PRACE KAZUISTYCZNE Adv Clin Exp Med 2006, 15, 1, 175 179 ISSN 1230 025X ROBERT ŚMIGIEL 1, ANNA BŁOŃSKA 1, ELŻBIETA KUKAWCZYŃSKA 2, HANNA PIKULSKA 2, IZABELA ŁACZMAŃSKA 3, MARIA MAŁGORZATA SĄSIADEK 3 A Newborn with the Congenital Cardiac Defect and Dysmorphic Features Case Report of CATCH 22 Syndrome Noworodek z wrodzoną wadą serca i cechami dysmorficznymi opis zespołu CATCH 22* 1 Katedra i Zakład Patofizjologii AM we Wrocławiu 2 Oddział Kardiologii Dziecięcej Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego we Wrocławiu 3 Katedra i Zakład Genetyki AM we Wrocławiu Streszczenie Zespół CATCH 22 jest heterogennym zespołem genetycznym obejmującym wiele innych zespołów, m.in.: DiGeorge a, Shprintzena oraz Takao. Opisano ponad 180 cech wchodzących w skład tego zespołu, przy czym żad na nie jest patognomoniczna. Wyróżnia się pewne główne nieprawidłowości, sugerujące rozpoznanie zespołu CATCH 22. Należą do nich: wrodzone wady serca, dysmorfia twarzy, brak lub niedorozwój grasicy oraz zaburze nia funkcji gruczołów przytarczycznych. Przyczyną zespołu CATCH 22 jest mikrodelecja regionu w obrębie ra mienia długiego chromosomu 22 (22q11). Autorzy pracy przedstawili opis przypadku noworodka z zespołem CATCH 22. U dziecka stwierdzono wadę serca pod postacią zespołu Fallota oraz cechy dysmorficzne twarzy. Od urodzenia obserwowano małe stężenie wapnia. Rozpoznanie zespołu CATCH 22 potwierdzono badaniem gene tycznym, identyfikując mikrodelecję w rejonie 22q11 za pomocą sondy TUPLE1. Autorzy chcieliby zwrócić uwa gę na potrzebę wykonywania badań cytogenetycznych u dzieci ze strukturalnymi wadami serca oraz wadami do datkowymi innych układów i/lub cechami dysmorfii (Adv Clin Exp Med 2006, 15, 1, 175 179). Słowa kluczowe: zespół CATCH 22, zespół DiGeorge a, delecja 22q11, cytogenetyka molekularna. Abstract CATCH 22 syndrome is a genetic disorder encompassing cases of DiGeorge, Shprintzen and Takao syndromes. More than 180 features of this syndrome were described, however none was patognomonic. Certain major charac teristics could be distinguished, suggesting diagnosis of CATCH 22. Those are as follow: inherited heart defects, dysmorfic features, disturbances of thymus development and parathyroid dysfunction. The reason of CATCH 22 phenotype is a microdeletion on the long arm of chromosome 22 (22q11). The authors present a clinical and genet ic analysis of an infant diagnosed with CATCH 22 syndrome. The infant reveals a heart defect, which occurs as the Fallot Syndrome and shows dysmorfic features of the face. Since birth a law blood calcium level was observed. Diagnosis of CATCH 22 was confirmed by the molecular testing of 22q11 region with region probe TUPLE1 (Adv Clin Exp Med 2006, 15, 1, 175 179). Key words: CATCH 22 syndrome, DiGeorge syndrome, deletion 22q11, molecular cytogenetic. Delecja regionu 22q11 jest najczęstszym zes połem mikrodelecji u człowieka i występuje z czę stością 1 : 4000 5000 urodzeń. Stanowi ona przy czynę 5 20% wszystkich przypadków wrodzo nych wad serca [1 6]. Zespoły powodowane mi krodelecją 22q11 określa się mianem zespołu CATCH 22, obejmującym przypadki zespołu DiGeorge a, zespołu podniebienno sercowo twa * Praca współfinansowana z grantu uczelnianego 478/2002.
176 rzowego (zespół Shpritzena) i zespołu Takao. Obraz kliniczny charakteryzuje duża różnorod ność [7 10]. Dotychczas opisano ponad 180 nie prawidłowości wchodzących w skład zespołu CATCH 22 [11 13]. Żadna z tych cech nie jest pa tognomoniczna. Można wyróżnić jednak pewne główne cechy, których obecność może sugerować rozpoznanie zespołu CATCH 22. Oprócz anomalii rozwojowych serca i charakterystycznych cech dysmorficznych twarzy, należą do nich także róż ne odmiany rozszczepu podniebienia, brak lub niedorozwój grasicy lub dysfunkcja limfocytów T, a także zaburzenie funkcji gruczołów przytar czycznych. Obserwuje się ponadto nieprawidło wości naczyń krwionośnych, uogólnioną hipoto nię, niedobór wzrostu i masy ciała, niedosłuch oraz sporadycznie upośledzenie rozwoju intelektu alnego [11 13]. Większość przypadków zespołu DiGeorge a, a także innych zespołów charakteryzujących się róż nej wielkości delecją w obrębie chromosomu 22q11 występuje sporadycznie. W rodzinnej pos taci w zespole DiGeorge a opisano rożne sposoby dziedziczenia: autosomalne dominujące, autoso malne recesywne i sprzężone z chromosomem X, zespół podniebienno sercowo twarzowy jest dzie dziczony natomiast w sposób autosomalny domi nujący z niepełną penetracją. Postać rodzinna ze społu CATCH 22 obejmuje około 10 25% wszyst kich pacjentów [1, 10, 14]. W wyniku cytogenetycznych oraz molekular nych badań określono minimalny krytyczny re gion 22q11.2 (MDGCR1 Minimal DiGeorge Critical Region 1), obejmujący kilka tysięcy par zasad, którego utratę uznano za najbardziej praw dopodobną przyczynę powstawania zespołu CATCH 22. Obecnie diagnostyka zespołu obejmu je, poza klasycznym badaniem kariotypu, cytoge netykę molekularną z użyciem metody FISH oraz badanie DNA krytycznego regionu 22q11 za po mocą reakcji PCR [10, 14, 15]. Celem pracy było przedstawienie przypadku noworodka z wrodzoną wadą serca oraz cechami dysmorficznymi, u którego rozpoznano zespół CATCH 22, potwierdzony badaniem genetycz nym. Autorzy chcieliby zwrócić uwagę na po trzebę wykonywania badań cytogenetycznych u dzieci ze strukturalnymi wadami serca oraz wa dami dodatkowymi innych układów i/lub cecha mi dysmorfii. W zespole CATCH 22 cechy dys morficzne są nieznaczne, choć charakterystycz ne. Często zdarza się, że opis cech dysmorficznych u noworodków i wcześniaków w obrębie twarzy jest utrudniony z powodu intu bacji i innych zabiegów, w wyniku których rysy twarzy mogą być zniekształcone. Opis przypadku R. ŚMIGIEL et al. Noworodek płci żeńskiej młodych, zdrowych rodziców, urodzony z czwartej ciąży, czwartego porodu, siłami natury w 39 Hbd, z obecnością zie lonych wód płodowych, o masie ciała 3350 g, dłu gości 52 cm, w stanie dobrym, oceniony na 9 punk tów w skali Apgar. Z wywiadu rodzinnego wynika, że rodzeństwo pacjenta w wieku: 7, 9, 10 lat jest zdrowe. W okresie noworodkowym u dziecka roz poznano wrodzone zapalenie płuc oraz zakażenie układu moczowego. Ze względu na obniżone war tości tlenu w kolejnych badaniach gazometrycz nych, pomimo stosowanej tlenoterapii, w drugiej dobie życia wykonano badanie echokardiograficz ne, stwierdzając wadę wrodzoną serca o typie zes połu Fallota. W badaniach dodatkowych obserwo wano u dziecka hipokalcemię już od pierwszej do by życia. Stężenie wapnia wynosiło 0,78 oraz 1,07 mmol/l (norma: 1,10 1,35 mmol/l) i utrzymy wało się na obniżonym poziomie przez cały okres hospitalizacji, nie powodując zaburzeń klinicznych. Stwierdzano także przejściową hiperkaliemię. Dziecko umieszczono na oddziale kardiologii dziecięcej w celu dalszych badań diagnostycznych układu krążenia. Przy przyjęciu stan dziecka był średnio ciężki. Badaniem przedmiotowym stwier dzono cechy dysmorficzne twarzy: małą, cofniętą ku tyłowi żuchwę, nos z charakterystycznym spłasz czonym czubkiem (tzw. bulwiasty koniec nosa) oraz słabo wykształconą rynienkę nosową, cienkie wargi i małe usta, dysplastyczne małżowiny uszne, długie palce rąk i stóp (ryc. 1). W badaniu fizykalnym stwierdzono ponadto uogólnioną sini cę, głośny szmer skurczowy w okolicy przedser cowej, zmiany osłuchowe nad płucami, okresowo stany gorączkowe oraz uogólnioną hipotonię mięś niową. Dziecko niechętnie jadło, występowały problemy w karmieniu. W badaniu radiologicz nym klatki piersiowej uwidoczniono powiększoną sylwetkę serca. W licznych badaniach gazome trycznych występowały obniżone wartości ciśnie nia parcjalnego tlenu. W badaniu echokardiogra ficznym potwierdzono wstępnie rozpoznaną wro dzoną, siniczą wadę serca pod postacią skrajnego zespołu Fallota, charakteryzującego się zwęże niem podzastawkowym tętnicy płucnej i obu gałę zi płucnych, podzastawkowym ubytkiem między komorowym z dekstrapozycją aorty. Wadzie serca towarzyszył prawostronny łuk aorty z widocznymi naczyniami krążenia obocznego. Podejrzenie zespołu DiGeorge a u dziecka po stawiono na podstawie obecności wrodzonej wady serca i utrzymujących się małych wartości wapnia zjonizowanego w surowicy (mogących wskazy wać na zaburzenie funkcji przytarczyc) oraz cech dysmorficznych twarzy.
Noworodek z zespołem CATCH22 177 Ryc. 1. Fenotyp pacjenta z zespołem CATCH 22 Fig. 1. Phenotype of patient with CATCH 22 syndrome W badaniu cytogenetycznym wykonanym w Katedrze Genetyki AM we Wrocławiu metodą GTG stwierdzono prawidłowy kariotyp żeński. W kolejnym badaniu metodą fluoroscencyjnej hy brydyzacji in situ (FISH) z użyciem sondy DiGeorge/VCFS TUPLE1 Region Probe (22q11.2) oraz sondy Control Probe 22qter firmy Cytocell wykryto mikrodelecję regionu 22q11.2, co po twierdziło rozpoznanie zespołu CATCH 22 (ryc. 2a i b). Badanie wykonano również u obojga ro dziców dziecka w celu wykluczenia postaci dzie dzicznej zespołu CATCH 22. U rodziców stwier dzono prawidłowe kariotypy, w badaniu FISH na tomiast nie uwidoczniono mikrodelecji badanego regionu. Na podstawie całości obrazu klinicznego oraz cytogenetycznego rodzinie dziecka udzielono porady genetycznej. Omówienie Zespół DiGeorge a, po raz pierwszy opisany w 1965 r. przez doktora Angelo DiGeorge, charak teryzuje się brakiem lub dysfunkcją grasicy i gru czołów przytarczycznych, hipokalcemią w okresie noworodkowym, zaburzeniami immunologiczny mi, cechami dysmorfii twarzy i współistnieniem wrodzonych wad serca, głównie dotyczących podziału stożka i pnia naczyniowego. Powstanie zespołu jest uwarunkowane mikrodelecją regionu 22q11.2 [1, 8, 11, 14]. Delecja ta jest również przyczyną innych zespołów, jak: zespołu podnie bienno sercowo twarzowego (zespół Shpritzena, VCFS), zespołu Takao, Caylera oraz zespołu Opitz G/BBB. Wymienione zespoły mają wspólną nazwę: CATCH 22 (Cardiac defects, Abnormali ty/abnormal facies, T cell deficit or Thymic hypo plasia, Cleft palate/palate dysfunction, Hypocal caemia) lub z uwagi na wspólny mechanizm po Ryc. 2. Badanie metodą fluoroscencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) za pomocą sondy DiGeorge/VCFS TUPLE1 Region Probe (22q11.2) with Control Probe (22qter) firmy Cytocell. W badanym materiale stwier dzono obecność mikrodelecji badanego regionu 22q11.2. Widoczne są dwa sygnały zielone odpowia dające regionom 22qter oraz jeden sygnał czerwony odpowiadający regionowi TUPLE1 (w obszarze 22q11.2) Fig. 2. Fluorescent hybridization in situ (FISH) study using DiGeorge/VCFS TUPLE1 Region Probe (Cytocell). The microdelection 22q11.2 was confirmed wstawania zaburzeń nazwę: zespół mikrodelecji 22q11 [9 11]. W zależności od wielkości utraco nego fragmentu 22q11 pacjentów z zespołem CATCH 22 można podzielić na różne grupy. U 85 90% pacjentów występuje delecja o wielko ści trzech milionów par zasad, obejmująca około 30 genów, które kodują głównie białka odpowie dzialne za prawidłową migrację komórek grzebie nia nerwowego. W około 8% przypadków stwier dzana delecja o wielkości 1,5 Mb obejmuje około 24 geny, najmniejszą natomiast grupę przypadków stanowią translokacje z punktami złamań w regio nie 22q11.2. Wielkość stwierdzanej delecji nie ko reluje jednak z przebiegiem i stopniem ciężkości fenotypu zespołu CATCH 22 [14]. Diagnostyka zespołu CATCH 22 opiera się na klasycznych testach cytogenetycznych, metodach cytogenetyki molekularnej oraz badaniach DNA. Pierwszy etap diagnostyczny powinien zaczynać się od oceny prążków GTG chromosomów. U badanego noworodka wykazano prawidłowy
178 R. ŚMIGIEL et al. kariotyp. Badanie to jednak może ujawnić duże delecje oraz aberracje strukturalne regionu 22q11, a także inne aberracje chromosomowe [2, 7, 9, 15]. Podstawowym badaniem diagnostycznym przy podejrzeniu zespołu CATCH 22 jest fluore scencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) z zastoso waniem charakterystycznych sond dla regionu krytycznego na 22q11 [2, 3, 15]. Delecję 22q11, diagnozowaną metodą FISH, stwierdza się u oko ło 80 90% chorych z zespołem DiGeorge a [2, 15]. U badanego noworodka badanie FISH wyko nano z wykorzystaniem najczęściej stosowanej sondy DiGeorge/VCFS TUPLE1 Region Probe (22q11.2) z kontrolą (22qter) firmy Cytocell (ryc. 2a i b). W rutynowej diagnostyce FISH jest tak że dostępna sonda DiGeorge/VCFS N25 (D22S75). W nielicznych laboratoriach genetycznych w diagnostyce zespołu CATCH 22 jest możliwe wykonanie badania molekularnego z zastosowa niem reakcji PCR oraz swoistych markerów. Ba danie to ma na celu określenie dokładnego regio nu delecji, a nawet identyfikację genów w obrębie utraconego regionu krytycznego. Badanie moleku larne w diagnostyce CATCH 22 wykonuje się, gdy u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem zespołu DiGeorge a lub Shpritzena nie potwierdza się mikrodelecji w badaniu FISH. Głównym zaburzeniem w zespołach mikro delecji 22q11 są wady serca występujące u około 80% pacjentów. Najczęstszymi wadami w zespole DiGeorge a są wady aorty (przerwany łuk aorty, koarktacja aorty), a także wspólny pień tętniczy oraz zespół Fallota, którego ciężką postać rozpo znano u badanego noworodka. W zespołach dele cji 22q11 są także opisywane inne nieprawidłowo ści w strukturach serca, np.: wady przegrody mię dzyprzedsionkowej, anomalie dużych tętnic (całkowite lub częściowe przełożenie dużych tęt nic), anomalie drogi odpływu prawej komory oraz nieprawidłowości drogi odpływu komory lewej [11]. Stosunkowo często występują złożone wady serca [3 5]. W piśmiennictwie podaje się, że zes pół Fallota jest jedną z najczęstszych wad wystę pujących w zespole CATCH 22 i stwierdza się go u 22% pacjentów z mikrodelecją 22q11 [16]. Na szczególną uwagę w opisie pacjentów z zes połem mikrodelecji 22q11 zasługują objawy dys morficzne twarzy. Są one punktem zwrotnym w diagnostyce zespołu CATCH 22. Stwierdzenie u pacjenta z wadą serca dysmorfii twarzy lub in nych dodatkowych wrodzonych nieprawidłowości powinno obligować do wykonania badań cytoge netycznych oraz podejrzenia zespołu uwarunko wanego mikrodelecją 22q11. Najczęściej opisywa ne cechy dysmorficzne w zespole CATCH 22 to: podłużna twarz, wydatny, długi nos z charaktery stycznym spłaszczonym, zduszonym czubkiem (w piśmiennictwie anglojęzycznym cecha ta jest opisywana jako bulwiasty koniec nosa), mała i cofnięta ku tyłowi żuchwa, krótkie i wąskie szpa ry powiekowe oraz ich szerokie ustawienie. W ze społach delecji 22q11 opisuje się także wiele in nych cech dysmorficznych. W obrębie nosa i ust spotyka się niedorozwój skrzydełek nosa, krótką, słabo wykształconą rynienkę nosowa, cienkie war gi, małe usta (raczej u młodszych dzieci). U star szych dzieci otwarte usta są często przyczyną nie prawidłowej diagnozy i opisywane jako twarz ade noidalna, podczas gdy migdałki podniebienne są zwykle małe lub w ogóle ich nie ma. Uszy są czę sto nisko osadzone i zrotowane ku tyłowi. Na rycinie 1 przedstawiono noworodka z rozpozna nym zespołem DiGeorege a. U dziecka wyraźnie zaznacza się wydatny nos z typowym bulwia stym zakończeniem. Często zdarza się, że cechy dysmorficzne u noworodków i wcześniaków mo gą zostać przeoczone, szczególnie u tych, które wymagają intubacji i innych zabiegów pielęgna cyjnych i medycznych w obrębie twarzy, w wyni ku których rysy twarzy u noworodka mogą być zniekształcone, a twarz taką określa się mianem niesymetrycznej [11, 13, 17]. U badanego nowo rodka występowała ponadto uogólniona hipotonia, a także problemy w karmieniu, co może zwiększać prawdopodobieństwo aspiracji treści pokarmowej do układu oddechowego. Przy współistniejących zaburzeniach odporności może to być przyczyną ciężkich infekcji układu oddechowego. Zespół mikrodelecji 22q11 jest najczęstszą opisywaną w literaturze mikrodelecją i przyczyną około 5 20% wszystkich wad serca, szczególnie wad stożka i pnia naczyniowego. Podejrzenie zes połu mikrodelecji 22q11 powinno być brane pod uwagę szczególnie wtedy, gdy wadom struktural nym serca towarzyszą cechy dysmorficzne twarzy oraz inne dodatkowe wady rozwojowe. U takiego pacjenta w pierwszej kolejności należy wykonać klasyczne badanie cytogenetyczne, a następnie w przypadku prawidłowego wyniku, badanie FISH, stosując charakterystyczne sondy dla regio nu 22q11. Piśmiennictwo [1] Thompson PW, Devies SJ: Frequency of inherited deletions of 22q11.2. J Med Genet 1998, 35, 789 791. [2] Wilson DI, Cross IE, Wren C, Scambler PJ, Burn J, Goodship J: Minimum prevalence of chromosome 22q11 deletions. Am J Hum Genet 1994, 55, 975.
Noworodek z zespołem CATCH22 179 [3] Goldmuntz E, Emanuel BS: Genetic disorders of cardiac morphogenesis. The DiGeorge and velocardiofacial syndromes. Circ Res 1997, 80, 437 443. [4] Goldmuntz E, Driscoll D, Budarf ML, Zackai EH, McDonald McGinn DM, Biegel JA, Emanuel BS: Micro deletions of chromosomal region 22q11 in patient with congenital conotruncal cardiac defects. J Med Genet 1993, 30, 807 812. [5] Sucov HM: Molecular insights into cardiac development. Ann Rev Physiol 1998, 60, 287 308. [6] Driscoll DA, Salvin J, Sellinger B, Budarf ML, McDonald McGinn DM, Zackai EH, Emanuel BS: Prevalen ce of 22q11 microdeletions in DiGeorge and velocardiofacial syndromes: implications for genetic counselling and prenatal diagnosis. J Med Genet 1993, 30, 813 817. [7] Scambler PJ, Kelly D, Lindsay E, Wiliamson R, Goldberg R, Shprintzen RJ, Wilson DI, Goodship JA, Cross IE, Burn J: Velocardiofacial syndrome associated with chromosome 22 deletions encompassing the DiGeorge locus. Lancet 1992, 339, 1138 1139. [8] Wilson DI, Burn J, Scambler P, Goodship J: DiGeorge syndrome: part of CATCH 22. J Med Genet 1993, 30, 852 856. [9] Scambler PJ, Mari A, Diglio MC, Mingarelli R, Marino B, Giannotti A, Novelli G, Dallapiccola B: The 22q11 deletion syndromes. Hum Mol Genet 2000, 9, 2421 2426. [10] Lindsay EA: Chromosomal microdeletions: dissecting del22q11 syndrome. Nat Genet 2001, 11, 858 868. [11] Ryan AK, Goodship JA, Wilson DI, Philip N, Levy A, Seidel H, Schuffenhauer S, Oechsler H, Belohradsky B, Prieur M, Aurias A, Raymound FL, Clayton Smith J, Hatchwell E, McKeown C, Beemer FA, Dallapiccola B, Novelli G, Hurst JA, Jgnatius J, Green AJ, Winter RM, Brueton L, Brondum Nielsen K, Scambler PJ: Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22q11 deletions: a European collaborative study. J Med Genet 1997, 34, 789 804. [12] Goldberg R, Motzkin B, Marion R, Scambler PJ, Shpirntzen RJ: Velocardiofacial syndrome: a review of 120 patients. Am J Med Genet 1993, 45, 313 319. [13] Kirkpatrick SJ, Pauli RM: Frontonasal malformations and deletion of 22q11. Am J Med Genet 1998, 75, 443 445. [14] Carlson C, Sirotkin H, Pandita R, Goldberg R, McKie J, Wadey R, Patanjali SR, Weissman SM, Anyane Yeboa K, Warburton D, Scambler P, Shprintzen R, Kucherlapati R, Morrow BE: Molecular definition of 22q11 deletions in 151 velocardiofacial syndrome patients. Am J Hum Genet 1997, 61, 620 629. [15] Bocian E, Stankiewicz P, Jakubów Druska K, Helias Rodziewicz Z, Obersztyn E, Kutkowska Kaźmierczak A, Szpecht Potocka A, Mazurczak T: Diagnostyka kliniczna zespołów mikrodelecji ocena przydatności metod cytogenetyki molekularnej. Ped Pol 2000, 75, 557 563. [16] Amati F, Mari A, Digilio MC, Mingarelli R, Marino B, Giannotti A, Novelli G, Dallapiccola B: 22q11 dele tions in isolated and syndromic patients with tetralogy of Fallot. Hum Genet 1995, 95, 479 482. [17] Piórecka Makuła A, Wróblewska Kałużewska M, Pawłowska B, Ilnicka A: Zespół DiGeorge a u noworod ka. Ped Pol 2001, 76, 293 296. Adres do korespondencji: Robert Śmigiel Katedra i Zakład Patofizjologii AM ul. Marcinkowskiego 1 50 368 Wrocław e mail: smigiel@patfiz.am.wroc.pl Praca wpłynęła do Redakcji: 21.01.2005 r. Po recenzji: 20.07.2005 r. Zaakceptowano do druku: 28.07.2005 r. Received: 21.01.2005 Revised: 20.07.2005 Accepted: 28.07.2005