Szczecin, dnia 11.09.2013r. Niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe szeregu omega-3 charakterystyka, występowanie, znaczenie biologiczne i zdrowotne Praca specjalizacyjna z farmacji aptecznej mgr farm. Magdalena Ryszkiewicz opiekun specjalizacji: dr n. med. Alicja Ciechanowicz Streszczenie Kwasy tłuszczowe omega-3 charakteryzują się wielokierunkowym działaniem na organizm człowieka: wpływają korzystnie na gospodarkę lipidową, wykazują właściwości przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe i hipotensyjne. Związki te wykazują działanie ochronne na układ sercowo-naczyniowy, wspomagają prawidłowe funkcjonowanie układu nerwowego i narządu wzroku. Ze względu na swoje działanie są wykorzystywane w leczeniu wielu jednostek chorobowych o podłożu zapalnym. Niektóre badania sugerują istotne znaczenie kwasów omega-3 w profilaktyce chorób nowotworowych. W niniejszej pracy przedstawiono znaczenie biologiczne i wpływ zdrowotny kwasów omega-3, ich zastosowanie w wybranych jednostkach chorobowych, zalecenia spożycia oraz opisano ich interakcje z innymi lekami. Słowa kluczowe: kwasy tłuszczowe omega-3, EPA, DHA, NNKT 1
Wprowadzenie Związki lipidowe występują we wszystkich organizmach żywych i są niezbędne do ich prawidłowego funkcjonowania [11]. W ustroju człowieka lipidy pełnią szereg rozmaitych ról: stanowią zapasowy i skondensowany materiał energetyczny organizmu ludzkiego, są też ważnym składnikiem budulcowym, gdyż wchodzą w skład błon komórkowych i istoty białej mózgu [11]. Ponadto lipidy biorą udział w syntezie biologicznie aktywnych substancji, jak: eikozanoidy, hormony i wiele innych [11]. Jako tłuszcz podskórny chronią organizm przed utratą ciepła, a jako tłuszcz okołonarządowy stabilizują położenie nerek i innych narządów wewnątrz ciała [11]. Spożywane z dietą tłuszcze są źródłem witamin lipofilowych i dodatkowo ułatwiają ich przyswajanie z innych produktów [11]. W zależności od obecności podwójnych wiązań w cząsteczkach kwasów tłuszczowych, jak i ich ilości wyróżniamy: kwasy tłuszczowe nasycone (SFA Saturated Fatty Acids), jednonienasycone (MUFA Monounsaturated Fatty Acids) i wielonienasycone (PUFA - - Polyunsaturated Fatty Acids) [11]. Ilość i rodzaj spożywanych tłuszczów w diecie oraz ich niewłaściwe proporcje mogą powodować zagrożenia chorobami cywilizacyjnymi, jak: otyłość, choroby układu krążenia, niektóre nowotwory, a także osłabienie układu odpornościowego [1]. Istotną rolę odgrywa przede wszystkim właściwa proporcja kwasów nasyconych do jedno- i wielonienasyconych [1]. Doniesienia przeprowadzonych dotąd badań potwierdzają słuszność ograniczania spożycia nasyconych kwasów tłuszczowych, cholesterolu i izomerów trans przy jednoczesnym zwiększaniu spożycia jednonienasyconych kwasów tłuszczowych oraz NNKT [11]. Charakterystyka i występowanie NNKT Wśród wielonienasyconych kwasów tłuszczowych PUFA istotną grupę stanowią NNKT - - niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe, do których zaliczamy: kwas linolowy (LA - Linoleic Acid, kwas oktadekadienowy, n-6), linolenowy (ALA Alpha Linolenic Acid, oktadekatrienowy, n-3) oraz związki należące do ich rodzin, np. kwas arachidonowy (AA - Arachidonic Acid, eikozatetraenowy, n-6), eikozapentaenowy (EPA - Eicosapentaenoic Acid, n-3) i kwas dokozaheksaenowy (DHA - Docosahexaenoic Acid, n-3) [11, 27]. W zależności od położenia pierwszego podwójnego wiązania od strony grupy metylowej mówimy o kwasach szeregu n-3 (ɷ-3) lub n-6 (ɷ-6) [5, 27]. Do przedstawicieli prezentowanej rodziny kwasu linolenowego należą m.in.: kwas eikozapentaenowy oraz kwas dokozaheksaenowy [11]. Kwasy tłuszczowe wielonienasycone, takie jak: kwas linolowy i ɑ-linolenowy są syntetyzowane wyłącznie przez rośliny i muszą być dostarczane człowiekowi z pożywieniem [11]. Źródłem kwasu linolowego są nasiona roślin oraz oleje: krokoszowy, kukurydziany, słonecznikowy, sojowy, arachidowy, rzepakowy bezerukowy i oliwa z oliwek [11]. Kwas ɑ-linolenowy jest komponentem błon chloroplastów roślin oraz składnikiem nasion [11]. Występuje w oleju lnianym, rzepakowym, sojowym i siemieniu lnianym [5, 11]. W naturalnych warunkach kwasy EPA i DHA występują w algach i fitoplanktonie morskim, syntetyzującym te kwasy tłuszczowe [16, 20]. Cennym źródłem kwasu eikozapentaenowego oraz dokozaheksaenowego w diecie człowieka są tłuszcze ryb morskich, żywiących się planktonem lub rybami [16]. Kwasy omega-3 występują w olejach ryb, takich jak: halibut, makrela, śledź, szprot, łosoś atlantycki oraz sardynka, a ich zawartość i proporcje zależą od gatunku i stanu fizjologicznego ryb, pory roku i akwenu połowu [16, 40, 41]. Ryby z zimnych północnych oceanów zawierają duże ilości EPA, a ryby z mórz południowych relatywnie więcej DHA [11]. Słodkowodne wolno żyjące gatunki ryb drapieżnych, takie jak: pstrąg, sum, węgorz, mogą być bogatym źródłem kwasów omega-3 [4, 16]. Na uwagę zasługuje fakt, iż w mięsie popularnych wśród polskich konsumentów karpia i pangi, kwasy szeregu n-3 występują w śladowych ilościach [4]. Kwasy EPA 2
i DHA występują także w owocach morza: homarach, krabach, krewetkach i ostrygach [16, 40]. W przemyśle spożywczym i farmaceutycznym oleje rybie bogate w kwasy EPA i DHA otrzymywane są z całych ryb lub ich tkanki podskórnej i kości lub z rybich wątrób [16]. Produkty powstałe z tych ostatnich zwane są tranem i stanowią bogate źródło witaminy A i D [16]. Innowacyjnym źródłem kwasów EPA i DHA są hodowle mikroalg i grzybów planktonu morskiego, z których otrzymuje się oleje o dużej zawartości omega-3 określane jako s.c.o. - single cell oils [16]. Proponowanym ostatnio źródłem kwasów EPA i DHA są śródlądowe i morskie skorupiaki [16]. Tabela 1. Występowanie wybranych wielonienasyconych NNKT [4, 10, 11, 16, 17, 27, 40]. Nazwa kwasu Źródło występowania kwas linolowy 18:2, n-6 kwas arachidonowy 20:4, n-6 kwas linolenowy 18:3, n-3 eikozapentaenowy dokozaheksaenowy 20:5, 22:6, n-3 olej krokoszowy, kukurydziany, słonecznikowy, sojowy, arachidowy, bawełniany, z zarodków pszennych i z pestek winogron, rzepakowy niskoerukowy, oliwa, orzechy włoskie produkty zwierzęce, mięso, jaja oleje: lniany, rzepakowy, sojowy, canola warzywa liściaste ryby morskie: halibut, łosoś atlantycki, makrela, śledź, tuńczyk, dorsz, szprot, sardynka ryby słodkowodne: pstrąg i inne łososiowate, sum, węgorz, szczupak, sandacz, sieja, miętus owoce morza: małże, homary, krewetki, ostrygi, kraby algi Wielonienasycone kwasy tłuszczowe ze względu na obecność podwójnego wiązania mają dużą zdolność przyłączania tlenu (jełczenia) [11]. Utlenione tłuszcze są szkodliwe dla zdrowia, dlatego też w celu uniknięcia niekorzystnych zmian, podaży NNKT w diecie powinien towarzyszyć naturalny przeciwutleniacz, jakim jest witamina E [11]. Metabolizm NNKT Organizm człowieka nie ma zdolności syntetyzowania wiązań podwójnych w położeniu n-6 i n-3 łańcucha węglowego, dlatego też wielonienasycone kwasy tłuszczowe z rodziny omega-3 i omega-6 nie są wytwarzane de novo w ustroju ludzkim [11]. Tkanki ludzkie posiadają zdolność przebudowy LA oraz ALA i syntezy niewielkich ilości niektórych NNKT [11]. Jest to możliwe dzięki aktywności enzymów: desaturaz - odpowiedzialnych za wprowadzanie wiązań podwójnych i elongaz wydłużających łańcuch węglowy [1]. W konsekwencji szeregu reakcji z kwasu linolowego powstaje kwas arachidonowy [11]. Kwas arachidonowy ulega dalszym przemianom do eikozanoidów dienowych: leukotrienów oraz tromboksanów, odpowiedzialnych za procesy zapalne i prozakrzepowe [11, 40]. Z kolei kwas ɑ-linolenowy jest substratem do produkcji kwasu EPA i DHA [1]. Pod wpływem cyklooksygenazy kwas EPA jest przekształcany do prostaglandyn, prostacyklin i tromboksanów trienowych (np. PGI 3, TXA 3 ), konkurujących z wielokrotnie aktywniejszymi dienowymi produktami przemian kwasu arachidonowego [16, 41]. Podobne właściwości wypierające mają leukotrieny powstałe pod wpływem lipooksygenazy z EPA w porównaniu z tymi, które powstały z AA [11, 41]. W rezultacie leukotrieny i tromboksany powstałe z kwasów omega-3 wywołują efekt przeciwzapalny i antyagregacyjny [40]. Wzajemne proporcje LA i ALA w diecie mogą modyfikować powstawanie eikozanoidów [11]. Duża podaż kwasu ɑ-linolenowego sprzyja intensywniejszym przemianom kwasów szeregu 3
n-3 z jednoczesnym zahamowaniem syntezy kwasów z rodziny n-6 i na odwrót: wzrost ilości LA w diecie nasila metabolizm kwasów szeregu n-6 i działa hamująco na produkcję kwasów omega-3 [11]. Uważa się, że jedynie 5% spożytego z dietą ALA ulega przemianie do EPA i DHA, co wynika ze znacznie większej podaży kwasów omega-6 we współczesnej diecie [16, 41]. Dla wyrównania niedoborów kwasów omega-3 zaleca się spożywanie oleju rybiego bogatego w EPA i DHA, stanowiących końcowe produkty metabolizmu kwasu ɑ-linolenowego [41]. U osób starszych obserwuje się zmniejszoną syntezę DHA ze względu na obniżoną aktywność 4-desaturazy [16]. Znaczenie biologiczne i wpływ zdrowotny kwasów omega-3 Długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe określa się jako niezbędne w organizmie człowieka, gdyż są one konieczne do prawidłowego rozwoju oraz odpowiadają za poprawne funkcjonowanie mózgu i siatkówki oka [1]. Kwasy z rodziny omega-3 i omega-6 są składnikiem budulcowym fosfolipidów błon komórkowych, a ich proporcja w diecie w dużym stopniu odzwierciedla ich wzajemne proporcje w tkankach organizmu [1]. W błonach komórkowych mózgu i rdzenia kręgowego zawartość LA i ALA jest stosunkowo niewielka, większy udział mają natomiast długołańcuchowe pochodne tych NNKT [1]. Długołańcuchowe PUFA są składnikiem osłonek mielinowych nerwów obwodowych, błon synaptycznych i neurotransmiterów [44]. Stanowią ważny budulec receptorowej części siatkówki, a ich odpowiednia zawartość wpływa na prawidłowy jej rozwój [44]. Wchodząc w skład fotoreceptorów oraz komórek nerwowych, wpływają na percepcję wrażeń wzrokowych i ich zamianę na impulsy nerwowe [44]. Dostarczenie NNKT jest istotnym zagadnieniem w żywieniu dzieci i młodzieży, które potrzebują ich do prawidłowego rozwoju umysłowego oraz stanowi ważny element odpowiedzialny za prawidłowe funkcjonowanie organizmu dorosłego człowieka [1]. Kwasy z szeregu n-3 wraz z kwasami z rodziny omega-6 wpływają na prawidłową budowę i funkcje skóry [23]. Kwasy omega-3 zapobiegają jej nadmiernemu wysuszeniu i chronią przed uszkodzeniem, zaś kwasy szeregu n-6 odpowiadają za gojenie ran i odnowę naskórka [23]. Mechanizm działania kwasów omega-3 na poziomie molekularnym wynika z konkurencji z kwasami omega-6 w tworzeniu eikozanoidów, tworzenia eikozanoidów o mniejszym działaniu zapalnym, wytwarzania mediatorów wygaszających zapalenie oraz wpływu na ekspresję genów i czynniki transkrypcyjne [9]. Wpływ zdrowotny NNKT związany jest w dużym stopniu z efektami aktywności eikozanoidów powstałych z PUFA po ich uwolnieniu z fosfolipidów [16]. Eikozanoidy wpływają na regulację czynności układu sercowo-naczyniowego, ciśnienie krwi, krzepnięcie, stężenie trójglicerydów w osoczu, odpowiedź immunologiczną i procesy zapalne, proliferację komórek i rozwój nowotworów, regulację czynności hormonów i neuromediatorów, ekspresję genów, funkcjonowanie nerek, odczuwanie bólu oraz zmniejszenie dawki terapeutycznej i toksyczności niektórych leków [16]. Do eikozanoidów zaliczane są: prostaglandyny (PG), prostacykliny (PGI), tromboksany (TXA), lipoksyny i leukotrieny (LT) [11, 16]. Prostacykliny odpowiadają za rozszerzenie naczyń wieńcowych i zwiększenie siły skurczu mięśnia sercowego oraz hamują zlepianie płytek krwi [11]. Tromboksany i prostaglandyny powstałe z AA działają proagregacyjnie [11]. Wpływ kwasów omega-3 na układ sercowo-naczyniowy Protekcyjne działanie kwasów omega-3 na układ sercowo-naczyniowy jest m.in. wynikiem ich działania przeciwzapalnego, przeciwzakrzepowego i przeciwmiażdżycowego [40]. Kwasy omega-3 poprawiają funkcje śródbłonka, nieznacznie obniżają ciśnienie krwi, redukują poziom 4
trójglicerydów w osoczu, według niektórych badaczy zmniejszają podatność na arytmie komorowe oraz zagrożenie nagłym zgonem sercowym [40]. Ich korzystne działanie udowodnione zostało zarówno w zakresie pierwotnej, jak i wtórnej profilaktyki chorób układu sercowo-naczyniowego [40]. Rezultaty wielu badań wykazały, że duże dawki EPA i DHA (>2g/dobę) mogą obniżać stężenie trójglicerydów we krwi na czczo i po posiłku nawet o ok. 20-35% [5]. Zależna od dawki redukcja poziomu trójglicerydów jest związana z hamowaniem ich resyntezy w ścianie jelit i wątrobie oraz zwiększeniem katabolizmu w procesie beta-oksydacji [16]. Systematyczne spożywanie ryb i kwasów omega-3 pochodzenia morskiego obniża ciśnienie tętnicze [41]. Przeprowadzona przez Morrisa i wsp. metaanaliza 31 badań klinicznych dowodzi, iż 1g/dobę spożywanych kwasów PUFA obniża ciśnienie skurczowe średnio o 0,66 mmhg a rozkurczowe o 0,35 mmhg [41]. Efekt ten jest zależny od dawki [41]. Najlepszą hipotensyjną odpowiedź na PUFA uzyskiwano w grupach pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz hipercholesterolemią [41]. Efektu takiego nie zaobserwowano u osób z prawidłowym ciśnieniem krwi [41]. Mechanizm hipotensyjnego działania kwasów omega-3 związany jest ze zwiększeniem poziomu prostacyklin i czynników wazodilatacyjnych oraz hamowaniem syntezy TXA 2 i PGE 2 [16]. PGE 2 jest czynnikiem odpowiadającym za wydzielanie reniny i resorpcję zwrotną jonów sodu [16]. Wyniki badań dowodzą, iż za aktywność hipotensyjną oleju rybiego odpowiada głównie kwas dokozaheksaenowy [37]. Kwasy tłuszczowe n-3 wydają się zmniejszać hipertrofię i włóknienie tkanek w układzie krążenia [5]. Wykazano na przykład, że zmniejszają one niepożądany wpływ angiotensyny II na mięśniówkę gładką naczyń [5]. Udowodniono korzystny wpływ kwasów tłuszczowych n-3 na poprawę podstawowej podatności tętnic oraz podatności tętnic w odpowiedzi na fizjologiczne stresory [5]. Badania nad antyarytmicznym wpływem kwasów tłuszczowych szeregu n-3 wykazały, iż ALA podwyższa próg arytmii [5]. Mechanizm tego działania nie jest w pełni poznany [5]. Liczne eksperymenty in vitro, a także badania na modelach zwierzęcych sugerują, że kwasy tłuszczowe omega-3 mogą bezpośrednio modulować działanie kanałów sodowych, potasowych i wapniowych [5]. W wyniku wbudowywania się w fosfolipidową strukturę błony komórkowej kwasy omega-3 prawdopodobnie wpływają na sekwencję pobudzeń mogących prowadzić do arytmii oraz na wewnątrzkomórkowe enzymy kontrolujące cykle skurczu i rozkurczu miocytów [5]. Zahamowanie arytmii komorowych może być następstwem blokowania wpływu katecholamin na miokardium [5]. Antyarytmiczne działanie kwasów omega-3 w badaniach doświadczalnych nie zostało potwierdzone w warunkach klinicznych u pacjentów z kardiomiopatią, przyjmujących leki, u których często występują choroby towarzyszące [5]. Rezultaty badania przeprowadzonego przez Mozaffariana i wsp. dowodzą, iż spożywanie ryb trzy i więcej razy w tygodniu przyczynia się do spowolnienia rytmu pracy serca [6]. W badanej grupie redukcja tempa pracy serca wynosiła średnio 3 uderzenia na minutę [6]. Działanie przeciwzakrzepowe długołańcuchowych kwasów omega-3 wynika z hamowania tworzenia substancji silnie protrombotycznych, jak: TXA 2, interleukina 1, lipoproteina a i czynnik aktywujący płytki krwi (PAF - Platelet Activating Factor), wzrostu poziomu prostacyklin, hamujących agregację płytek, a także zwiększenia aktywności tkankowych aktywatorów plazminogenu i angiotensyny III, co skutkuje przedłużeniem czasu krwawienia, poprzez zmniejszenie podatności płytek krwi na zlepianie się [16]. Efekt ten jest szczególnie widoczny u Eskimosów, u których czas krwawienia jest znacznie dłuższy niż wśród Europejczyków, co m.in. przeciwdziała tworzeniu się skrzepów wewnątrznaczyniowych [16]. Większą aktywnością antyagregacyjną charakteryzuje się kwas eikozapentaenowy [37]. Działanie przeciwmiażdżycowe kwasów omega-3 wynika najprawdopodobniej z modyfikacji w syntezie eikozanoidów, zwiększenia syntezy lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL - High Density Lipoprotein), hamowania adhezji płytek i hiperplazji mięśniówki gładkich naczyń 5
krwionośnych [16]. Istnieje szereg badań nad prewencyjnym działaniem kwasów omega-3 na układ sercowo- -naczyniowy ale ich wyniki są niezwykle sprzeczne [5]. W zakresie prewencji pierwotnej zaobserwowano zmniejszenie ryzyka nagłej śmierci sercowej w grupie pacjentów spożywających w diecie ryby [5]. Duże badanie GISSI, dotyczące oceny skuteczności kwasów omega-3 w prewencji wtórnej u pacjentów po niedawnym zawale mięśnia sercowego, wykazało ok. 20% zmniejszenie śmiertelności ogólnej i 45% zmniejszenie częstości nagłych zgonów przy niezmienionej częstości zawałów i udarów niezakończonych zgonem [40]. Badanie to potwierdza większą skuteczność przeciwarytmiczną kwasów omega-3 w przypadku arytmii związanych ze świeżym niedokrwieniem [40]. Późniejsze badanie GISSI-HF nie potwierdziło działania prewencyjnego kwasów omega-3 w tym zakresie [42]. Lorgeril i wsp. sugerują, iż brak prewencyjnego działania kwasów omega-3 na układ sercowo-naczyniowy w badaniach przeprowadzonych w ostatnich latach może wynikać z jednoczesnego podawania pacjentom statyn [22]. Według badaczy w wyniku interakcji tych związków dochodzi do zahamowania metabolizmu kwasów omega-3 [22]. Wyniki ostatnich badań dowodzą, iż skuteczność kwasów omega-3 może zależeć od ich stężenia w erytrocytach [22]. Większych korzyści zdrowotnych z suplementacji kwasów omega-3 należy spodziewać się w grupie pacjentów z niskim stężeniem kwasów omega-3, u których ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych jest większe [22]. Działanie przeciwzapalne oraz wpływ na układ kostno-stawowy Kwasy omega-3 hamują nadmierną odpowiedź immunologiczną oraz zmniejszają syntezę PGE 2 i LTB 4, interleukiny 1 i czynnika martwicy nowotworu (TNF - Tumor Necrosis Factor) - - silnych mediatorów procesów zapalnych [16]. Ponadto stymulują syntezę cytokin przeciwzapalnych, takich jak: transformujący czynnik wzrostu TGF (Transforming Growth Factor) i interleukina 2 [16]. Efekt przeciwzapalny zaobserwowano u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, astmą, łuszczycą, atopią i innymi schorzeniami autoimmunologicznymi [16]. Odnotowano znaczące korzyści ze stosowania kwasów omega-3 w przebiegu takich chorób, jak: choroba Crohna, toczeń rumieniowaty, stwardnienie rozsiane oraz migrenowe bóle głowy [38]. Korzyści z zażywania EPA i DHA w chorobie zwyrodnieniowej stawów związane są m.in. z przemianą tych kwasów do rezolwin i innych pochodnych wygaszających zapalenie, konkurencją z kwasami omega-6 w tworzeniu eikozanoidów oraz tworzeniem eikozanoidów o mniejszym działaniu prozapalnym niż eikozanoidy dienowe powstałe z AA [9]. Skuteczność kwasów omega-3 nie została jednoznaczne potwierdzona w warunkach klinicznych [9]. Wyniki przeprowadzonych badań sugerują, iż 18-tygodniowa suplementacja kwasami omega-3 w dawce 3,6mg EPA i DHA u pacjentów z RZS zmniejsza dolegliwości związane z zapaleniem stawów i poprawia niektóre parametry, takie jak poranne sztywnienie stawów [9]. Dobroczynne działanie NNKT na stawy potwierdzają badania prowadzone nad skutecznością ekstraktu lipidowego z nowozelandzkiego małża zielonego Perna canaliculus [43]. Jego przeciwzapalne działanie wynika z synergizmu 4 lub 5 wielononienasyconych kwasów tłuszczowych, jak EPA, DHA, DPA - kwasu dokozapentaenowego i być może kilku jeszcze nieopisanych [43]. Dodatek ekstraktu z małża do standardowego leczenia może skutkować redukcją bólu i obrzęków stawowych i umożliwić zmniejszenie dawek leków podstawowych [43]. Kwasy omega-3 poprzez zmniejszenie poziomu prozapalnych cytokin oraz wpływ na równowagę wapnia, aktywność osteoblastów oraz proces osteoblastogenezy korzystnie wpływają na metabolizm kości zwierząt [26]. Orchard i wsp. sugerują, iż potencjalne działanie ochronne kwasów omega-3 na układ kostny może być wzmocnione przez wapń, niektóre witaminy i minerały bądź oleje bogate w inne PUFA lub ich kombinacje, przy czym prawdopodobnie istnieją różnice w działaniu ALA, DHA i EPA na układ kostny [33]. 6
Badania in vitro wykazały korzystne działanie kwasu EPA na profil cytokin w przypadku osteopenii wywołanej przez cyklosporynę A [31]. Ze względu na małą ilość dostępnych danych trudno ocenić ich przydatność w praktyce klinicznej, choć doniesienia ostatnich badań są obiecujące i dają spore nadzieje na wykorzystanie tej grupy związków w leczeniu powikłań u pacjentów przewlekle leczonych cyklosporyną A [26, 31]. Działanie przeciwnowotworowe Dane epidemiologiczne i doświadczalne sugerują ochronne działanie kwasów rodziny omega-3 w przypadku niektórych nowotworów, jak rak piersi, okrężnicy i być może prostaty [36]. Mechanizm tego działania wiąże się z najprawdopodobniej z zahamowaniem syntezy eikozanoidów powstających z kwasów omega-6 [36]. W rezultacie dochodzi do zmniejszenia karcinogenezy, hamowania wzrostu komórek i apoptozy [36]. Badania doświadczalne wykazują, iż dieta bogata w omega-3 hamuje karcinogenezę poprzez redukcję powstawania PGE 2, TNF i interleukiny 1 oraz hamowanie ekspresji onkogenów [16]. Analiza wyników badań przeprowadzonych w latach 1966-2005 nad wpływem kwasów omega-3 na zachorowalność na nowotwory sugeruje brak prewencyjnego działania omega-3 w tym zakresie [25]. Kwasy omega-3 najprawdopodobniej nie zmniejszają ryzyka zachorowania na nowotwory górnych dróg oddechowych, płuc, pęcherza moczowego, piersi, jajnika, prostaty, żołądka, trzustki, jelita grubego, skóry oraz chłoniaki, choć wyniki badań na zwierzętach i modelach in vitro sugerują inaczej [25]. Wprawdzie w kilku analizowanych badaniach wykazano zmniejszoną zachorowalność na raka piersi, płuc i prostaty, jednakże wyniki innych dowodzą, iż kwasy omega-3 zwiększają ryzyko wystąpienia tych nowotworów [25]. Rezultaty ostatnich badań sugerują, iż przeciwnowotworowa aktywność kwasów omega-3 w przypadku raka prostaty może zależeć od współczynnika kwasów omega-6 do omega-3 w diecie [3]. Przypuszcza się, że niski współczynnik może opóźnić progresję nowotworu prostaty [3]. Odnotowano liczne korzyści wynikające ze zmniejszenia proporcji kwasów omega-6 do omega-3 poniżej 4-5:1 w przebiegu takich chorób, jak: rak jelita grubego i rak piersi [38]. Działanie przeciwdepresyjne Doniesienia badań epidemiologicznych sugerują, że niski poziom omega-3 w diecie ma związek ze wzrostem częstości występowania depresji [16]. Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań uzasadniają stosowanie kwasów omega-3 jako dodatku do standardowego leczenia przeciwdepresyjnego w zaburzeniach afektywnych jedno- i dwubiegunowych oraz w monoterapii w leczeniu depresji przed- i poporodowej [29, 35]. Mechanizm potencjalnego działania przeciwdepresyjnego nie jest w pełni poznany. Jest bardzo prawdopodobne, iż kwasy omega-3 oddziaływują poprzez modyfikację sygnalizacji białka G, będącego markerem depresji [8]. Możliwe jest też wpływ EPA i DHA na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne, zmniejszenie syntezy prozapalnych eikozaniodów i cytokin, hamowanie systemu fosfatydyloinozytolu oraz kinazy białkowej C [19]. Leczenie autyzmu i ADHD Rezultaty pilotażowego badania, oceniającego skuteczność leczenia zaburzeń autystycznych kwasami omega-3 w dawce 1,5g/dobę, przeprowadzonego w grupie dzieci z autyzmem z towarzyszącymi napadami agresji, złości i próbami samookaleczenia, sugerują, iż kwasy omega-3 mogą być skuteczne w leczeniu nadpobudliwości w tej grupie pacjentów [2]. W badaniu przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży z zespołem nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD - Attention Deficit Hyperactivity Disorder) zaobserwowano, iż kwasy omega-3 w połączeniu z kwasami omega-6 mogą powodować ponad 25% redukcję objawów 7
choroby [15]. Efekt taki zaobserwowano u połowy badanych, a najlepszą odpowiedź uzyskano u pacjentów z podtypem ADHD z izolowanymi deficytami uwagi ze współistniejącymi zaburzeniami rozwoju układu nerwowego [15]. Łagodzenie objawów zespołu napięcia przedmiesiączkowego Przeprowadzono pilotażowe badanie oceniające skuteczność kwasów omega-3 w łagodzeniu objawów zespołu napięcia przedmiesiączkowego. Po 45 i 90 dniach od rozpoczęcia leczenia zbadano stopień nasilenia symptomów i czas ich trwania. Po 45 dniach zaobserwowano spadek stopnia nasilenia objawów depresji oraz skrócenie czasu jej trwania. Złagodzeniu uległy też takie symptomy, jak niepokój czy brak koncentracji. Po 90 dniach od rozpoczęcia leczenia zaobserwowano skrócenie czasu i zmniejszenie nasilenia wszystkich badanych objawów, takich jak: depresja, niepokój, nerwowość i brak koncentracji. Ponadto suplementacja kwasami omega-3 powodowała złagodzenie dolegliwości somatycznych, jak bóle głowy, wzdęcia i tkliwość piersi [39]. Zwyrodnienie plamki żółtej Kwasy omega-3 stanowią ważny składnik strukturalny siatkówki oka [18]. Zawartość kwasu DHA w błonach zewnętrznych segmentów fotoreceptorów wynosi 50% wszystkich NNKT [18]. DHA pełni istotną rolę funkcjonalną i ochronną w obrębie siatkówki: przyspiesza eliminację resztek lipidowych z fotoreceptorów, odpowiada za prawidłowy rozwój neuronów i fotoreceptorów w życiu płodowym, współuczestniczy w przemianach rodopsyny na wielu poziomach [18]. Ponadto DHA zwiększa przeżycie fotoreceptorów, zmniejsza obszar uszkodzenia siatkówki w przebiegu niedotlenienia i niedokrwienia, zmniejsza wydzielanie prozapalnych cytokin, działa też przeciwzakrzepowo i przeciwmiażdżycowo w obrębie naczyń krwionośnych [18]. Wyniki przeprowadzonych badań dowodzą, iż spożywanie ryb zmniejsza ryzyko wystąpienia zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (AMD - Age-related Macular Degeneration) [18]. Im większe spożycie kwasów omega-3 i ryb przy obniżonej podaży LA, tym większy spadek ryzyka wystąpienia AMD i progresji schorzenia do postaci wysiękowej [18]. Interakcje i działania niepożądane kwasów omega-3 Wyniki najnowszych analiz sugerują, iż statyny mogą znosić prewencyjne działanie kwasów omega-3 na układ sercowo-naczyniowy [22]. Jest prawdopodobne, iż statyny aktywują metabolizm kwasów omega-6, co z kolei przyczynia się do zahamowania przemian kwasów szeregu n-3 [22]. Interakcja ta może wyjaśniać brak skuteczności ochronnego działania kwasów omega-3 na układ sercowo-naczyniowy w randomizowanych badaniach prowadzonych przez ostatnie lata u pacjentów z grupy ryzyka, w porównaniu z wynikami badań przeprowadzonych do 2005 roku, kiedy stosowanie statyn nie było rozpowszechnione [22]. Liczne badania wykazały jednak, że połączenie statyn z kwasami omega-3 jest dobrze tolerowane i dodatkowo pozwala na zmniejszenie działań niepożądanych stosowanej terapii. Naba i wsp. w badaniu przeprowadzonym na szczurach dowiedli, iż podawanie etylowej pochodnej EPA wraz z prawastatyną zmniejsza nasilenie rabdomiolizy spowodowanej statyną [24]. Suplementacja kwasami omega-3 w dawce powyżej 3g/dobę wpływa na wydłużenie czasu krwawienia, choć fakt ten uważa się za klinicznie nieistotny, podobnie jak wzrost poziomu glukozy i lipoproteiny niskiej gęstości (LDL Low Density Lipoprotein) będący następstwem zwiększonej podaży EPA i DHA [10]. Należy jednak rozważyć potencjalne ryzyko interakcji kwasów omega-3 z innymi lekami przeciwzakrzepowymi, prowadzące do nasilenia ich działania [10]. W literaturze odnotowano przypadki wzrostu współczynnika INR (INR - International Normalized Ratio) u pacjentów leczonych warfaryną po zwiększeniu dawki oleju rybiego [30]. Nasilenie efektu 8
przeciwzakrzepowego zaobserwowano także po połączeniu EPA i DHA z kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem oraz kropidogrelem i olejem lnianym [32]. Kwasy omega-3 zmniejszają nadciśnienie tętnicze oraz nefrotoksyczność, które są wynikiem leczeniem cyklosporyną A (CyA) [13, 28]. Podawanie szczurom po przeszczepie nerki kwasu DHA wraz z cyklosporyną skutkowało zmniejszeniem nefrotoksyczności stosowanego leku, redukcją białkomoczu i hiperlipidemii [28]. Mechanizm ochronnego działania na nerki wynika najprawdopodobniej ze zwiększania przez DHA biodostępności tlenku azotu w tkankach nerek [28]. Podawanie oleju rybiego pozwala zredukować dawki terapeutyczne kortykosteroidów i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) [10]. Ponadto u pacjentów stosujących kwasy omega-3 rzadziej odnotowywano działania niepożądane po NLPZ [10]. Rezultaty licznych badań wykazały, iż olej rybi działa ochronnie na błonę śluzową żołądka [34]. Podanie szczurom czystego DHA chroniło błonę śluzową żołądka przed szkodliwym działaniem indometacyny, a uzyskany efekt był porównywalny do działania omeprazolu [34]. Działanie gastroprotekcyjne kwasu DHA wiąże się najprawdopodobniej z zahamowaniem wywołanego przez indometacynę wzrostu poziomu leukotrienu B4 silnego czynnika chemotaktycznego [34]. Najczęściej występujące działania niepożądane podczas stosowania preparatów z olejami rybnymi to głównie dolegliwości dyspeptyczne, takie jak: nudności, wymioty, wzdęcia, zaburzenia smaku ("rybi smak"), refluks [7]. Zalecenia spożycia omega-3 Zalecane spożycie kwasów omega-3 wynosi 0,5-2% całkowitej dostarczanej energii [23]. Według rekomendacji American Heart Association dorośli powinni spożywać posiłki składające się z ryb o dużej zawartości tłuszczu przynajmniej dwa razy w tygodniu, w przypadku pacjentów z rozpoznaną chorobą wieńcową zaleca się codzienne przyjmowanie 1g EPA i DHA [5]. Zaleca się zachowanie ostrożności w spożywaniu ryb morskich u kobiet w ciąży i dzieci do lat 7 ze względu na obecność w nich dioksyn i polichlorowanych bifenyli [44]. Mimo iż korzyści z jedzenia ryb znacznie przewyższają szkody spowodowane przez występujące w nich zanieczyszczenia, dorośli powinni sięgać po ryby o małej zawartości rtęci, które znajdują się niżej w łańcuchu pokarmowym [5]. Ryby o dużej zawartości zanieczyszczeń, takie jak: makrela królewska, rekin, płytecznik powinno się zamienić na ryby o stosunkowo małej ich zawartości, jak łosoś czy tuńczyk [5]. Food and Drug Administration w ograniczonym zakresie uznało podawanie EPA i DHA za dopuszczalną suplementację diety, a za bezpieczne uznała spożywanie suplementów pochodzenia morskiego dostępnych bez recepty w dawce do 3g/dobę [5]. Polskie normy żywienia człowieka zalecają spożycie kwasów omega-6 w ilości 4-8% energii całodziennej diety [45]. W przypadku kwasów omega-3 zaleca się spożycie: 2g/dobę kwasu alfa-linolenowego i 200mg/dobę długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych LC-PUFA [45]. Preparaty z omega-3 najlepiej przyjmować podczas posiłków i w połączeniu z antyoksydantami [12]. Przeciwwskazaniem do suplementacji są: ostre i podostre zapalenie trzustki, ostra martwica trzustki, ostre i przewlekłe schorzenia wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego oraz zaburzenia krzepnięcia [12]. Istotne znaczenie w diecie człowieka mają wzajemne proporcje kwasów szeregu n-6 i n-3 [38]. Wyniki licznych badań sugerują, że wartość współczynnika omega-6/omega-3 powinna być możliwie niska, a za optimum uznaje się stosunek kwasów omega-6 do omega-3 równy ok. 4-5:1 [16, 38]. Ponadto uważa się, iż wysoki współczynnik proporcji kwasów szeregu n-6 do n-3 w diecie sprzyja rozwojowi chorób układu sercowo-naczyniowego, nowotworom, chorobom o podłożu zapalnym i autoimmunologicznym [38]. 9
Suplementacja kwasami omega-3 w ciąży Eksperci Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego zalecają kobietom w ciąży, których dieta uboga jest w kwas DHA, zażywanie 500mg DHA już od pierwszego miesiąca ciąży [44]. Stanowisko European Food Safety Authority potwierdza konieczność zapewnienia odpowiedniej podaży kwasu DHA płodowi i noworodkowi celem umożliwienia prawidłowego rozwoju poznawczego i ostrości widzenia [44]. Prawidłowa podaż DHA podczas ciąży powoduje nieznaczne wydłużenie czasu jej trwania, a ponadto wpływa na zwiększenie masy urodzeniowej noworodka oraz prawdopodobnie zmniejsza ryzyko przedwczesnego porodu [44]. W przypadkach istnienia ryzyka przedwczesnego porodu zaleca się przyjmowanie 1000mg DHA dziennie [44]. Wyniki badań sugerują, iż odpowiednie spożycie DHA podczas ciąży zmniejsza ryzyko wystąpienia depresji w czasie jej trwania [23]. Skuteczność omega-3 w zapobieganiu depresji poporodowej wydaje się być kontrowersyjna [23]. Rezultaty badań przeprowadzonych w grupie kobiet ciężarnych wykazują, iż przyjmowanie DHA w ciąży zwiększa odporność przyszłego potomstwa [14]. Suplementacja kwasem DHA w dawce 400mg/dobę rozpoczęta między 18 a 22 tygodniem ciąży skutkowała zmniejszeniem częstości zachorowań noworodków na przeziębienia w pierwszym miesiącu życia [14]. Ponadto zaobserwowano skrócenie czasu występowania różnych objawów przeziębienia w 1, 3 i 6 miesiącu życia dzieci matek przyjmujących kwasy omega-3 podczas ciąży [14]. Istotnym problemem suplementacji DHA u ciężarnych jest dostarczenie wysokiej jakości źródła tego kwasu [44]. Ze względu na podniesioną zawartość dioksyn i polichlorowanych bifenyli w tłuszczu łososi i śledzi bałtyckich Państwowy Zakład Higieny odradza spożywanie tych ryb kobietom ciężarnym, karmiącym oraz małym dzieciom [44]. Bezpiecznym źródłem jest DHA uzyskiwany metodą biotechnologiczną z alg rodzaju Schizochytrium sp., które, aby zapobiec wbudowaniu w ich strukturę różnych zanieczyszczeń pochodzących z wody morskiej, są hodowane w warunkach kontrolowanych, gwarantujących czystość i bezpieczeństwo pozyskiwanego w procesie tłoczenia DHA [44]. Podsumowanie Kwasy omega-3 mają dobroczynny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, wykazują aktywność przeciwzapalną, korzystnie wpływają na rozwój i funkcjonowanie układu nerwowego i narządu wzroku. Dzięki tak wielokierunkowemu działaniu związki te znajdują zastosowanie w monoterapii niektórych schorzeń, są też wykorzystywane jako środki wspomagające leczenie, zmniejszające działania uboczne innych leków bądź obniżające dawki leków podstawowych. Dodatkowym atutem tej grupy związków jest stosunkowo mała ilość występujących działań niepożądanych. Ocena skuteczności omega-3 w wielu jednostkach chorobowych wymaga dalszych i bardziej wnikliwych badań, podobnie jak ocena bezpieczeństwa stosowania tych preparatów u określonych grup pacjentów. W związku z doniesieniami o interakcjach kwasów omega-3 ze statynami należy zbadać interakcje z innymi grupami leków i składnikami żywności, co z pewnością przyczyni się do efektywniejszego wykorzystania EPA i DHA w lecznictwie. Kwasy omega-3 maja niezwykle cenne właściwości zdrowotne, dlatego korzystne jest spożywanie posiłków zawierających ryby co najmniej dwa razy w tygodniu. W związku z obecnością zanieczyszczeń w mięsie ryb poławianych z niektórych akwenów, zaleca się by możliwie urozmaicać ryby w diecie pod względem ich pochodzenia. W uzasadnionych sytuacjach zalecana jest suplementacja preparatami z olejami rybnymi. Przy doborze preparatu należy kierować się źródłem pochodzenia EPA i DHA, szczególnie w przypadku kobiet ciężarnych, karmiących i małych dzieci. 10
Piśmiennictwo: 1. Achremowicz K., Szary-Sworst K.: Wielonienasycone kwasy tłuszczowe czynnikiem poprawy stanu zdrowia człowieka. Żywność. Nauka. Technologia. Jakość, 2005; 3 (44): 23-35. 2. Amminger G., Bergerb G., Schäfer M., Klier C., Friedrich M., Feucht M.: Omega-3 fatty acids supplementation in children with autism: a double-blind randomized, placebo-controlled pilot study. Biological Psychiatry, 2007; 61 (4): 551-553. 3. Apte S.A., Cavazos D.A., Whelan K.A., Degraffenried L.A.: A low dietary ratio of omega-6 to omega-3 fatty acids may delay progression of prostate cancer. Nutrition and Cancer, 2013; 65 (4): 556-62. 4. Bienkiewicz G., Domiszewski Z., Kuszyński T.: Ryby słodkowodne jako źródło niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych NNKT, Technologia Przemysłu Rybnego, 2008; 3 (63): 58-59. 5. Block R., Pearson T.: The cardiovascular implications of omega-3 fatty acids. Folia Cardiologica, 2006; 13 (7): 557-569. 6. Cabo J., Alonso R., Mata P.: Omega-3 fatty acids and blood pressure. British Journal of Nutrition, 20 12; 107: 195-200. 7. Cangemi F.: An open case control study of an oral antioxidant and omega-3 supplement for dry AMD. BMC Ophthalmology, 2007; 7:3. 8. Cszysz A.H., Rasenick M.M.: G-Protein Signaling, Lipid Rafts and the Possible Sites of Action for the Antidepressant Effects of N-3 Polyunsaturated Fatty Acids. CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2013; 12 (4): 466-473. 9. Dzielska-Olczak M., Nowak J.: Leczenie przeciwzapalne w chorobie zwyrodnieniowej stawów z uwzględnieniem kwasów tłuszczowych omega 3 i omega 6. Polski Merkuriusz Lekarski, 2012; 32 (191): 329-334. 10. Fetterman J.W., Zdanowicz M.M.: Therapeutic potential of n-3 polyunsaturated fatty acids in disease. American Journal of Health-System Pharmacy, 2009; 66 (13): 1169-79. 11. Gawęcki J.: Żywienie człowieka. Podstawy nauki o żywieniu, Wydawnictwo naukowe PWN, 2010; Warszawa 12. Gröber U.: Mikroskładniki odżywcze, Medpharm Polska, 2010; Wrocław 13. Holm T., Andreassen A.K., Aukrust P., Andersen K., Geiran O.R., Kjekshus J., Simonsen S., Gullestad L.: Omega-3 fatty acids improve blood pressure control and preserve renal function in hypertensive heart transplant recipients. European Heart Journal, 2001; 22 (5): 428-36. 14. Imhoff-Kunsch B., Stein A., Martorell R., Parra-Cabrera S., Romieu I., Ramakrishnan U.: Prenatal docosahexaenoid acid suplementation anf infant morbidity. Pediatrics, 2011; 128: 505-513. 15. Johnson M., Östlund S. i wsp.: Omega-3/Omega-6 fatty acids for attention deficit hyperactivity disorder. Journal of Attention Disorders, 2009; 12 (5): 394-401. 16. Kolanowski W.: Długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 - znaczenie zdrowotne w obniżaniu ryzyka chorób cywilizacyjnych. Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 2007; 3: 229-237. 17. Kornacewicz-Jach Z., Przybycień K.: Rola kwasów omega-3 w optymalizacji standardowej farmakoterapii w prewencji wtórnej choroby wieńcowej. Postępy w Kardiologii Interwencyjnej, 2009; 5, 2 (16): 99-107. 18. Kowalski M., Borucka A., Szaflik J.: Kwasy omega-3 w profilaktyce zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem. Forum Medycyny Rodzinnej, 2008; 2 (3): 309-313. 19. Krawczyk K., Rybakowski J.: Augmentation of antidepressants with unsaturated fatty acids omega-3 in drugresistant depression. Psychiatria Polska, 2012; 46 (4): 585-98. 20. Lenihan-Geels G., Bishop K.S., Ferguson L.R.: Alternative sources of omega-3 fats: can we find a sustainable substitute for fish? Nutrients, 2013; 18;5 (4): 1301-15. 21. Lorente-Cebrián S., Costa A.G., Navas-Carretero S., Zabala M., Martínez J.A., Moreno-Aliaga M.J.: Role of omega-3 fatty acids in obesity, metabolic syndrome, and cardiovascular diseases: a review of the evidence. Journal of Physiology and Biochemistry, 2013. 22. Lorgeril M., Salen P., Defaye P., Rabaeus M.: Recent findings on the health effects of omega-3 fatty acids and statins and their interactions: do statins inhibit omega-3? BMC Medicine, 2013; 11 (5): 1-40. 23. Łoś-Rycharska E., Czerwionka-Szaflarska M.: Długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe szeregu omega-3 w diecie kobiet ciężarnych, karmiących, niemowląt i małych dzieci. Gastroenterologia Polska, 2010; 17 (4): 304-312. 24. Naba H., Kakinuma C., Ohnishi S., Ogihara T.: Improving effect of ethyl eicosapentanoate on statin-induced rhabdomyolysis in Eisai hyperbilirubinemic rats. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2006; 340 (1): 215-20. 25. MacLean C.i wsp.: Effects of omega-3 fatty acids on cancer risk. Journal of the American Medical Association, 2006; 295 (4): 403-415. 26. Maggio M., Artoni A., Lauretani F., Borghi L., Nouvenne A., Valenti G., Ceda G.: The impact of omega-3 fatty acids on osteoporosis. Current Pharmaceutical Design, 2009; 15 (36): 4157-4164. 27. Marciniak-Łukasiak K.: Rola i znaczenie kwasów tłuszczowych omega-3. Żywność. Nauka. Technologia. Jakość, 2011; 6 (79): 24-35. 11
28. Mariee A., Abd-Ellah M.: Protective effect of docosahexaenoic acid against cyclosporine A-induced nephrotoxicity in rats: a possible mechanism of action. Renal Failure, 2011; 33 (1): 66-71. 29. McNamara R.K., Strawn J.R.: Role of long-chain omega-3 fatty acids in psychiatric practice. PharmaNutrition, 2013; 1 (2): 41-49. 30. Mousa S.: Antithrombotic effects of naturally derived products on coagulation and platelet function. Methods in Molecular Biology, 2010; 663: 229-240. 31. Musacchio E., Priante G., Valvason C., Baggio B., Sartori L.: Eicosapentaenoic acid modulates CyA-induced proinflammatory cytokine over-expression in osteoblastic cells in vitro. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents, 2012; 26 (4): 663-70. 32. Necyk C., Ware M.A., Arnason J.T., Tsuyuki R.T., Boon H., Vohra S.: Increased bruising with the combination of long-chain omega-3 fatty acids, flaxseed oil and clopidogrel. Canadian Journal, 2013; 146 (2): 93-6. 33. Orchard T.S., Pan X., Cheek F., Ing S.W., Jackson R.D.: A systematic review of omega-3 fatty acids and osteoporosis. British Journal of Nutrition, 2012; 107 (2): 253-60. 34. Pineda-Peña E.A., Jiménez-Andrade J.M., Castañeda-Hernández G., Chávez-Piña A.E.: Docosahexaenoic acid, an omega-3 polyunsaturated acid protects against indomethacin-induced gastric injury. European Journal of Pharmacology, 2012; 697 (1-3): 139-43. 35. Qureshi N.A., Al-Bedah A.M.: Mood disorders and complementary and alternative medicine: a literature review. Journal of Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2013; 9: 639-58. 36. Rose D., Connolly J. : Omega-3 fatty acids as cancer chemopreventive agents. Pharmacology and Therapeutics, 1999; 88 (3): 217-244. 37. Russell F.D., Bürgin-Maunder C.S.: Distinguishing health benefits of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids. Marine Drugs, 2012; 10 (11): 2535-59. 38. Simopoulos A.: The importance of the omega-6/omega-3 fatty acid ratio in cardiovascular disease and other chronic diseases. Experimental Biology and Medicine, 2008; 233 (6): 674-688. 39. Sohrabi N., Kashanian M., Ghafoori S.S., Malakouti S.K.: Evaluation of the effect of omega-3 fatty acids in the treatment of premenstrual syndrome: "A pilot trial". Complementary Therapies in Medicine, 2013; 21 (3): 141-6. 40. Sominka D., Kozłowski D.: Efekt kardioprotekcyjny kwasów omega-3. Geriatria, 2008; 2: 126-132. 41. Stołyhwo-Szpajer M., Piękosz K., Bellwon J., Stołyhwo A., Rynkiewicz A.: Wielonienasycone kwasy tłuszczowe i ich wpływ na czynniki ryzyka miażdżycy ze szczególnym uwzględnieniem ciśnienia tętniczego. Arterial Hypertension, 2001; 5 (3): 211-219. 42. Witte K., Clark A.: Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z ryb morskich w leczeniu niewydolności serca. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej, 2009; 119 (3): 1-7. 43. Zawadzki M., Szechiński J., Kowalczyk A., Kozłowski D.: Skuteczność ekstraktu lipidowego Perna canalicus w leczeniu chorób układu ruchu w starszym wieku. Geriatria, 2010; 4: 21-25. 44. Zespół Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego: Rekomendacje Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie stosowania kwasów omega-3 w położnictwie. Ginekologia Polska, 2010; 81: 467-469. 45. Jarosz M.: Normy żywienia człowieka. PZWL, 2008; Warszawa 12
13