie sezonowe, nawroty w kolejnych ciążach, obniżenie częstości ChW w krajach, gdzie w ubiegłych dekadach stwierdzano bardzo częste występowanie schorzenia, sugerują udział czynników zewnętrznych, żywieniowych np. niedoborów selenu, nadmiaru kwasu erukowego pochodzącego z oleju rzepakowego czy też zanieczyszczenia środowiska (pestycydy) [17, 18]. Rola łożyska w ChW U osób dorosłych wiele różnych substancji endogennych, takich jak kwasy żółciowe czy barwniki żółciowe (bilirubina, biliwerdyna), jak również szereg substancji ksenobiotycznych o różnej strukturze chemicznej, są przekształcane i eliminowane przede wszystkim przez system wątrobowo-żółciowy. Jednakże podczas życia wewnątrzmacicznego, ze względu na niedojrzałość morfologiczną i czynnościową wątroby płodu, łożysko staje się odpowiedzialne za transport i procesy metaboliczne, które w znacznej mierze są podobne do występujących w dojrzałej wątrobie. Pierwszorzędowe kwasy żółciowe (BAs), do których zalicza się kwas cholowy (CA) i kwas chenodeoksycholowy (CDCA), są wytwarzane w wątrobie z cholesterolu, a ostatnim etapem ich syntezy jest sprzężenie ich z aminokwasami: glicyną i tauryną. Po przejściu do przewodu pokarmowego są one transformowane przez enzymy beztlenowych bakterii jelitowych, odpowiednio do tzw. kwasów drugorzędowych: kwasu deoksycholowego( DCA) i kwasu litocholowego (LCA) część z nich wraca do wątroby przez żyłę wrotną, tworząc krążenie jelitowo-wątrobowe. Posiadające mniejsze znaczenie trzeciorzędowe kwasy żółciowe: kwas hyodeoksycholowy (HDCA) i kwas ursodeoksycholowy (UDCA) wytwarzane są za pomocą mechanizmów wątrobowych i bakteryjnych [19]. Pomimo nieobecności w życiu płodowym, podstawowej dla kwasów żółciowych, funkcji trawiennej są one syntetyzowane w wątrobie płodu bardzo wcześnie i są obecne w surowicy krwi płodowej we względnie wysokich stężeniach. Głównymi składowymi puli płodowych kwasów żółciowych są kwas cholowy i kwas chenodeoksycholowy. W żółci płodowego pęcherzyka żółciowego już w 12. t.c. stwierdzono ich obecność w proporcji CA/CDCA wynoszącej 0,85, podczas gdy u noworodków proporcja ta wynosi 2,5, a u osób dorosłych 1,6. W surowicy krwi płodowej także przeważa kwas chenodeoksycholowy. Ponadto we krwi płodowej w porównaniu z surowicą krwi matczynej znajduje się więcej frakcji kwasów niesprzężonych lub sprzężonych z glicyną, a nie z tauryną. Wynika to ze zróżnicowanej u płodu dojrzałości enzymów
Cholestaza ciężarnych choroba niedoceniona. Przegląd piśmiennictwa 167 biorących udział w metabolizmie BAs, a kluczową rolę w określeniu wielkości, jak i składu płodowej puli BAs pełni selektywna wymiana przezłożyskowa [19]. U płodu synteza kwasów żółciowych wyprzedza rozwój skutecznej sekrecji ich do żółci, co w konsekwencji prowadzi do przejścia ich do krwi płodowej, skąd mała ich część jest wydalana przez nerki do płynu owodniowego, większość zaś płodowych BAs jest transportowana przez łożysko do matki. Wątroba ciężarnej jest zdolna uporać się z dodatkowym dopływem BAs przez zwiększenie ich sekrecji do żółci; w ten sposób ostatecznie płodowe BAs w większości są wydalane ze stolcem ciężarnej, trzeba rozważać też drogę eliminacji ich przez nerki matki. Utrzymanie równowagi w matczyno-płodowej puli BA jest zależne od kilku czynników: aktywności szlaków metabolicznych biorących udział w syntezie i transformacji ich w wątrobie płodu i w wątrobie matki, szybkości ich eliminacji przez matkę oraz możliwości transportowych łożyska [20]. Łożysko posiada możliwość dwukierunkowego transportu BAs, lecz nie wydaje się, aby prosta dyfuzja była głównym jego mechanizmem. W ciąży prawidłowej dokonuje się przede wszystkim transport BAs od płodu do matki, który ułatwiony jest dzięki obecności gradientu stężeń BAs i dwuwęglanów [21]. W procesach tych biorą udział wielospecyficzne nośniki z rodziny OATP (Organic AnionTransporting Polypeptides), a także obecne w błonach plazmatycznych trofoblastu nośniki zależne od ATP należące do rodziny białek ABC (ATP Binding Cassette Proteins) (obecne także w błonach kanalikowych hepatocytów), co zostało stwierdzone w badaniach łożysk ludzkich i szczurzych [22]. W ciąży powikłanej ChW transport przezłożyskowy BAs odbywa się w odwrotnym kierunku i dopływ ich do płodu jest zwiększony. W badaniach przeprowadzonych przez Laatikainena [23] średnie stężenie BAs we krwi płodowej w ciąży prawidłowej wynosiło 1,8 mikrograma /ml, a w ciąży powikłanej ChW wynosiło 5,6 mikrograma/ml. Badania Maciasa i wsp. [20] wykazały, że odpowiedzialne za odwrócenie kierunku transportu BAs są zarówno zmiany struktury, jak i funkcji tkanek łożyskowych wywołane cholestazą u ciężarnych. Także Serrano i wsp. [24] uważają, że ChW powoduje zmiany w zdolności eliminowania płodowych BAs przez łożysko. Według Howarda i Murphy [25] zaburzenia metabolizmu BAs w jednostce płodowo-łożyskowej mają niewątpliwy związek z etiologią ChW. W zaawansowanej ciąży, kiedy wzrasta stężenie kwasów żółciowych zarówno u matki, jak i u płodu, utracenie przez łożysko zdolności generowania kwasów żółciowych rozpuszczalnych w wodzie (co ułatwia ich transport przez łożysko i bezpośrednie wydalenia przez nerki matki) prowadzi do cholestazy w wątrobie kobiety ciężarnej, dodatkowo obciążonej w tym okresie wysokim stężeniem estrogenów i progesteronu. Rozpoczyna się błędne koło ; niezdolność łożyska do eliminacji BAs jest faktem, a nie następstwem cholestazy matczynej. Powstaje pytanie, czy ChW jest schorzeniem matczynym?, płodowym? czy płodowo-matczynym? Zdaniem cytowanych autorów ChW powinna być rozważana jako schorzenie matczyno-płodowe związane ze złożonymi interakcjami w metabolizmie kwasów żółciowych ciężarnej i płodu oraz ich transportem przez łożysko, które pełni kluczową rolę w utrzymaniu właściwego kierunku transportu BAs od płodu do matki. Biologiczne funkcje kwasów żółciowych Tradycyjnie uważa się kwasy żółciowe za molekuły biorące udział w trawieniu, których głównym zadaniem jest emulgowanie i absorpcja tłuszczów zawartych w pożywieniu oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Badania prowadzone od wielu lat sugerują ich udział w wielu innych procesach fizjologicznych [26]. Przepływ żółci jest bardzo ważną funkcją wątroby a kwasy żółciowe stanowią główną napędową siłę tego przepływu [25]. Sekrecja BAs do kanalików żółciowych generuje pewne ciśnienie osmotyczne mające znaczenie w przepływie żółci; stymulują one wydzielanie lipidów wątrobowych, formują wraz z fosfolipidami mieszane micelle ułatwiające rozpuszczanie cholesterolu i innych lipofilnych składników w żółci, a także, jak wspomniano wyżej, wspomagają w jelitach absorpcję tłuszczów i witamin, wapnia a także modulują one sekrecję enzymów trzustkowych i uwalnianie cholecystokinin. Niezależnie od regulacji swojej własnej syntezy oraz wątrobowego i jelitowego transportu, biorą udział w wywoływaniu odpowiedzi adaptacyjnej na cholestazę. Kwasy żółciowe posiadają właściwości detergencyjne, co w wielu przypadkach jest pierwotną przyczyną wywoływanych przez nie uszkodzeń, zwłaszcza w przypadku ich nadmiernej akumulacji w wątrobie lub w innych narządach. Podwyższone wewnątrzkomórkowe stężenie BAs, jakie ma miejsce w cholestazie zarówno w wątrobie osób dorosłych, jak i w wątrobie płodowej, wiąże się z wywołaniem stresu oksydacyjnego i apoptozą, które wiedzie do uszkodzenia miąższu wątroby i innych tkanek, co w przebiegu ciąży ma niewątpliwy wpływ na jej losy [27]. Objawy kliniczne ChW Głównym i pierwszym objawem ChW jest świąd pojawiający się około 25-32. tygodnia ciąży (czasem już w I trymestrze). Dotyczy on wszystkich części ciała, najczęściej jednak obejmuje dłonie i podeszwy stóp; nasila się w nocy. Może on być łagodny i dobrze tolerowany, ale również uporczywy prowadzący do bezzenności i stanów depresji [2, 5]. Nie wiadomo dokładnie, jak wiele kobiet doświadcza świądu w ciąży ale przyjmuje się, ze dotyczy on co piątej
168 E. Ronin-Walknowska ciężarnej [28], chociaż tylko nieliczne z nich rozwiną ChW potwierdzone badaniami dodatkowymi. W badaniach Glantz i wsp. [29] przeprowadzonych w grupie 45 485 ciężarnych w latach 1999-2002 świąd występował u 2,1% badanych natomiast cholestazę, na podstawie stwierdzenia dodatkowo podwyższonego > 10 mikromoli/l stężenia BAs, potwierdzono u 1,5% populacji. Przeprowadzone przez Kenyon i wsp. [30] prospektywne badania u 10 ciężarnych ze świądem dłoni i stóp, które miały początkowo prawidłowe wyniki testów wątrobowych (stężenia ALAT, ASPAT, BAs i bilirubiny) wykazały, że u wszystkich z nich pojawiły się po 2-20 tygodniach (średnio po 4,5 tygodniach) nieprawidłowe wyniki różnych testów upoważniające do rozpoznania ChW. W przebiegu cholestazy poza ciążą akumulacja BAs w płynie tkankowym skóry uważana jest za przyczynę świądu. W badaniach doświadczalnych nie potwierdzono zdolności BAs do inicjowania świądu. Nie wszystkie badane przez Kenyon i wsp. [30] pacjentki miały podwyższone stężenie BAs, co jakby potwierdza brak zdolności BAs do wywoływania świądu. Wymienieni autorzy sugerują zatem istnienie nieopisanego dotąd liganda, stymulującego receptory dłoni i podeszew stóp, które to miejsca są najbardziej typową lokalizacją świądu. Istotnie, te okolice ciała mają szeroką reprezentację w korze czuciowej mózgu, sugerując istnienie znacznej liczby receptorów w obrębie dłoni i stóp. W cholestazie poza ciążą zostały zidentyfikowane substancje o charakterze opioidów, które wykazywały zdolność wywoływania u zwierząt doświadczalnych mediowanego centralnie świądu [31]. Miejsca syntezy tych endogennych opioidów są nieznane; jednym ze źródeł może być jednak wątroba. Jones i Bergasa [31] nie wykluczają zmian w funkcjonowaniu innych neurotransmiterów, np. układu serotoninowego jako przyczyny świądu w cholestazie. Być może wzrost stężenia takich substancji ma również miejsce w ChW w ciąży, powodując świąd, który występuje we wczesnej fazie tego schorzenia, przed wystąpieniem zmian w funkcji wątroby. Kenyon i wsp. [30] konkludują zatem, że ciężarne z utrzymującym się świądem, nawet z prawidłowymi testami wątrobowymi, powinny być poddane ciągłej obserwacji i śledzeniu wyników badań laboratoryjnych w dalszym przebiegu ciąży. Niewiele jest doniesień, które mówią o obecności u ciężarnych świądu, sugerujących możliwość ChW, jednak bez podwyższenia stężenia transaminaz czy BAs. Memtsa i wsp. [32] obserwowali 92 ciężarne ze świądem, u których wstępne badania biochemiczne były prawidłowe; u 84 (91,3%) ustąpił on samoistnie po kilku dniach. U pozostałych 8 wykonano dwukrotnie badania biochemiczne, których wyniki były prawidłowe, a świąd także ustąpił samoistnie w ciągu 2 tygodni. Średni czas wystąpienia świądu wyniósł 28,8 ± 3,5 t.c. Porównując jednak tę grupę ciężarnych z odpowiednio dobraną grupą kontrolną, stwierdzono, że u ciężarnych z przemijającym świądem znamiennie częściej stwierdzono obecność smółki w płynie owodniowym (p < 0,02), nieprawidłowe zapisy KTG (p < 0,02) oraz krwotoki poporodowe (p < 0,008), jak również wykazywano tendencję, chociaż statystycznie nieistotną, do wyższego odsetka cięć cesarskich, do krwotoków przedporodowych i zgonów wewnątrzmacicznych w porównaniu z grupą kontrolną. Nie jest jasne, zdaniem w/w autorów, dlaczego ciężarne z przemijającym świądem i prawidłowymi wynikami biochemicznych testów wątrobowych mają wyżej wymienione powikłania częściej. Mimo że ocena stężenia BAs należy do diagnostyki ChW, niektórzy autorzy [30, 32] kwestionują korelację BAs z nasileniem świądu i powikłaniami ciążowymi. W cholestazie u nieciężarnych nie wykazano, aby wzrost stężenia BAs inicjował świąd, a jego stężenie nie zawsze korelowało ze świądem. Istnieje pojęcie biochemicznej cholestazy, w której mimo podwyższonych wartości BAs świąd jest nieobecny; równocześnie są ciężarne, u których występuje uporczywy świąd zanim nastąpi wzrost stężenia BAs. Dlatego też, zdaniem Memtsy i wsp. [32] stężenie BAs nie jest dostatecznym wskaźnikiem ryzyka dla płodu w ChW; postuluje się natomiast, że wzrost stężenia dotychczas niezidentyfikowanych opioidopodobnych substancji ma wywoływać świąd w przebiegu ChW zanim nastąpi nieprawidłowa funkcja wątroby. Memtsa i wsp. [32] podtrzymują opinię Kenyon i wsp. [30], że ciężarne z przemijającym świądem z prawidłowymi wynikami badań biochemicznych wymagają dalszego wnikliwego nadzoru. U 20% kobiet, które przebyły w ciąży cholestazę, świąd pojawia się cyklicznie czasami w dniu owulacji, a czasami przed lub podczas miesiączki; pojawia się on także cyklicznie u 14% kobiet stosujących doustne preparaty antykoncepcyjne [7]. Inne objawy kliniczne, takie jak: łagodna żółtaczka, ze stężeniem bilirubiny rzadko przekraczającym 5 mg% występuje u 10-25% pacjentek i pojawia się w 2-4 tygodnie po wystąpieniu świądu. Rzadziej cholestazie towarzyszy biegunka lub stolce tłuszczowe związane ze złym wchłanianiem tłuszczów prowadzącym do niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym witaminy K, co może wyrażać się wydłużeniem czasu protrombinowego i może być przyczyną krwotoków okołoporodowych oraz krwawień do CUN płodu i noworodka [6, 33]. Badania laboratoryjne w ChW Najbardziej czułym wskaźnikiem laboratoryjnym w diagnostyce ChW jest wzrost stężenia całkowitego kwasów żółciowych (tbas), który może występować jako pierwszy lub jedyny objaw laboratoryjny. Stężenie BAs u zdrowych ciężarnych jest nieznacznie wyższe w porównaniu z kobietami nieciężarnymi (6,6 ± 0,3 mikromoli/l vs 5,7 ± 0,4 mikromoli/l [34], a wartości > 10 mikromoli /l należy uznać za patologiczne. Zarówno we krwi, jak i w płynie owodniowym stężenie kwasu cholowego (CA) wzrasta wyraźniej niż kwasu
Cholestaza ciężarnych choroba niedoceniona. Przegląd piśmiennictwa 169 chenodeoksyholowego (CDCA), co powoduje zwiększenie wskaźnika CA/CDCA u ciężarnych z ChW w porównaniu ze zdrowymi ciężarnymi [34, 35]. Wskaźnik glicyna/tauryna jest istotnie niższy w ChW w porównaniu z ciążą prawidłową (0,8 ± 0,1 vs 1,4 ± 0,1; p < 0,01) [34]. Glantz i wsp. [29] wśród 505 ciężarnych z ChW, u 81% stwierdzili stężenie BAs w granicach 10-39 mikromoli/l (postać łagodna ChW), a u 19% wartości stężeń przekraczały 40 mikromoli/l (postać ciężka ChW) i wiązały się w sposób istotny ze wzrostem ryzyka dla płodu. W badaniach Kondrackiene i wsp. [36] w grupie 60 ciężarnych z ChW potwierdzono związek podwyższonych wartości stężeń BAs z wcześniejszym wystąpieniem świądu (OR-1,703; p < 0,04) i zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego (OR-2,128; p < 0,02). Germain i wsp. [37] wykazali, że BAs wywołują w mięśniu macicy ciężarnych kobiet wzrost wrażliwości receptorów oksytocynowych i ich zwiększoną ekspresję, co może mieć wpływ na zwiększoną częstość porodów przedwczesnych w ChW. Ambros-Rudolph i wsp. [38] obserwowali 13 ciężarnych z ChW; u wszystkich z nich stwierdzili podwyższone stężenie BAs w granicach 11,3-138,0 mikromoli/l (średnio 43,1 mikromoli/l) i korelowało ono ze wzrostem ryzyka dla płodu. Jak podają Kondrackiene i wsp. [6, 39] na podstawie badań własnych i innych autorów [40], u 60-85% ciężarnych z ChW stwierdzono 2-15-krotny wzrost aktywności transaminaz, który może osiągać wartości powyżej 1000 U/l, u 78% z nich 1,5-20-krotny wzrost stężenia kwasów żółciowych, u 14% z nich 2-4-krotny wzrost stężenia bilirubiny, rzadko przekraczający 5-6 mg%; stężenie GGTP było podwyższone u 11% ciężarnych, a stężenie fosfatazy alkalicznej wzrastało 2-3-krotnie u 60%. Należy zaznaczyć, że oznaczenia fosfatazy alkalicznej nie mają większego znaczenia z uwagi na ich produkcję także w łożysku i w szpiku. Czas protrombinowy jest z reguły prawidłowy; jego wydłużenie może mieć związek z niedoborem witaminy K spowodowanej zaburzeniem wchłaniania tłuszczów lub podczas leczenia cholestyraminą. Następstwa matczyne ChW Objawy kliniczne, takie jak świąd czy żółtaczka, ustępują szybko po porodzie, natomiast zaburzenia biochemiczne normalizują się w przeciągu 4 tygodni [16]. Okołoporodowo istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia krwotoku związane ze wspomnianym niedoborem witaminy K. W badaniach retrospektywnych obejmujących 21 008 kobiet, w tym 10 504 kobiet, które w latach 1972-2000 przebyły w ciąży ChW oraz 10 504 kobiet o prawidłowym przebiegu ciąży, Ropponen i wsp. [41] stwierdzili znamiennie częstsze występowanie schorzeń watroby i dróg żółciowych w grupie z ChW w tym niealkoholowej marskości wątroby (RR-8,2; p < 0,05 ), niealkoholowego zapalenia trzustki (RR-3,2; p < 0,001), zapalenia wątroby typu C (RR- 3,5; p < 0,001) oraz kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego (RR-3,7; p < 0,001). Szczególnej uwagi wymagają te kobiety, u których w przebiegu ChW stwierdzano podwyższone stężenie GGTP, bowiem może to wskazywać na nosicielstwo mutacji w obrębie genu MDR3 odpowiedzialnego za występowanie LPAC (Low-Phosphplipid-Associated Cholestasis) czy PFIC III (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type III ) [8-10]. Można więc sądzić, że w pewnej grupie kobiet ChW to wprawdzie ustępujący samoistnie proces chorobowy, będący jednak zapowiedzią wystąpienia w przyszłości bardziej poważnych schorzeń wątroby. Powikłania płodowe w przebiegu ChW ChW wiąże się z podwyższonym ryzykiem zachorowalności okołoporodowej związanej ze zwiększonym odsetkiem porodów przedwczesnych, zarówno spontanicznych, jak i jatrogennych (19-60%), z obecnością smółki w płynie owodniowym (ok. 27%), z objawami zagrożenia płodu (22-41%), a także z najpoważniejszym i niemożliwym do przewidzenia nagłym zgonem wewnątrzmacicznym płodu, który wg różnych danych dotyczy 0,4-4,1% [5], a nawet 7% ciężarnych z ChW [7]. U obserwowanych przez Glantz i wsp. [29] 690 ciężarnych z ChW częstość występowania różnych powikłań była znamiennie wyższa (p < 0,001) w grupie kobiet ze stężeniem BAs > 40 mikromoli/l (postać ciężka ChW) niż w grupie ze stężeniem BAs < 40 mikromoli/l, a mianowicie porody przedwczesne występowały odpowiednio u 16,7% vs 2,2% ciężarnych, objawy zagrożenia płodu (oceniane na podstawie operacyjnego zakończenia ciąży, uzyskania w skali Apgar < 7 pkt i ph < 7,05 we krwi pępowinowej) występowały odpowiednio u 13,5% vs 6,3% ciężarnych, zielone zabarwienie łożyska i błon płodowych (świadczące o dłużej trwającej obecności smółki) wystąpiło odpowiednio u 25% vs 11% ciężarnych, a obecność smółki stwierdzono łącznie u 44% ciężarnych. Badania przeprowadzone przez Campos i wsp. [42] wykazały, że infuzja kwasów żółciowych do krążenia płodowego u owiec wywołuje czynność skurczową macicy u wszystkich badanych zwierząt, a także stymuluje perystaltykę jelit, prowadząc do oddania smółki do płynu owodniowego. Obecność smółki w płynie owodniowym może także wywierać bezpośredni efekt toksyczny na naczynia sznura pępowinowego [43]. Także badania przeprowadzone na izolowanych naczyniach łożyska ludzkiego wykazały skurcz naczyń kosmków w następstwie działania wysokich stężeń BAs [44], co może być przyczyną zmniejszenia płodowo-łożyskowego przepływu krwi i spowodować ostre zagrożenie życia płodu. Oztekin i wsp. [45] dokonali oceny stanu pourodzeniowego 187 noworodków urodzonych przez ciężarne z ChW
170 E. Ronin-Walknowska (czas trwania ciąży 35-37 tyg.) i stwierdzili, że 20% z nich uzyskało w 5. minucie życia ocenę poniżej 7 pkt w skali Apgar, co uznano za objaw niedotlenienia okołoporodowego. Wartości średnie stężenia BAs u matek tych dzieci w momencie rozpoznania choroby w ciąży wynosiły 42,4 mikromoli/l i różniły się istotnie (p < 0,01) od średniego stężenia BAs u matek noworodków urodzonych w stanie dobrym, który wynosił 33,8 mikromoli/l. Również czas ekspozycji na podwyższone wartości BAs był znamiennie wyższy (p < 0,01) u noworodków matek z cholestazą i wynosił średnio 38,1 dnia vs 30,2 dnia (p < 0,01) w grupie noworodków urodzonych w stanie dobrym. Reasumując, ryzyko wystąpienia objawów niedotlenienia płodu było znamiennie wyższe w przypadkach wysokich wartości BAs i dłuższego czasu trwania ChW, co może wskazywać na możliwość wystąpienie skumulowanego efektu toksycznego BAs. Autorzy podkreślają, że przeprowadzone na 48 godzin przed porodem badania przepływów krwi i test niestresowy nie wykazywały nieprawidłowości. W ostatnim dziesięcioleciu ukazało się szereg doniesień dotyczących zgonu wewnątrzmacicznego płodu w przebiegu ChW. Simpson [46] w opracowanym zestawieniu częstości występowania zgonów wewnątrzmacicznych, które w około 10% występują w przebiegu różnych schorzeń ciężarnej, jako jedno z ważniejszych powikłań wymienia ChW i stwierdza, że ChW nie może być dłużej uważana za schorzenie łagodne. Williamson i wsp. [7] przedstawili najobszerniejszy materiał kliniczny dotyczący 227 kobiet z cholestazą ciężarnych, u których w przebiegu 341 ciąż doszło do 23 zgonów wewnątrzmacicznych, co stanowi 7%. W liczbie tej 20 zgonów dotyczyło ciąży pojedynczej, a 3 ciąży bliźniaczej; w ciąży pojedynczej 18 zgonów miało miejsce po 37. t.c. (90%), a tylko 2 zgony miały miejsce przed 37. t.c. (10%), natomiast w ciąży bliźniaczej wszystkie zgony wystąpiły przed 37. t.c. Porody przedwczesne dotyczyły 133 (38%) ciężarnych, w tym 56 miało charakter samoistny, a 77 jatrogenny. Świąd jako objaw kliniczny wystąpił wcześniej u ciężarnych z porodem przedwczesnym, lecz nie w grupie zgonów wewnątrzmacicznych. Autorzy nie odnieśli się w swoich rozważaniach do ciężkości ChW czy wyników badań laboratoryjnych (stężenie BAs czy aminotransferaz), podkreślają jednak fakt, że większość zgonów wystąpiła w ciąży donoszonej natomiast w ciąży bliźniaczej wcześniej. W materiale Glantz i wsp. [29] zgony wewnątrzmaciczne płodów stwierdzono u 3 ciężarnych (0,4%); u 2 ciężarnych stwierdzono wysokie stężenia BAs 94 i 130 mikromoli/l, u jednej stężenie Bas wynosiło 27 mikromoli/l, a u płodu stwierdzono obecność węzła prawdziwego pępowiny. Sentilhes i wsp. [47] opisują przypadek niespodziewanego zgonu wewnątrzmacicznego w ciąży donoszonej (39 tyg. i 3 dni) u ciężarnej z cholestazą trwającą od 28. t.c. z początkowo wysokimi stężeniami BAs (58 mikromoli/l) i tranzaminaz (AST 800 UI/l; ALT 1650 UI/l), które podczas leczenia UDCA wyraźnie obniżyły się (w dniu poprzedzającym zgon wewnątrzmaciczny (stężenie BAs 21 mikromoli/l, stężenia transaminaz w normie), a wykonywane od 37. t.c. co drugi dzień badania KTG i kontrole USG wykonywane dwa razy w tygodniu także nie wskazywały na stan zagrożenia wewnątrzmacicznego. Inizi i wsp. [48] opisują przypadek ciężarnej w 37. t.c. z ChW z wysokim stężeniem BAs, której podczas indukcji porodu wystąpiły zaburzenia czynności serca płodu pod postacią tachyarytmii (220-230 uderzeń/min), która następnie przeszła w migotanie przedsionków (ok. 400 uderzeń/min), co spowodowało rozwiązanie cięciem cesarskim w trybie natychmiastowym. Bezpośrednio po porodzie u noworodka o masie 3600 g nastąpiła normalizacja czynności serca, wyniki badania gazometrycznego były prawidłowe; także wyniki wykonanych badania EKG, jak i echokardiograficznego były prawidłowe. Takie, nierozpoznane wcześniej, zaburzenie czynności serca płodu mogłoby doprowadzić do nagłego zgonu wewnątrzmacicznego. Przeprowadzone przez Williamson i wsp. [49] ciekawe badania doświadczalne na szczurzych kardiomiocytach wykazały toksyczny wpływ sprzężonych z tauryną kwasów żółciowych wyrażający się zwolnieniem rytmu skurczów, zaburzeniem przewodzenia bodźców i utratą zdolności do synchronicznych skurczów. Autorzy ci sugerują, że podwyższone stężenie taurocholanów kwasów żółciowych we krwi płodowej w przebiegu ChW może wywoływać poważne zaburzenia rytmu wiodące do zatrzymania krążenia i zgonu. Dalsze badania przeprowadzone przez Gorelik i wsp. [50] na tym samym modelu szczurzych kardiomiocytów wykazały, że zastosowanie deksametazonu i kwasu ursodeoksycholowego (UDCA) wywiera działanie hamujące i zapobiegające wystąpieniu zaburzeń rytmu powstających pod wpływem taurochlanów kwasów żółciowych. Favre i wsp. [51] opisują ciężarną z ChW w 31. t.c. z wysokim stężeniem BAs (223 mikromole/l) przy prawidłowym stężeniu transaminaz. Badania kardiotokograficzne wykazywały prawidłową czynność serca. W 9 godzin po prawidłowym zapisie KTG stwierdzono zgon wewnątrzmaciczny płodu; urodzony martwy noworodek o masie1690 g wykazywał we krwi pępowinowej stężenie BAs 190 mikromoli/l, wody płodowe zawierały smółkę ze stężeniem BAs 2515 mikromola/l (norma < 4 mikromola/l wg [52]). Badanie pośmiertne wykazało cechy ostrego niedotlenienia bez innych nieprawidłowości płodu i łożyska. W połogu obserwowano podwyższone stężenia aminotransferaz i bilirubiny, które wraz z obniżaniem się stężenia BAs także uległy normalizacji. W badaniach genetycznych stwierdzono obecność mutacji 1331 T > C genu BSEP (ABCB11). W przypadku tym zwraca uwagę bardzo wysokie stężenie BAs we krwi płodowej, zbliżone do stężenia u ciężarnej oraz ponad 600-krotne zwiększenie stężenia BAs w płynie owodniowym.
Cholestaza ciężarnych choroba niedoceniona. Przegląd piśmiennictwa 171 Lee i wsp. [53] opisując dwa przypadki ChW (w 34. i w 32. tyg. ciąży) z wartościami BAs odpowiednio 79 i 36 mikromoli/l prezentują prowadzone śródporodowo zapisy KTG, w których pojawiły się wyraźne cechy zagrożenia płodu pod postacią zawężonej i milczącej oscylacji, epizodów głębokich i przedłużonych deceleracji oraz bradykardii, które niedocenione w jednym z opisywanych przypadków zakończyły się zgonem płodu, w drugim zaś w porę podjęta szybka interwencja operacyjna pozwoliła na uratowanie noworodka. W obu przypadkach wody płodowe były gęste ze smółką. W większości prezentowanych w piśmiennictwie przypadków zgonu wewnątrzmacicznego wykonywane rutynowo badania KTG nie wykazywały nieprawidłowości nawet na kilka godzin przed zgonem. Konwencjonalne monitorowanie płodu nie jest w stanie przewidzieć zgonu płodu w wyniku nagłej dekompensacji krążenia płodowego lub arytmii. Obecność smółki w płynie owodniowym jest jednak objawem klinicznym opisywanym jako wskaźnik zagrożenia płodu stwierdzanym w 86% przypadków zgonów wewnątrzmacicznych [54, 55]. Badania pośmiertne wskazują jako przyczynę zgonu płodu ostre niedotlenienie z obecnością typowych dla tego stanu wybroczyn w opłucnej, osierdziu i w nadnerczach bez objawów przewlekłego niedotlenienia w postaci upośledzenia wzrastania płodu czy innych nieprawidłowości. Patogeneza płodowych powikłań i zgonów wewnątrzmacicznych jest niejasna, główną jednak rolę przypisuje się obecności podwyższonego stężenia BAs lub ich toksycznych metabolitów zarówno we krwi ciężarnej, jak i u płodu, a także w wodach płodowych [18]. Z wielu przytoczonych już wyżej badań wynika, że kwasy żółciowe: zwiększają ekspresję i wrażliwość receptorów oksytocynowych w mięśniu macicy [37], uszkadzają funkcję przewodzenia bodźców i kurczliwość kardiomiocytów [49], indukują skurcz naczyń kosmków, co wiąże się z obniżeniem przepływu łożyskowo-płodowego i niedotlenieniem płodu [44], stymulują perystaltykę jelit płodu skutkującą wydalaniem smółki [42]; obecne w smółce wywołują bezpośredni efekt toksyczny na naczynia sznura pępowinowego [43]. Zespół zaburzeń oddechowych (ZZO) u noworodka Pierwsze badania, dotyczące podwyższonego ryzyka wystąpienia ZZO u noworodków matek z cholestazą ciężarnych, zostały opublikowane przez Zecca i wsp. [56, 57]. W oparciu o badania porównawcze przeprowadzone wśród 77 noworodków matek z CHW i 427 (odpowiednio dobranych co do czasu trwania ciąży) noworodków zdrowych ciężarnych cytowani autorzy stwierdzili statystycznie istotne, dwukrotnie częstsze występowanie ZZO u noworodków matek z CHW (28,8 % vs 14,1%; p < 0,001), a ryzyko wystąpienia tego powikłania było około 2,5 raza wyższe niż w grupie kontrolnej (OR- 2,57, 95% CI:1,4-4,6; p < 0,001). Ryzyko wystąpienia ZZO wzrastało w miarę wzrostu stężenia BAs we krwi płodowej. Autorzy wymienieni powyżej uważają, że ChW jest w tych przypadkach, obok czasu trwania ciąży, głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia ZZO. Nie jest dostatecznie jasne, w jaki sposób kwasy żółciowe wywołują ostatecznie ZZO czy wynika to z aspiracji do dróg oddechowych BAs zawartych w płynie owodniowym, czy z działania BAs obecnych we krwi płodowej. To pierwsze stwierdzenie jest mało prawdopodobne, ponieważ, jak wynika z badań Heikkinena i wsp. [35], stężenie BAs w płynie owodniowym nie korelowało z zachorowalnością noworodków. Bardziej prawdopodobny wydaje się wpływ BAs pochodzących z krwi krążącej szczególnie z uwagi na fizjologiczną cholestazę w życiu płodowym (wynikającą z braku potrzeby funkcji trawiennych) oraz obecność wyższych ich stężeń niż u matki, które tą drogą docierają do nabłonka pęcherzyków płucnych. Zecca i wsp. [56] są zdania, że wysokie stężenia BAs powodują zmiany w funkcji fosfolipazy 2, co powoduje zmniejszenie, a nawet brak aktywności surfaktantu w pęcherzykach płucnych, niezależnie od stopnia ich dojrzałości wynikającej z czasu trwania ciąży. Niewykluczone jest także bezpośrednie chemiczne uszkodzenie nabłonka płuc przez BAs. Dalsze pogłębione badania Zecca i wsp. [57], w których szczegółowej ocenie poddano 60 noworodków matek z CHW, miały na celu ocenę czynników skojarzonych z wystąpieniem ZZO i opracowanie skali ryzyka wystąpienia ZZO, która mogłaby być przydatna w wyborze momentu zakończenia ciąży i oceny prawdopodobieństwa wystąpienia ZZO. Z przeprowadzonych analiz wynikało, że największe znaczenie rokownicze dla wystąpienia ZZO u noworodków matek z CHW miał czas trwania ciąży, stężenie BAs w surowicy krwi matczynej oceniane w ostatniej dobie przed porodem oraz czas, jaki upłynął od momentu rozpoznania choroby. Dane te posłużyły do opracowania tzw. wskaźnika ryzyka ZZO, a mianowicie: ZZO (wsk. ryzyka) = BA (poród) ET/GA, gdzie BA (poród) oznacza stężenie całkowite kwasów żółciowych (w mikromolach/l) w ostatnich 24 godz. przed porodem; ET oznacza czas (w dniach), jaki upłynął od momentu rozpoznania i GA oznacza czas trwania ciąży (w dniach). Wyżej opracowany wskaźnik ryzyka ZZO został zastosowany przez cytowanych autorów w sposób prospektywny u 30 noworodków matek z ChW, a przeprowadzona analiza ROC wskazywała, że wartość odcięcia wskaźnika wynosząca 9 jest wartością predykcyjną dla wystąpienia ZZO, osiągając najwyższy współczynnik czułości i specyficzności; współczynnik prawdopodobieństwa wystąpienia ZZO wyniósł 6,7 (LR pos.), a współczynnik prawdopodobieństwa niewystąpienia ZZO wyniósł 9,19 (LR neg.). Podsumowując swoje badania Zecca i wsp. [57] stwierdzają, że przy wartości wskaźnika > 9 ryzyko wystąpienia
172 E. Ronin-Walknowska RDS dotyczy 66,7% noworodków, zaś przy wartości wskaźnika #9 ryzyko ZZO jest niskie i dotyczy 4,8% noworodków. Wybór terminu zakończenia ciąży u kobiet z CHW jest ciągle dyskutowany; obliczenie w sposób wyżej podany wskaźnika ryzyka ZZO ocenia to ryzyko w granicach 5-67%, (które jest zasadniczo różne) i mogłoby pomóc położnikom w wyborze postępowania, a także uczulić neonatologów co do możliwości wystąpienia ZZO. Wiarygodność tej skali wydaje się wysoka i warta próby jej zastosowania w praktyce klinicznej; należy jednak pamiętać, że wystąpienie ZZO może się także wiązać z innymi czynnikami współistniejącymi z ChW jak przedwczesne odpływanie płynu owodniowego, cukrzyca czy preeklampsja. Postępowanie kliniczne w ChW Podstawowym celem postępowania jest zmniejszenie przykrych objawów klinicznych, normalizacja stanu biochemicznego ciężarnej i płodu oraz poprawa rokowania co do zakończenia ciąży w sensie zmniejszenia liczby porodów przedwczesnych, a także zgonów wewnątrzmacicznych. Mimo wielu bezsprzecznych danych co do roli BAs w ChW pojawiają się wątpliwości, czy wysokie stężenia BAs są wystarczającym wskaźnikiem prognostycznym w przewidywaniu stanu zagrożenia płodu. Powikłania płodowe pojawiają się także przy pierwotnie niskich lub uzyskanych, w wyniku zastosowania UDCA, niskich ich stężeniach, co może być wytłumaczone skumulowanym efektem długotrwałej cholestazy lub zróżnicowaną wrażliwością płodów na BAs. Podkreśla się również znaczenie trudności w dostępności do oznaczania BAs przez mniejsze laboratoria i wydłużony czas oczekiwania na wynik [6, 29, 47, 58]. Oznaczenia stężenia transaminaz i ocena układu krzepnięcia (szczególnie czas protrombinowy PT) powinny być wykonywane co najmniej raz w tygodniu [16]. Wprawdzie stosowane powszechnie w ciąży wysokiego ryzyka biofizyczne metody diagnostyki stanu płodu takie jak kardiotokografia czy ultrasonograficzny profil biofizyczny płodu (obejmujący miedzy innymi ocenę ilości płynu owodniowego) wraz z oceną przepływów krwi w krążeniu płodowo-łożyskowym nie są w stanie przewidzieć wystąpienia ostrej niewydolności krążenia płodu czy nagle pojawiających się zaburzeń rytmu serca płodu stanowiących bezpośrednie i natychmiastowe zagrożenie życia płodu w przebiegu ChW należy jednak je stosować już od momentu rozpoznania choroby [16, 58, 59]. Przydatne może okazać się badanie amnioskopowe [55], a nawet wykonanie amniocentezy celem ewentualnego potwierdzenia obecności smółki w płynie owodniowym [54]. Jak wynika z obserwacji klinicznych [7], większość zgonów wewnątrzmacicznych ma miejsce w ciąży donoszonej, należy zatem rozważyć, w zależności od wyników badań biochemicznych, jak i stanu klinicznego ciężarnej i płodu, wcześniejsze zakończenie ciąży, a więc przed 37-38. tygodniem jej trwania. Jak wynika z oceny Mozurkewich i wsp. [60], spośród szeregu schorzeń, stanowiących wskazania do wcześniejszego zakończenia ciąży, ChW nie znalazła się w grupie schorzeń o udowodnionej skuteczności takiego działania. Brytyjskie wytyczne postępowania w ChW opracowane przez RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) [61] oraz wytyczne Europejskiego Towarzystwa Badań Wątroby (EASL European Association for the Study of the Liver Disease) [62] podkreślają, że indukowanie porodu między 36. a 38. t.c. prawdopodobnie zapobiega obumarciu płodu, ale postępowanie to nie znajduje potwierdzenia w medycynie opartej na dowodach [63]. W anonimowych badaniach ankietowych 88% angielskich lekarzy położników i położnych przyznaje, że stosują indukcje porodu w 37-38. tyg. ciąży. [59]. Współczesne leczenia farmakologiczne opiera się na stosowaniu kwasu ursodeoksycholowego (UDCA), który jest występującym naturalnie nietoksycznym hydrofilowym kwasem żółciowym. UDCA likwiduje cholestazę przez stymulacje wydalania z komórek wątrobowych hydrofobowych kwasów żółciowych, ich toksycznych metabolitów oraz szkodliwych metabolitów progesteronu; poprawia upośledzoną w tym zakresie funkcję wątroby przez wprowadzenie do błony kanalikowej hepatocytów białek transportowych regulowanych przez geny ABC [5, 38]. Ponadto UDCA przywraca prawidłowy profil kwasów żółciowych: kwasu cholowego i kwasu dezoksycholowego oraz glicyny i tauryny u ciężarnej [34], a także normalizuje profil kwasów żółciowych u płodu [64]. Poza działaniem na wątrobę ciężarnej UDCA poprawia uszkodzony matczyno-łożyskowy transport BAs przez nasilenie ekspresji błonowych białek transportowych w trofoblaście oraz zapobiega zmianom strukturalnym trofoblastu indukowanym przez matczyną cholestazę [24]. UDCA cechuje się większą skutecznością działania w ChW, zmniejszając znacznie świąd oraz obniżając efektywnie stężenie BAs i transaminaz w porównaniu z cholestyraminą [39] lub z deksametazonem [65], który z kolei w badaniach doświadczalnych u zwierząt wywiera bardziej, niż UDCA, ochronny wpływ na kardiomiocyty chroniąc sieć kardiomiocytów przed utratą integralności oraz zapobiegając bradykardii i arytmii; efekt ochronny UDCA wiąże się ze stabilizacją błony komórkowej i z ochroną przed apoptozą wywołaną hydrofobowymi BAs [50]. Zalecana dawka UDCA wynosi 10-15 mg/kg na dobę. Jest on dobrze tolerowany przez ciężarną i nie wywiera szkodliwego wpływu na płód, o czym świadczą wieloletnie (1-12 lat) obserwacje dzieci matek leczonych UDCA [60]. Jako uzupełniające leczenie można rozważyć zastosowanie preparatów antyhistaminowych w przypadkach bardzo nasilonego świądu. Zaleca się także podawanie w okresie okołoporodowym witaminy K (doustnie lub dożylnie) celem uzupełnienia jej niedoboru spowodowanego upośledzonym wchłanianiem tłuszczu w jelitach,
Cholestaza ciężarnych choroba niedoceniona. Przegląd piśmiennictwa 173 zwłaszcza jeżeli stwierdza się wydłużenie czasu protrombinowego [59, 64, 67]. Piśmiennictwo [1] Guntupalli S.R., Steingrub J. (2005) Hepatic disease and pregnancy: An overview of diagnosis and management. Crit. Care Med. 33 (Suppl.): 332-339. [2] Hay J.E. (2008) Liver Disease in Pregnancy. Hepatology 47: 1067-1076. [ 3] Lee N.M., Brady C.W. (2009) Liver disease in pregnancy. World J. Gastroenterol. 15(8): 897-906. [4] Ahlfeld F. (1883) Berichte und Arbeiten aus der geburtshilflich-gynaekologischen Klinik zu Giessen 1881-1882. Leipzig, Grunow FW, 148. [5] Pusl T., Beuers U. (2007) Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet Journal of Rare Disease 2: 26. [6] Kondrackiene J., Kupcinskas L. (2008) Intrahepatic cholestasis of pregnancy current achievements and unsolved problems. World J. Gastroenterol. 14(38): 5781-5788. [7] Williamson C., Hems L.M., Goulis D.G. i wsp. (2004) Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. Br. J. Obstetr. Gynaecol. 111: 676-681. [8] Hardicar W., Kansal S., Oude-Elferink R.P.J., Angus P. (2009) Intrahepatic cholestasis of pregnancy: When should you look further? World J.Gastroenterol. 15(9): 1126-1129. [9] Milkiewicz P., Elias E., Williamson C., Weaver J. (2002) Obstetric cholestasis. BMJ 324: 123-124. [10] Milkiewicz P., Gallagher R., Chambers J. i wsp. (2003) Obstetric cholestasis with elevated gamma glutamyl transpeptidase: incidence, presentation and treatment. J. Gastroenterol Hepatol. 18: 1283-1286. [11] Monte M.J., Marin J.J.G., Antelo A., Vazquez-Tato J. (2009) Bile acids: Chemistry, physiology, and pathology. World J. Gastroenterol. 15(7): 804-816. [12] Oude-Elferink R.P.J., Paulusma C.C. (2007) Function and pathophysiological importance of ABCB4 (MDR3 P-glycoprotein). Pflugers Arch.-Eur. J. Physiol. 453: 601-610. [13] Zamah A.M., El-Sayed Y.Y., Milki A.A. (2008) Two cases of cholestasis in the first trimester of pregnancy after ovarian stimulation. Fertil.Steril. 90 (4): 1202.e7-e10. [14] Gonzalez M.C., Reyes H., Arrese M. i wsp. (1989) Intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. J. Hepatol. 9: 84-90. [15] Reyes H., Sjovall J. (2000) Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann. Med. 32: 94-106. [16] Saleh M.M., Abdo K.R. (2007) Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: Review of the Literature and Evaluation of Current Evidence. J. Women s Health 16(6): 833-841. [17] Reyes H., Baez M.E., Gonzalez M.C. i wsp. (2000) Selenium, zinc and cooper plasma levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy, in normal pregnancies and in healthy individuals, in Chile. J. Hepatol. 32: 542-549. [18] Germain A.M., Carvajal J.A., Glasinovic J.C. i wsp. (2002) Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: An Intriguing Pregnancy-Specific Disorder. J. Soc. Gynacol. Investig. 9: 10-14. [19] Marin J.J.G., Macias R.I.R., Serrano M.A. (2003) The Hepatobiliary like Excretory Function of the Placenta. A Review. Placenta 24: 431-438. [20] Macias R.I.R., Pascual M.J., Bravo A. (2000) Effect of Maternal Cholestasis on Bile Acid Transfer Across the Rat Placenta-Maternal Liver Tandem. Hepatology 31: 975-983. [21] Monte M.J., Rodriquez-Bravo T., Macias R.I.R. i wsp. (1995) Relationship between bile acid transplacental gradients and transport across the fetal-facing plasma membrane of the human trophoblast. Pediatric Res. 38: 156-163. [22] St-Pierre M.V., Serrano M.A., Macias R.I.R. i wsp. (2000) Expression of members of the multidrug resistance protein family in human term placenta. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 279:1495-1503. [23] Laatikainen T.J. (1974) Fetale bile acid in pregnancies complicated by maternal intrahepatic cholestasis. Am. J. Obstet. Gynecol.122: 853-856. [24] Serrano M.A., Brites D., Larena M.G. i wsp. (1998) Beneficial effect of ursodeoxycholic acid on alterations induced by cholestasis of pregnancy in bile acid transport across the human placenta. J. Hepatol. 28: 829-839. [25] Howard P.J., Murphy G.M. (2003) Bile acid stress in the mother and baby unit. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 15: 317-321. [26] Monte M.J., Marin J.J.G., Alvaro A., Vazquez-Tato J. (2009) Bile acids: Chemistry, physiology, and pathophysiology. World J. Gastroenerol. 15(7): 804-816. [27] Perez M.J., Macias R.I.R., Duran C. i wsp. (2005) Oxidative stress and apoptosis in fetal rat liver induced by maternal cholestasis. Protective effect of ursodeoxycholic acid. J. Hepatol. 43: 324-332. [28] Roger D., Vaillant L., Fignon A. i wsp. (1994) Specific pruritic diseases of pregnancy: a prospective-study of 3192 pregnant women. Arch. Dermatol. 130: 734-739. [29] Glantz A., Marschall H.U., Mattsson L.A. (2004) Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: Relationships Between Bile Acid Levels and Fetal Complication Rates. Hepatology 40: 467-474. [30] Kenyon A.P., Piercy C.N., Girling J. (2001) Pruritus may precede abnormal liver function tests in pregnant women with obstetric cholestasis: a longitudinal analysis. Br. J. Obstet. Gynaecol. 108: 1190-1192. [31] Jones E.A., Bergasa N.V. (1999) The Pruritus of Cholestasis. Hepatology 29: 1003-1006. [32] Memtsa M., Pun S., West P. i wsp. (2007) Consensus on the management of obstetric cholestasis: national UK survey. Correspondence. Br. J. Obstetr. Gynaecol. 114: 910-911. [33] Sadler L.C., Lane M., North R. (1995) Severe fetal intracranial haemorrhage during treatment with cholestyramine for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br. J. Obstatr. Gynaecol. 102: 169-170. [34] Brites D., Rodrigues M.P., Oliveira N. i wsp. (1998) Correction of maternal serum bile acid profile during ursodeoxycholic acid therapy in cholestasis of pregnancy. J. Hepatol. 28: 91-98. [35] Heikkinen J., Maentausta O., Tuimala R. i wsp. (1979) Amniotic Fluid Bile Acids in Normal and Pathologic. Pregnancy. Obstet. Gynecol. 56: 60-64. [36] Kondrackiene J., Beuers U., Zalinkevicius R. i wsp. (2007) Predictors of premature delivery in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J. Gastroenterol. 14: 6226-6230. [37] Germain A.M., Kato S., Carvajal J.A. i wsp. (2003) Bile acids increase response and expression of human myometrial oxytocin receptor. Am. J. Obstetr. Gynecol. 189: 577-582. [38] Ambros-Rudolph C.A., Glatz M., Trauner M. (2007) The Importance of Serum Bile Acid Level Analysis and Treatment With Ursodeoxycholic Acid in Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Arch. Dermatol. 143: 757-762. [39] Kondrackiene J., Beuers U., Kapucinskas L. (2005) Efficacy and Safety of Ursodeoxycholic Acid Versus Cholestyramine in Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Gastroenterology 129: 894-901. [40] Lammert F., Marschall H.U., Glantz A., Matern S. (2000) Intrahepatic cholestasis of pregnancy:molecular pathogenesis, diagnosis and management. J. Hepatol. 33: 1012-1021.