Test z desmopresyną w rozpoznawaniu ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego The desmopressin test in the diagnosis of Cushing s disease Teresa Gasińska 1, Renata Dec 2, Hanna Wichary 1, Lidia Pietrasik 1, Grażyna Kulawik 1 1 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Chemioterapii Onkologicznej, Śląska Akademia Medyczna, Katowice 2 Zakład Radiodiagnostyki i Medycyny Nuklearnej, Śląska Akademia Medyczna, Katowice Streszczenie: Wprowadzenie. Precyzyjne i wczesne rozpoznanie przyczyny zespołu Cushinga jest konieczne do prawidłowego leczenia chorych. W ACTH-zależnym zespole Cushinga pochodzenia przysadkowego leczeniem z wyboru jest usunięcie gruczolaka przysadki z dostępu przez zatokę klinową. Kwalifikacja do operacji chorych, u których rezonans magnetyczny nie uwidocznił gruczolaka przysadki, powinna być poparta jednoznacznymi wynikami testów dynamicznych. Cele. Oceniano użyteczność testu z desmopresyną w porównaniu z testem hamowania dużą dawką deksametazonu i z testem z CRH w rozpoznawaniu ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego. Pacjenci i metody. Przedmiotem badania było 15 chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga, z potwierdzonym operacyjnie i histologicznie mikrogruczolakiem przysadki (tylko u 10 z nich MRI przysadki uwidocznił mikrogruczolak), oraz 15 osób grupy kontrolnej, u których wykluczono zespół Cushinga i inne zaburzenia endokrynne. U wszystkich oceniano rytm dobowej sekrecji kortyzolu, wykonywano test hamowania dużą dawką deksametazonu, test z CRH oraz test z desmopresyną. Wyniki. Stwierdzono fałszywie ujemną odpowiedź na podanie deksametazonu u 1 chorego, na podanie CRH również u 1 chorego i na podanie desmopresyny u 2 chorych. U pozostałych chorych wyniki 3 testów były pozytywne. Wynik testu z desmopresyną był dodatni u 4 z 5 chorych, u których MRI przysadki nie uwidocznił mikrogruczolaka. W grupie kontrolnej u wszystkich badanych wynik testu z deksametazonem i z CRH był dodatni, a wynik testu z desmopresyną ujemny (u żadnego badanego nie stwierdzono zwiększenia sekrecji ACTH i kortyzolu po podaniu desmopresyny). Wnioski. 1) Test z desmopresyną wykonany łącznie z testem hamowania dużą dawką deksametazonu i z testem z CRH w niektórych przypadkach może zwiększyć precyzję rozpoznania ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego. 2) Test z desmopresyną umożliwia ścisłe wyodrębnienie grupy osób zdrowych Słowa kluczowe: ACTH-zależny zespół Cushinga, test z desmopresyną Abstract: Introduction. Early and precise diagnosis is necessary in successful treatment of the patients with Cushing s disease. Transsphenoidal surgery is the first line treatment option in Cushing s disease. In patients in whom magnetic resonance imaging does not visualise pituitary adenoma patient selection for surgical treatment should be based on convincing results of functional tests. Objectives. The diagnostic accuracy of the desmopressin test was compared with that of the CRH test and the overnight high-dose dexamethasone suppression test in the diagnosis of Cushing s disease. Design and method. We studied 15 patients with pituitary-dependent Cushing s disease (10 with detected microadenoma and 5 with undetected microadenoma using magnetic resonance imaging). The diagnosis was confirmed during pituitary surgery. The control group included 15 subjects without Cushing s syndrome. Patients underwent tests with desmopressin, CRH and 8 mg overnight dexamethasone. Results. A false negative response to CRH was present in 1 of 15 patients, a false negative response to dexamethasone was present in 1 of 15 patients and a false negative response to desmopressin in 2 of 15 patients. In other patients positive responses to CRH, desmopressin and dexamethasone were found. A positive response to desmopressin was present in 4 of 5 patients with undetected pituitary adenoma. In the control group a positive response to CRH and dexamethazone and a negative response to desmopressin was found in all patients. Conclusions 1.The highest diagnostic accuracy in the diagnosis of some patients with Cushing s disease is achieved by using a desmopressin test with high-dose dexamethasone test and CRH-test. 2. The desmopressin test can be used to precisely identify healthy individuals. Key words: Cushing s disease, desmopressin test 20 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
WPROWADZENIE Głównym problemem diagnostycznym w ACTH-zależnym zespole Cushinga jest identyfikacja i lokalizacja (przysadkowa, a zwłaszcza pozaprzysadkowa) guza wytwarzającego ACTH [1-3]. U większości chorych przyczyną ACTH-zależnego zespołu Cushinga jest mikrogruczolak przysadki. Należy jednak pamiętać, że rezonans magnetyczny nie zawsze uwidacznia mikrogruczolaka przysadki, a u ponad 10% populacji występuje incydentaloma (incidentaloma), czyli hormonalnie nieczynny gruczolak przysadki [4]. Zatem sama obecność gruczolaka przysadki potwierdzona badaniem MRI nie pozwala na jednoznaczne rozpoznanie przyczyny ACTH-zależnego zespołu Cushinga. Decydujące znaczenie w diagnostyce różnicowej mają testy dynamiczne. Ustalenie przyczyny ACTH-zależnego zespołu Cushinga w każdym przypadku wymaga wykonania kilku testów, ponieważ każdy z nich ma mniej lub bardziej ograniczoną wartość diagnostyczną. Do najczęściej wykonywanych testów dynamicznych należy test hamowania dużą dawką deksametazonu i test z CRH [2,5,6]. Rzadziej wykonywanym testem jest test z desmopresyną [7-9]. Testy dynamiczne mogą zastąpić cewnikowanie zatok skalistych dolnych z równoczesnym oznaczaniem gradientu stężeń ACTH, które choć przez niektórych autorów uważane za złoty standard postępowania diagnostycznego w ACTH-zależnym zespole Cushinga o niejasnej etiologii jest technicznie trudne i może wywołać groźne powikłania [2,10]. Precyzyjne i wczesne rozpoznanie przyczyny zespołu Cushinga jest warunkiem koniecznym prawidłowego leczenia chorych. W ACTH-zależnym zespole Cushinga pochodzenia przysadkowego leczeniem z wyboru jest usunięcie gruczolaka przysadki z dostępu przez zatokę klinową. Kwalifikacja do operacji chorych, u których rezonans magnetyczny nie uwidocznił gruczolaka przysadki, powinna być poparta jednoznacznymi wynikami testów dynamicznych. Celem pracy była ocena przydatności testu z desmopresyną w porównaniu z testem z CRH i z testem hamowania dużą dawką deksametazonu w rozpoznawaniu ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego. Oceniano również, czy wykonanie testu z desmopresyną u chorych, u których rezonans magnetyczny nie uwidocznił mikrogruczolaka przysadki, może decydować o ostatecznym rozpoznaniu i kwalifikacji do operacyjnego usunięcia tego gruczolaka z dostępu przez zatokę klinową. Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Teresa Gasińska, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Chemioterapii Onkologicznej, Śląska Akademia Medyczna, ul. W. Reymonta 8, 40-027 Katowice, tel./fax: 032-256-48-73, e-mail: tgasinska@spskm.katowice.pl Praca wpłynęła: 02.03.2007. Przyjęta do druku: 27.03.2007. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (1-2): 20-26 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 PACJENCI I METODY Do badań włączono 15 kolejnych chorych (8 kobiet i 7 mężczyzn) z ACTH-zależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego, u których rozpoznanie potwierdzono śródoperacyjnie (wszystkich poddano zabiegowi usunięcia mikrogruczolaka z dostępu przez zatokę klinową), histologicznie i immunohistochemicznie. Ponadto badania wykonano u 15 osób (11 kobiet i 4 mężczyzn), u których wykluczono zespół Cushinga i jakiekolwiek inne zaburzenia hormonalne. Stanowili oni grupę kontrolną. Charakterystykę badanych grup przedstawiono w tabelach 1 i 2. Rozpoznanie zespołu Cushinga ustalano przedoperacyjnie u wszystkich chorych na podstawie typowych objawów klinicznych, hiperkortyzolemii przynajmniej 2-krotnie stwierdzonej przed przyjęciem do kliniki oraz zwiększonego wydalania wolnego kortyzolu z moczem. Podczas pobytu w klinice ponownie oceniano kortyzolemię, stwierdzając u wszystkich chorych zaburzony rytm dobowej sekrecji kortyzolu (stężenie kortyzolu w surowicy oznaczano o godz. 8.00 oraz o godz. 18.00). Uznawano, że rytm dobowej sekrecji kortyzolu był nieprawidłowy, jeżeli stężenie kortyzolu w surowicy w godzinach wieczornych było większe niż stężenie w godzinach porannych, podobne lub nie zmniejszało się wystarczająco (za normę w godzinach porannych przyjęto zakres 5 15 μg/dl, w godzinach wieczornych zaś 2,5 7,5 μg/dl). U wszystkich chorych w godzinach porannych (o godz. 8.00) oznaczano również stężenie ACTH w surowicy. Następnie wykonywano test hamowania dużą dawką deksametazonu, test z CRH i test z desmopresyną. Test hamowania dużą dawką deksametazonu polegał na podaniu 8 mg deksametazonu p.o. o godzinie 23.00 i dwukrotnym oznaczeniu stężenia kortyzolu w surowicy o godzinie 8.00 przed podaniem deksametazonu oraz następnego dnia po podaniu deksametazonu. Test z CRH polegał na dożylnym podaniu 100 μg CRH (preparat firmy Ferring) oraz pobraniu krwi z żyły odłokciowej w -30, 0, 20, 30, 60, 90, 120, 180 i 240 minucie testu w celu oznaczenia w surowicy stężeń kortyzolu i ACTH. Test z desmopresyną polegał na dożylnym podaniu 10 μg desmopresyny (preparat Minirin Ferring) oraz na pobraniu krwi z żyły odłokciowej w -30, 0, 15, 30, 45, 60, 90 i 120 minucie testu w celu oznaczenia w osoczu stężeń kortyzolu i ACTH. Stężenie kortyzolu w surowicy oznaczano metodą RIA (norma metody dla stężenia w godzinach porannych 5 15 μg/dl, w godzinach wieczornych zaś 2,5 7 μg/dl), stężenie ACTH w surowicy oznaczano metodą IRMA (norma 10 60 pg/ml). Interpretacja wyników poszczególnych testów była następująca: wynik testu hamowania dużą dawką deksametazonu uznawano za dodatni, jeżeli po podaniu deksametazonu stężenie kortyzolu w surowicy zmniejszało się o ponad 50% w stosunku do wartości wyjściowej [11]. Próg czułości stosowanej metody oznaczania stężenia kortyzolu wynosił 0,2 μg/dl. Wynik testu z CRH był dodatni, jeżeli zwiększenie stężenia ACTH w surowicy powyżej wartości wyjściowej (wartość średnia oznaczeń w -30 i 0 minucie testu) wyrażone w procentach wartości wyjściowej (Δ%) wynosiło przynajmniej 35%, a zwiększenie stężenia kortyzolu (Δ%) Test z desmopresyną w rozpoznawaniu ACT-zależnego zespołu Cushinga... 21
Tabela 1. Charakterystyka chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego N Płeć Wiek Kortyzol ACTH (pg/ml) MRI przysadki godz. 8.00 18.00 w teście hamowania deksametazonem μg/dl μg/dl μg/dl* %** 1 M 38 26,60 11,90 1,76 93,4 57,30 + 2 K 33 26,20 17,20 3,07 88,3 13,26 3 M 24 14,90 18,30 1,57 89,5 18,66 + 4 K 37 32,55 17,01 1,10 96,6 37,20 + 5 K 50 37,60 27,60 2,34 93,8 20,70 + 6 K 48 24,70 28,03 14,30 42,1 11,00 + 7 K 45 40,00 36,40 12,10 69,7 34,00 + 8 M 22 21,70 27,80 1,19 94,5 15,00 + 9 K 38 29,00 17,45 7,86 72,9 15,04 + 10 K 44 30,98 21,60 6,50 79,0 31,30 + 11 M 45 27,43 32,63 4,73 82,7 20,30 12 M 51 24,90 25,00 4,85 80,5 52,00 13 M 41 30,40 31,50 12,40 59,2 60,33 14 M 41 30,00 36,00 11,80 60,6 34,58 15 K 34 31,00 31,20 3,30 89,3 19,00 + X 8K 39,4± 28,53± 25,30± 5,92± 79,47± 29,31± 10 + SEM 7M 2,13 1,51 1,91 1,15 3,94 4,08 5 Dane przedstawiono jako wartości średnie ±SEM. * Stężenie kortyzolu w surowicy po podaniu 8 mg deksametazonu p.o. o godz. 23.00 ** Procent supresji stężenia kortyzolu w surowicy mikrogruczolak przynajmniej 20% [12]. Zgodnie z zaleceniami innych autorów te same kryteria zastosowano do interpretacji wyników testu z desmopresyną [13]. U wszystkich chorych z zespołem Cushinga wykonywano MRI przysadki i TK nadnerczy. Badania te wykonano również u niektórych osób z grupy kontrolnej. Wyniki poddano analizie statystycznej. Obliczano średnie arytmetyczne i standardowy błąd średniej (SEM). Jednorodność grup pod względem badanych parametrów sprawdzano testem t-studenta (dla parametrów charakteryzujących się rozkładem normalnym) lub testem U Manna i Whitneya (dla parametrów odbiegających od rozkładu normalnego). Za poziom istotności przyjęto p <0,05. WYNIKI Wyniki w grupie chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego U wszystkich badanych stężenie ACTH w surowicy było prawidłowe (tab. 1). Wynik testu hamowania deksametazonem był dodatni u 14 z 15 badanych, u 1 chorej był fałszywie ujemny. Wynik testu z CRH interpretowany na podstawie zachowania się stężeń zarówno ACTH, jak i kortyzolu był dodatni u 12 chorych, ujemy zaś u 1. U 1 chorej stwierdzono prawidłową odpowiedź kortyzolu przy braku wystarczającej odpowiedzi ACTH na podanie CRH, u innej chorej, u której podczas testu oznaczano wyłącznie stężenie kortyzolu w surowicy, wynik testu był dodatni. Wynik testu z desmopresyną, oceniany na podstawie zachowania się stężeń zarówno ACTH, jak i kortyzolu, był dodatni u 8 chorych, ujemny zaś u 2 (tab. 4 i 5). U 2 chorych stwierdzono znamienną odpowiedź ACTH przy braku wystarczającej odpowiedzi kortyzolu na podanie desmopresyny, u 1 chorego stwierdzono znamienne zwiększenie stężenia kor- 22 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
Tabela 2. Wyniki testu z CRH i z desmopresyną u chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego N Test z CRH Test z desmopresyną kortyzol ACTH kortyzol ACTH Δ μg/dl Δ% test Δ pg/ml Δ% test Δ μg/dl Δ% test Δ pg/ml Δ% test 1 9,06 72,2 + 53,17 66,1 + 10,19 56,6 + 24,78 73,2 + 2 12,07 92,6 + 53,65 248,0 + 0 0 7,88 59,4 + 3 10,89 126,4 + 41,85 216,7 + 0 0 0,22 1,17 4 14,91 159,3 + 46,22 273,1 + 8,23 79,8 + 10,87 48,8 + 5 22,62 102,5 + 77,70 197,7 + 30,62 124,0 + 107,5 459,4 + 6 6,2 31,6 + 2,25 11,05 9,0 47,1 + 21,36 133,2 + 7 5,2 50,0 + 30,21 61,36 + 4,5 43,7 + 18,87 40,0 + 8 3,8 17,3 12,09 22,5 3,2 20,1 + 11,68 71,4 + 9 13,64 88,4 + 74,19 424,6 + 13,35 131,2 + 45,41 301,9 + 10 44,21 248,2 + 33,01 189,9 + 19,96 102,3 + 16,44 85,7 + 11 14,14 53,8 + 45,06 82,5 + 2,79 9,2 20,35 63,4 + 12 8,69 33,0 + 77,70 98,2 + 4,1 10,4 9,99 13,2 13 10,85 39,7 + 83,96 165,6 + 13,8 42,3 + 11,32 18,7 14 21,4 68,1 + 24,21 70,0 + 22,5 73,5 + 15 16,71 105,9 + 9,0 39,1 + Δ zwiększenie stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy po podaniu CRH lub desmopresyny, w stosunku do stężenia wyjściowego Δ% zwiększenie stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy po podaniu CRH lub desmopresyny w stosunku do stężenia wyjściowego, w procentach stężenia wyjściowego tyzolu przy niewystarczającym zwiększeniu stężenia ACTH, u 2 chorych, u których oznaczano wyłącznie stężenie kortyzolu w surowicy, wynik testu był dodatni. Wyniki wszystkich 3 testów były dodatnie u 11 chorych, u 1 chorego z ujemnym wynikiem testu z deksametazonem wyniki 2 pozostałych testów były dodatnie, u 1 chorego z ujemnym wynikiem testu z CRH wyniki 2 pozostałych testów były dodatnie, u 2 chorych z ujemnym wynikiem testu z desmopresyną wyniki dwóch pozostałych testów były dodatnie (tab. 2). Podsumowując: wyniki testu hamowania deksametazonem i testu z CRH były dodatnie u 93% chorych, a wynik testu z desmopresyną był dodatni u 86% chorych. Rezonans magnetyczny przysadki uwidocznił mikrogruczolaka u 10 z 15 chorych, co stanowi 67% ogółu badanych. U wszystkich chorych, u których nie wykryto mikrogruczolaka przysadki, wynik testu hamowania deksametazonem i testu z CRH był dodatni, natomiast wynik testu z desmopresyną był dodatni u 4 z 5 chorych z tej podgrupy. U 7 chorych, u których MRI przysadki uwidocznił mikrogruczolaka, wyniki wszystkich 3 testów były dodatnie, u pozostałych 3 chorych z uwidocznionym mikrogruczolakiem wyniki 2 spośród wykonanych testów (w 1 przypadku testu hamowania deksametazonem i testu z CRH, w 1 przypadku testu z CRH i z desmopresyną, w 1 przypadku testu hamowania deksametazonem i testu z desmopresyną) były dodatnie. Wyniki u osób grupy kontrolnej U wszystkich badanych stężenie ACTH w surowicy było prawidłowe, a wynik testu hamowania deksametazonem (tab. 3) i wynik testu z CRH był dodatni, testu z desmopresyną zaś ujemny (tab. 4). U osób, u których wykonano MRI przysadki lub TK nadnerczy, nie stwierdzono zmian patologicznych. OMÓWIENIE Obecność guza incydentalnego przysadki lub nadnerczy może utrudniać rozpoznanie ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego. Decydujące znaczenie w diagnostyce różnicowej tego zespołu mają, po wykonaniu testów przesiewowych, testy dynamiczne. Żaden pojedynczy wynik testu nie decyduje jednak w 100% o ostatecznym rozpoznaniu zawsze należy wykonać kilka testów [2,3,7,12]. Dobór wykonywanych testów jest różny [2,3,7,12,14]. Testem wykonywanym tylko w niektórych ośrodkach jest test z desmopresyną. Desmopresyna jest długo działającym analogiem wazopresyny, który poza znanym działaniem antydiuretycznym i słabym działaniem presyjnym wpływa również na receptory V3 komórek kortykotropowych przysadki. Komórki Test z desmopresyną w rozpoznawaniu ACT-zależnego zespołu Cushinga... 23
Tabela 3. Charakterystyka grupy kontrolnej N Płeć Wiek Kortyzol ACTH pg/ml godz. 8.00 godz. 18.00 w teście hamowania deksametazonem μg/dl μg/dl μg/dl* %** 1 K 27 12,80 2,6 1,82 85,8 13,89 2 M 27 11,93 3,4 1,51 87,3 18,91 3 M 20 12,11 5,2 1,42 88,2 18,66 4 K 56 8,19 3,1 1,65 79,8 15,68 5 K 40 10,16 2,8 2,03 80,0 24,34 6 K 39 12,40 6,1 1,50 87,9 121,37 7 K 32 11,25 3,6 1,32 98,2 15,63 8 K 27 10,80 7,0 1,89 82,5 16,04 9 M 21 9,61 3,1 0,61 93,6 21,40 10 K 38 8,71 2,8 1,20 86,2 18,42 11 K 58 12,30 5,1 2,57 79,1 17,90 12 M 23 7,30 2,7 1,15 84,2 24,77 13 K 43 13,00 5,3 2,90 77,7 21,47 14 K 29 14,10 6,3 2,00 85,2 17,23 15 K 66 11,21 4,8 1,44 87,2 24,51 X 11K 36,4± 11,05± 4,26± 1,66± 85,52± 18,74± SEM 4M 3,53 0,48 0,37 0,14 5,30 0,96 * Stężenie kortyzolu w surowicy po podaniu 8 mg deksametazonu p.o. o godz. 23.00 ** Procent supresji stężenia kortyzolu w surowicy kortykotropowe gruczolaków przysadki wykazują znacznie większą ekspresję receptorów V3 niż komórki kortykotropowe przysadki osób zdrowych [15], w związku z czym u osób zdrowych podanie desmopresyny dożylnie w postaci bolusa nie zwiększa stężenia ACTH i kortyzolu w surowicy, natomiast w ACTH-zależnym zespole Cushinga pochodzenia przysadkowego desmopresyna w większości przypadków (84 89% badanych) zwiększa sekrecję ACTH i kortyzolu [7,8,12,16-19]. Celem obecnej pracy było porównanie testu z desmopresyną z testem z CRH i testem hamowania dużą dawką deksametazonu w rozpoznawaniu ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego. Do badań zakwalifikowano 15 chorych z typowymi klinicznymi objawami zespołu Cushinga i stwierdzoną przynajmniej 2-krotnie przed przyjęciem do kliniki hiperkortyzolemią oraz ze zwiększonym wydalaniem wolnego kortyzolu z moczem. U wszystkich rozpoznanie ACTHzależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego potwierdzono śródoperacyjnie (wszystkich poddano zabiegowi usunięcia mikrogruczolaka z dostępu przez zatokę klinową), histologicznie i immunohistochemicznie. U 14 z 15 badanych stężenie ACTH w surowicy w godzinach porannych było prawidłowe, u 1 chorego (chory nr 13 tab. 1) nieznacznie przekraczało górną granicę normy (wynosiło 60,33 pg/ml przy normie <60 pg/ml). Uważa się, że stężenie ACTH w surowicy w godzinach porannych u chorego z hiperkortyzolemią <10 pg/ml wskazuje na ACTH-niezależny zespół Cushinga, natomiast wartości przekraczające 10 pg/ml, ale mieszczące się jeszcze w granicach normy, mogą występować u chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego. Obserwuje się to zwłaszcza (ale nie tylko) u chorych z gruczolakiem przysadki epizodycznie wydzielającym ACTH. U 11 z 15 badanych wyniki wszystkich 3 testów były dodatnie, u 1 chorego z 4 pozostałych chorych stwierdzono ujemy wynik testu z CRH przy dodatnim wyniku pozostałych testów, u 1 ujemy wynik testu hamowania deksametazonem przy dodatnim wyniku pozostałych testów, u 2 chorych zaś ujemny wynik testu z desmopresyną przy dodatnim wyniku pozostałych testów. Może to sugerować, że wszystkie 3 oceniane testy mają podobną wartość diagnostyczną i w pewnej mierze się uzupełniają. W badanej grupie 15 chorych z ACTHzależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego wynik testu z desmopresyną był dodatni u 86% badanych i te wyniki były wynikami prawdziwie dodatnimi, co potwierdzo- 24 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
Tabela 4. Wyniki testu z CRH i z desmopresyną u osób z grupy kontrolnej N Test z CRH Test z desmopresyną Kortyzol ACTH Kortyzol ACTH Δ μg/dl Δ% test Δ pg/ml Δ% test Δ μg/dl Δ% test Δ pg/ml Δ% test 1 9,30 70,4 + 30,52 186,5 + 0,60 4,91 0,16 1,15 2 11,42 129,7 + 9,45 149,0 + 0,10 0,84 0,07 0,37 3 10,52 70,2 + 16,66 74,0 + 0 0 0 0 4 13,93 106,9 + 41,40 381,5 + 1,75 15,11 0,75 4,78 5 8,30 60,1 + 19,76 97,8 + 1,50 16,12 0 0 6 12,31 103,7 + 12,00 78,9 + 1,53 13,05 1,59 12,85 7 13,53 97,5 + 20,79 133,0 + 1,79 13,07 0 0 8 7,96 60,7 + 12,74 60,2 + 0,92 7,41 0 0 9 13,10 105,8 + 17,50 168,2 + 1,82 12,72 1,1 5,14 10 11,98 97,5 + 30,47 202,7 + 1,91 14,82 0 0 11 12,02 144,8 + 18,20 144,4 + 0 0 0 0 12 9,00 121,6 + 17,33 69,1 + 0 0 0 0 13 21,95 257,3 + 22,68 208,0 + 0,91 7,93 0 0 14 23,94 168,5 + 12,86 164,0 + 1,64 12,81 0 0 15 15,30 107,8 + 12,35 78,1 + 1,1 8,20 0 0 Δ zwiększenie stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy po podaniu CRH lub desmopresyny w stosunku do stężenia wyjściowego Δ% zwiększenie stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy po podaniu CRH lub desmopresyny w stosunku do stężenia wyjściowego, w procentach stężenia wyjściowego Tabela 5. Wyniki testu z CRH i z desmopresyną u chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego (A) oraz u osób z grupy kontrolnej (B) Grupa N Test z CRH Test z desmopresyną kortyzol ACTH kortyzol ACTH Δ μg/dl Δ% Δ pg/ml Δ% Δ μg/dl Δ% Δ pg/ml Δ% A 15 14,29± 85,93± 46,80± 151,95± 10,08± 51,95± 23,59± 105,34± 2,46 14,83 6,51* 29,69 2,18* 10,66* 7,31* 34,87* B 15 12,97± 113,50± 19,64± 146,36± 1,03± 8,46± 0,24± 1,61± Dane przedstawiono jako średnie ±SEM. 1,14 12,49 2,15 20,55 0,18 1,50 0,12 0,88 Δ zwiększenie stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy po podaniu CRH lub desmopresyny w stosunku do stężenia wyjściowego. Δ% zwiększenie stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy po podaniu CRH lub desmopresyny, w stosunku do stężenia wyjściowego, w procentach stężenia wyjściowego. Istotność statystyczna różnic średnich pomiędzy badanymi grupami: *p <0,01 no w pooperacyjnym badaniu patologicznym. W grupie kontrolnej wynik testu był prawidłowy u wszystkich badanych, nie zaobserwowano więc wyników fałszywie dodatnich. Test hamowania dużą dawką deksametazonu również nie był u żadnego badanego fałszywie dodatni, u chorych zaś okazał się dodatni w 93%. Test z CRH należy interpretować inaczej, gdyż odpowiedź dodatnią obserwuje się u zdrowych, a jednocześnie jest ona charakterystyczna dla zespołu Cushinga wywołanego gruczolakiem przysadki (choroba Cushinga). Należy dodać, że ze względu na małą grupę badanych chorych nie można jednoznacznie ocenić ryzyka fałszywie dodatniego wnioskowania na podstawie poszczególnych testów. Należy jednak podkreślić, że test z desmopresyną był jednoznacznie dodatni u 2 chorych, z których u jednego ujemny Test z desmopresyną w rozpoznawaniu ACT-zależnego zespołu Cushinga... 25
był wynik testu hamowania deksametazonem, a u drugiego wynik testu z CRH. A zatem w wybranych przypadkach test z desmopresyną może ułatwić rozpoznanie ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego i uzasadnić zakwalifikowanie chorego do usunięcia mikrogruczolaka przysadki z dostępu przez zatokę klinową przy nieuwidocznieniu tego gruczolaka w MRI przysadki. Wyniki uzyskane przez innych autorów, którzy porównywali wynik testu z CRH z wynikiem testu z desmopresyną [9] lub wynik testu z CRH z wynikiem testu hamowania dużą dawką deksametazonu [14], były podobne, w żadnej pracy nie porównywano jednak wyników wszystkich 3 testów równocześnie. Drugim celem pracy była ocena, czy u chorych z zespołem Cushinga, u których MRI przysadki nie uwidocznił gruczolaka, wynik testu z desmopresyną może rozstrzygnąć o rozpoznaniu ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego. Wyniki obecnej pracy wykazały, że wynik testu z desmopresyną może być w tej sytuacji pomocny, ale nie rozstrzygający w 100%. Wynik testu z desmopresyną był dodatni u 4 z 5 chorych, u których MRI przysadki nie uwidocznił obecności mikrogruczolaka. Natomiast w grupie osób, u których wykluczono zespół Cushinga i jakiekolwiek inne zaburzenia endokrynologiczne, wynik testu z desmopresyną był zawsze jednoznacznie ujemny. A zatem test ten może być przydatny w odgraniczeniu grupy osób zdrowych oraz w wykluczeniu rozpoznania ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego u osób, u których MRI przysadki uwidacznia obecność gruczolaka, który jest guzem incydentalnym i nie jest źródłem ACTH. U żadnego z badanych chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga nie rozpoznano i nie podejrzewano ektopowego wydzielania ACTH wykluczył to brak zwiększenia stężenia ACTH w surowicy oraz odległa obserwacja pacjentów po zabiegu neurochirurgicznym. U jednego pacjenta wynik testu z CRH był ujemny, wiadomo jednak, że test z CRH nie pozwala na jednoznaczne rozpoznanie lub wykluczenie ektopowej produkcji ACTH. Ocena przydatności testu z desmopresyną w rozpoznawaniu ektopowej produkcji ACTH nie była celem obecnej pracy, badania wykonywano wyłącznie u chorych z potwierdzonym ACTH-zależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego. 7. Tsagarakis S, Tsigos C, Vasiliou V, et al. The desmopressin and combined CRHdesmopressin test in the differential dianosis of ACTH-dependent Cushing s syndrome: Constraints imposed by the expression of V2 vasopressin receptors in tumors with ectopic ACTH secretion. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1646-1653. 8. Malerbi DA, Mendonca BB, Liberman B, et al. The desmopressin stimulation test in the differential diagnosis of Cushing s syndrome. Clin Endocrinol. 1993; 38: 463-472. 9. Terzolo M, Reimendo G, Ali A, et al. The limited value of the desmopressin test in the diagnostic approach to Cushing s syndrome. Clin Endocrinol. 2001; 54: 609-616. 10. Miller DL, Doppman JL, Peterman SB, et al. Neurologic complications of petrosal sinus sampling. Radiology 1992; 185: 143-147. 11. Tyrell JB, Findling JW, Aron DC, et al. An overnight high dose dexamethasone supression test for rapid differential diagnosis of Cushing s syndrome. Ann Intern Med. 1986; 104: 180-186. 12. Newell-Price J, Perry L, Medbak S, et al. A combined test using desmopressin and corticotropin-releasing hormone in the differential diagnosis of Cushing s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 176-181. 13. Moro M, Putignano P, Losa M, et al. The desmopressin test in the differential diagnosis between Cushing s disease and pseudo-cushing states. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 3569-3574. 14. Hermus AR, Pesman GJ, Benraad TJ, et al. The corticotropin-releasing-hormone test versus the high-dose dexamethazone test in the differential diagnosis of Cushing s syndrome. Lancet 1986; 2: 540-544. 15. de Keyzer Y, Rene P, Beldjord C, et al. Overexpression of vasopressin (V3) and corticotrophin-releasing hormone receptor genes in corticotroph tumours. Clin Endocrinol. 1998; 49; 475-482. 16. Tsagarakis S, Vasiliou V, Kokkoris P, et al. Assessment of cortisol and ACTH responses to the desmopressin test in patients with Cushing s syndrome and simple obesity. Clin Endocrinol. 1999; 51: 473-477. 17. Colombo P, Passini E, Re T, et al. Effect of desmopressin on ACTH and cortisol secretion in states of ACTH exces. Clin Endocrinol. 1997; 46: 661-668. 18. Sakai Y, Horiba N, Tozawa F, et al. Desmopressin stimulation test for diagnosis of ACTH-dependent Cushing s syndrome. Endocr J. 1997; 44: 687-695. 19. Losa M, Mortini P, Dylgjeri S, et al. Desmopressin stimulation test before and after pituitary surgery in patients with Cushing s disease. Clin Endocrinol. 2001; 55: 61-68. PIŚMIENNICTWO 1. Orth DN. Medical progress: Cushing s syndrome. N Engl J Med. 1995; 332: 791-803. 2. Amaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5593-5602. 3. Findling JW, Raff H. Diagnosis and differential diagnosis of Cushing s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001; 30: 729-747. 4. Hall WA, Luciano MG, Doppman L, et al. Pituitary magnetic resonance imaging in normal human volunteers: occult adenomas in the general population. Ann Intern Med. 1994; 120: 817-820. 5. Newell-Price J, Morris DG, Drake WM, et al. Optimal response criteria for the human CRH test in the differential diagnosis of ACTH-dependent Cushig s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1640-1645. 6. Aron DC, Raff H, Findling JW. Effectiveness versus efficacy: the limited value in clinical practice of high dose dexamethasone suppression testing in the differential diagnosis of adrenocorticotropin-dependent Cushing s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 1780-1785. 26 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)