Nudności i wymioty indukowane leczeniem przeciwnowotworowym obecne zalecenia

Artykuł przeglądowy Review article NOWOTWORY Journal of Oncology 22, volume 62, number, 27 33 Polskie Towarzystwo Onkologiczne ISSN 29-54X www.nowotwory.edu.pl Nudności i wymioty indukowane leczeniem przeciwnowotworowym obecne zalecenia Renata Zaucha Nudności i wymioty indukowane leczeniem są wymieniane przez chorych rozpoczynających chemioterapię jako objaw budzący największy strach. Źle kontrolowane wymioty przeszkadzają w wypełnianiu codziennych obowiązków, zwiększają zapotrzebowanie na różne procedury medyczne i niejednokrotnie stanowią przeszkodę w kontynuowaniu terapii. Z tego powodu skuteczna profilaktyka nudności i wymiotów indukowanych leczeniem jest jednym z najważniejszych zadań wspomagającego terapii. W pracy przedstawiono informacje na temat procesów patofizjologicznych, dostępnych nowych leków oraz obecnych standardów zapobiegania i leczenia nudności i wymiotów indukowanych leczeniem. A guideline update on prophylaxis and treatment of cancer treatment induced nausea and vomiting Patients beginning cancer treatment consistently list cancer treatment-induced nausea and vomiting (CTINV) as one of their greatest fears. Inadequately controlled emesis impairs functional activity and quality of life for patients, increases the use of healthcare resources, and may occasionally compromise adherence to treatment. Therefore, effective prophylaxis of CTINV has become one of the most important supportive tasks. This review focuses on the pathophysiology of CTINV, the availability of new antiemetic agents, and current guidelines for CTINV prevention and treatment. Słowa kluczowe: nudności, wymioty, chemioterapia Key words: nausea, vomiting, chemotherapy Nowotwory Journal of Oncology 22; 62, : 27 33 Wstęp Nudności i wymioty należą do najczęstszych dolegliwości u chorych na nowotwory. Wśród ich przyczyn wymienia się wzrost ciśnienia śródczaszkowego, niewydolność wątroby, niewydolność nerek, zaburzenia metaboliczne lub wodno-elektrolitowe, a nawet działanie niektórych leków, głównie analgetyków opioidowych. Z tego powodu pojawienie się nudności i wymiotów zawsze wymaga dokładnej diagnostyki różnicowej. Nudności i wymioty indukowane leczeniem dotyczą 7 8% ogółu chorych. Badania ankietowe przeprowadzone wśród chorych oddziałów onkologicznych wykazują, że nudności i wymioty oraz ból są postrzegane jako najgorsze objawy chorób nowotworowych oraz najbardziej dokuczliwe powikłania leczenia [ 4]. Nudności i wymioty indukowane leczeniem są aż tak ciężkie, że w XXI wieku z ich powodu około 2% chorych rozważa możliwość rezygnacji z kontynuowania nawet skutecznego leczenia choroby zasadniczej. Są one przyczyną absencji chorobowej, przerw w leczeniu, postępującego wyniszczenia, krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, nieprawidłowego gojenia ran i wielu innych dolegliwości. Mają silny, negatywny wpływ na jakość życia, a dodatkowo podwyższają ogólne koszty leczenia [5 7]. Ze względu na wzrastającą liczbę chorych poddawanych różnym formom leczenia przeciwnowotworowego pełna profilaktyka nudności i wymiotów indukowanych leczeniem jest bardzo ważnym zadaniem. Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii, Gdański Uniwersytet Medyczny 27

Tabela I. Czynniki ryzyka nudności i wymiotów indukowanych leczeniem Cecha Wiek Płeć Spożycie alkoholu Nudności i wymioty w wywiadzie Lęk/ból Ryzyko 55 lat < 55 lat Mężczyzna Kobieta g/d. < g/d. Nie Tak Nie Tak Wskaźnik 2 4 > 4 Ryzyko wystąpienia tych dolegliwości zależy od wielu czynników, na które wpływa zarówno rodzaj terapii, jak i indywidualne cechy chorego. Wśród tych ostatnich najważniejsze są wiek, płeć, a w wywiadzie spożywanie alkoholu, choroba lokomocyjna i niepowściągliwe wymioty u kobiet, ale nie bez znaczenia jest także nastawienie psychiczne (tab. I) [8 2]. Występowanie nudności i wymiotów po chemioterapii zależy od rodzaju podawanych cytostatyków, ich dawki oraz sposobu podawania (krótko- czy długotrwały wlew, monoterapia czy leczenie skojarzone). Od lat 9. XX wieku badano emetogenność leków cytotoksycznych. W 24 r. leki onkologiczne podzielono na cztery grupy: o wysokiej (poziom 4), średniej (poziom 3), niskiej (poziom 2) i minimalnej (poziom ) emetogenności, w przypadku których ryzyko nudności i wymiotów indukowanych leczeniem bez profilaktyki wynosi odpowiednio: > 9%, 3 9%, 3% i < % (tab. II) [3]. Warto podkreślić niskie ryzyko występowania tych objawów podczas leczenia celowanego np. przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami mtor lub inhibitorami kinaz seroninowo-treoninowych. W przypadku radioterapii ryzyko nudności i wymiotów zależy od obszaru i objętości napromienianych tkanek oraz, w mniejszym stopniu, od dawki całkowitej i sposobu frakcjonowania., ponad 9-procentowe ryzyko dotyczy wyłącznie chorych napromienianych na całe ciało (TBI, total-body irradiation). Napromienianie połowy ciała (HBI, half-body irradiation) wiąże się ze średnim ryzykiem wynoszącym 6 9%, jeśli objęta jest górna połowa ciała, jama brzuszna lub obszar tkankowy o powierzchni > 4 cm 2. Napromienianie dolnej połowy ciała, dolnej części klatki piersiowej, miednicy, regionu głowy i szyi jest związane z niskim, a kończyn i piersi z minimalnym ryzykiem nudności i wymiotów indukowanych leczeniem (tab. III) [4]. Badania obserwacyjne wykazały, że aż 3% chorych doświadcza nudności i wymiotów w trakcie radioterapii, ale zaledwie u 2% stosuje się działanie profilaktyczne, a u mniej niż 5% leczenie związane z nieskutecznością działań profilaktycznych [5, 6]. Tabela II. Emetogenność wybranych leków cytotoksycznych Emetogenność Wysoka Średnia Niska Minimalna Cisplatyna Cyklofosfamid (,5 g/m 2 ) Cytarabina ( 2 g/m 2 ) Dakarbazyna Daktynomycyna Karmustyna (> 25 mg/m 2 ) Lomustyna Mechloretamina Procarbazyna Streptozocyna Altretamina Aldesleukina (> 2 M U/m 2 ) Amifostyna (> 3 mg/m 2 ) Azacytydyna, decytabina Bortezomib Cyclofosfamid (<,5 g/m 2 ) Cytarabina ( 2 g/m 2 ) Daunorubicyna Doksorubicyna ( 2 mg/m 2 ) Epirubicyna Etopozyd Gemtuzumab Ozogamycyna Idarubicyna Ifosfamid Imatynib Irynotecan Karboplatyna Karmustyna Melfalan (> 5 mg/m 2 ) Metotreksat ( 25 mg/m 2 ) Mitoksantron (> 2 mg/m 2 ) Nelarabina Oksaliplatyna Pemetreksed Temozolomid Abraksan Alemtuzumab Amifostyna Cetuksymab Cytarabina Docetaksel Doksorubicyna Etopozyd Fludarabina Fluorouracil Gemcytabina Kapecytabina Lapatynib Metotreksat Mitomycyna Mitoksantron Paklitaksel Panitumumab Pegasparaginaza Rytuksymab Temsyrolimus Tenipozyd Tiotepa Topotekan Trastuzumab Tretynoin Winorelbina Worinostat Asparaginaza Bewacyzumab Bleomycyna Busulfan ( 4 mg) Chlorambucyl Dasatynib Erlotynib Gefitynib Fludarabina Hydroksymocznik Interferon-α, -β, -γ Kladrybina Lenalidomid Melfalan Merkaptopuryna Metotreksat (< 5 mg/m 2 ) Pentostatyna Sorafenib Sunitynib Talidomid Tioguanina Winblastyna Winkrystyna 28

Tabela III. Profilaktyka nudności i wymiotów indukowanych napromienianiem Ryzyko Obszar radioterapii Zalecenia postepowania przeciwwymiotnego TBI Antagonista receptora 5HT3 * + deksametazon^ Średnie Jama brzuszna, HBI, UBI Antagonista receptora 5HT3 * ± deksametazon^ Głowa, szyja, dolna część klatki piersiowej, miednica Antagonista receptora 5HT3 * Minimalne Kończyny, piersi Antagonista receptora dopaminy lub 5HT3 * * Antagonista 5-HT3 przed każdą frakcją, koniec 24 godz. po zakończeniu radioterapii w dawce: ondansetron 2 8 mg p.o.; (lub 8 mg albo,5 mg/kg i.v.), brak danych na temat palonosetronu; ^deksametazon 4 mg p.o. lub i.v. 3 min przed radioterapią od do 5 frakcji; antagonista receptora D2, np. metoklopramid 2 mg p.o.; TBI (totalbody irradiation) napromienianie całego ciała; HBI (half-body irradiation) napromienianie połowy ciała; UBI napromienianie górnej połowy ciała Zgodnie z podziałem klinicznym wyróżnia się następujące rodzaje nudności i wymiotów indukowanych leczeniem: wczesne (ostre) zaczynają się w 2 godziny po podaniu leku, osiągają maksymalne nasilenie po 4 godzinach; opóźnione (przedłużone) początek > 24 godzin po podaniu leku, często bez poprzedzającej fazy wczesnej; poprzedzające (antycypacyjne, nadostre) początek przed podaniem chemioterapii, mają podłoże psychogenne, wykształcają się w przypadku nieskutecznej profilaktyki przy pierwszym cyklu chemioterapii; oporne na leczenie występują niezależnie od stosowania profilaktyki, najczęściej prowadzą do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych [7, 8]. Patomechanizm nudności i wymiotów indukowanych leczeniem Ewolucyjnie nudności i wymioty są ważnym odruchem obronnym, chroniącym przed zażytymi toksynami. Patomechanizm wymiotów jest dość dobrze poznany. Kluczową rolę odgrywa pobudzenie w mózgu ośrodka wymiotnego w jądrze pasma samotnego lub chemoreceptorowej strefy wyzwalającej pod wpływem: serotoniny i innych mediatorów uwalnianych w jelitach lub w trombocytach w przypadku kontaktu z endo- lub egzotoksynami; aktywacji autonomicznego układu nerwowego, np. w niewydolności nerek, w zespole pozawałowym, w niedrożności; impulsów z układu limbicznego spowodowanych urazem, strachem lub wzmożonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym; impulsów z kory mózgowej wywołanych przez zapachy lub określone obrazy; podrażnienia układu przedsionkowego, jak w chorobie Meniera lub lokomocyjnej [9 2]. Powoduje to wysyłanie impulsów motorycznych przez rdzeniowe drogi somatomotoryczne i nerw przeponowy do przełyku, żołądka i jelit oraz do mięśni brzucha i przepony, a przez układ autonomiczny do serca, oskrzeli, gruczołów ślinowych i skóry. Wywołuje to zespół prodromalny w postaci ślinienia się, bladości, tachykardii i tachypnoe oraz spadku ciśnienia tętniczego. Informacje przekazywane są za pośrednictwem neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina, endogenne kanabinoidy, dopamina, histamina, kwas gamma-amiomasłowy (GABA, gamma-aminobutyric acid), serotonina, substancja P, działających na odpowiednie receptory: cholinergiczne muskarynowe (M3 i M5), kanabinoidu (CB), dopaminergiczne (D2 i D3), histaminowe (H), GABAb, serotoninergiczne (5HT3RA A, B, C obecne w mózgu i w zakończeniach nerwu błędnego, a 5HT3RA D obecne głównie w przewodzie pokarmowym i 5HT3RA E znajdujące się wyłącznie w przewodzie pokarmowym oraz 5HT4) i neurokininy (NK) [2 23]. Podanie cytostatyku powoduje powstawanie wolnych rodników, które z kolei przyczyniają się do wydzielania przez komórki enterochromafinowe w jelitach 5-hydroksytryptaminy (5-HT), substancji P, dopaminy, cholecystokininy czy prostaglandyn. Neurotransmitery działają na receptory w zakończeniach nerwu błędnego w ścianie jelit [24]. Z kolei nerw błędny przewodzi impulsy do jądra pasma samotnego (nucleus tactus solitarius) oraz pólka krańcowego (area postrema) w mózgu. To ostatnie może być też pobudzane bezpośrednio przez bodźce docierające drogą krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego. Impulsy efferentne, których wynikiem są skurcze odpowiednich mięśni prowadzące do wymiotów, pochodzą z anatomicznie nieokreślonego obszaru w pniu mózgu. Przypuszcza się, że w powstawaniu nudności i wymiotów mogą także uczestniczyć inne ośrodki w układzie limbicznym, np. migdałki [9, 2]. Trzydzieści lat badań nad patomechanizmem nudności i wymiotów doprowadziło do zidentyfikowania neurotransmiterów odpowiedzialnych za różne zespoły kliniczne nudności i wymiotów indukowanych leczeniem. Jako pierwsze zidentyfikowano receptory dopaminy D2, stąd właśnie fenotiazyny i butyrofenony były przez wiele lat jedynymi lekami stosowanymi zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu. W wymiotach wczesnych największą rolę odgrywa 5HT3, natomiast w wymiotach opóźnionych substancja P (neurokinina ) [3]. Znajomość powyższych mechanizmów umożliwiła opracowanie standardów zapobiegania i leczenia wymiotów. Niestety patomechanizm nudności nie został w pełni poznany, dlatego znalezienie optymalnego sposobu zapobiegania i leczenia stanowi nadal poważny problem [25]. 29

Leki przeciwwymiotne Wśród leków przeciwwymiotnych znajduje się wiele substancji działających na receptory zaangażowane w proces powstawania nudności i wymiotów indukowanych leczeniem. Jak dotąd nie udało się jedynie wyjaśnić przeciwemetogennego efektu kortykosteroidów, choć skuteczność tych leków potwierdzono w licznych badaniach [26, 27]. Antagoniści receptora serotoniny (5HT3RA) Obecnie dostępnych jest wiele leków działających antagonistycznie w stosunku do receptorów 5HT3. W tej grupie wyróżnia się leki selektywne, jak: ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron i tropisetron, oraz nieselektywne, jak: olanzapina i mitrazapina [23, 25, 27 32]. Selektywne 5HT3RA są podobne pod względem strukturalnym, jednak nowsze pochodne, takie jak np. palonosetron, charakteryzuje znacznie wyższa siła wiązania z receptorem i tym samym wydłużony czas działania. Wszystkie są dostępne w formie dożylnej, doustnej, doodbytniczej, a granisetron także przezskórnej (granisetron plastry po 34,3 mg, uwalniane w dawce 3, mg/dobę) [33]. Przy stosowaniu transdermalnym maksymalne stężenie osiąga się po 24 48 godzinach i utrzymuje się ono nawet po zdjęciu plastra, dlatego profilaktykę należy zaczynać odpowiednio wcześnie przed każdym cyklem, a długo utrzymujące się stężenie leku czyni go atrakcyjnym w przypadku wielodniowych schematów chemioterapii oraz w radioterapii. Obserwowana w badaniach klinicznych odmienna skuteczność leków wynika z genetycznie uwarunkowanych różnic w metabolizowaniu poszczególnych 5HT3RA [34 36]. Palonosetron, ondansetron i dolasetron są metabolizowane przez CYP2D6 i CYP3A4, a granisetron przez CYP3A4. Amplifikacja lub duplikacja CYP2D6 powoduje tak szybką dezaktywację, że lek podawany w standardowych dawkach nie daje żadnej korzyści klinicznej. Osoby słabo metabolizujące lek (4 5% w populacji) są z kolei narażone na niepożądane objawy uboczne, takie jak przejściowe podwyższenie stężenia aminotransferaz, bóle głowy, zaparcia i wydłużenie odcinka QT w zapisie EKG. Selektywne 5HT3RA uznaje się za bezpieczne i skuteczne w przypadku wczesnych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem, natomiast ich wartość jest wątpliwa w opóźnionych nudnościach i wymiotach. Przeprowadzona metaanaliza wykazała, że w monoterapii przedłużone podawanie 5-HT3RA powoduje istotną poprawę w odniesieniu do opóźnionych nudności i wymiotów, ale aby zapobiec tym objawom u chorego, trzeba poddać leczeniu 3 [NNT (number needed to treat) wynosi 2; 95% przedział ufności (CI, confidence interval) 7,5 33,4]. Oznacza to, że podczas jednego cyklu 2 z 3 chorych niepotrzebnie poddaje się kilkudniowemu leczeniu setrononem. Podwyższa to koszt każdego cyklu chemioterapii o cenę 74 tabletek 5HT3RA, podczas gdy porównywalny efekt przeciwwymiotny można osiągnąć, podając deksametazon [37]. Olanzapina i mirtazapina (o słabszym działaniu sedatywnym niż olanzapina) mają podobne powinowactwo do 5HT3R jak antagoniści selektywni, a dodatkowo wiążą się z receptorami: dopaminowym 2, muskarynowym, cholinergicznym 3 i histaminowym, w związku z czym ich skuteczność może być w niektórych przypadkach większa. Dodatkowo, ze względu na bardzo długi półokres trwania (odpowiednio 2 5 i 2 4 godzin) oraz działanie przeciwdepresyjne, nasenne i poprawiające apetyt, ich zastosowanie należy rozważyć u chorych z zaawansowaną chorobą oraz złożonymi przyczynami nudności i wymiotów. W niewielkich badaniach II fazy wykazano, że olanzapina ( mg/dobę przez 4 dni) z deksametazonem oraz selektywnym 5HT3RA w 75 % przeciwdziała wczesnym i opóźnionym nudnościom i wymiotom indukowanym leczeniem w przypadku silnie i umiarkowanie emetogennych schematów [3, 32]. Zalecane dawki wybranych 5HT3RA: ondansetron: dożylnie 8 mg lub,5 mg/kg, doustnie 2 8 mg; tropisetron: dożylnie 5 mg, doustnie 5 mg; granisetron: dożylnie mg lub, mg/kg, doustnie 2 mg; palonosetron: dożylnie,25 mg, doustnie,5 mg; dolasetron: doustnie mg. Antagoniści receptora neurokininy- (NKRA) Jedynym jak dotąd zarejestrowanym NKRA jest doustny aprepitant i dożylny fosaprepitant, choć w badaniach II i III fazy wykazano także skuteczność kasopitantu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom indukowanym leczeniem w przypadku silnie emetogennych schematów, również z udziałem cisplatyny [38 42]. W monoterapii leki te są nieskuteczne, dlatego należy je łączyć z deksametazonem oraz 5HT3RA. Kontrolę nudności i wymiotów indukowanych leczeniem uzyskuje się wówczas u około 65 7%, a w przypadku połączenia z palonosetronem nawet u 8 9% chorych w porównaniu z 4 5% w przypadku stosowania 5HT3RA z deksametazonem [43]. Antagoniści receptora neurokininy- (NKRA) są metabolizowani przez CYPA2, CYP2C9 oraz CYP3A4. Ze względu na jednocześnie indukujące i hamujące działanie aprepitantu na CYP3A4 należy pamiętać o zmniejszeniu dawki podawanego równoczasowo deksametazonu. Korekcji dawki mogą wymagać także inne leki, np. warfaryna. Zalecane dawki NKRA: wymioty wczesne: aprepitant 25 mg doustnie lub fosaprepitant 5 mg dożylnie D, w jednorazowej dawce przed chemioterapią; wymioty opóźnione: aprepitant 8 mg doustnie D2 i D3. Kortykosteroidy Deksametazon, a także rzadziej metylprednisolon od 3 lat stosuje się w profilaktyce i leczeniu nudności i wy- 3

Tabela IV. Zalecane dawki deksametazonu Ryzyko nudności i wymiotów Deksametazon Dawka i schemat podawania Wczesne 2 mg (2 mg w skojarzeniu z NKRA) Opóźnione 2 8 mg przez 3 4 dni ( 8 mg w skojarzeniu z NKRA) Średnie Wczesne 8 mg Opóźnione 8 mg (lub 2 4 mg) przez 2 3 dni Wczesne 8 mg (lub 4 mg) miotów indukowanych leczeniem [44]. Podwyższają one skuteczność innych leków o 5 2%, chociaż jak wspomniano, mechanizm ich działania jest nieznany. Przy przedłużonym podawaniu deksametazonu w monoterapii podczas wysoce emetogennej chemioterapii kontrola opóźnionych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem wynosi 89% w porównaniu z 65% w grupie placebo, a przy średnio emetognnej chemioterapii 87% w porównaniu z 48% w grupie placebo [26]. Długotrwały półokres trwania (36 54 godzin) oraz niemal -procentowa biodostępność deksametazonu uzasadniają jednorazowe dawki doustne lub dożylne. Leki z tej grupy wskazane są zwłaszcza u chorych w zaawansowanych stadiach nowotworów, dlatego należy pamiętać o możliwych skutkach ubocznych neurologiczno-psychiatrycznych, metabolicznych, gastrycznych i immunologicznych. W tabeli IV przedstawiono zalecane dawkowanie kortykosteroidów. Leki przeciwdopaminowe (anty-d2, DRA) Główne działanie leków przeciwdopaminowych polega na zwiększaniu motoryki zwieracza przełyku, żołądka i dwunastnicy. Metoklopramid i domperidon są słabymi antagonistami receptora 5HT3 i selektywnymi agonistami receptora 5HT4. W profilaktyce opóźnionych nudności i wymiotów należy je podawać w dużych dawkach (metoklopramid > 4 mg/dobę), kojarząc, ze względu na ryzyko objawów pozapiramidowych, z difenhydraminą lub lorazepmem. Inne leki tej grupy to pochodne butyrofenonu haloperidol, droperidol o długotrwałym działaniu przeciwwymiotnym. W dawkach 5 mg/dobę mają słabe działanie nasenne i pozapiramidowe [45 48]. Częściej niż w onkologii stosuje się w opiece paliatywnej, podobnie jak pochodne fenotiazyny prochlorperazynę (Stemetil w dawce 4 25 mg/dobę, doustnie), tietylperazynę (Torecan w dawce 3 6,5 mg/dobę, doustnie, doodbytniczo), chlorpromazynę (Fenactil w dawce 4 25 mg/dobę, doustnie, domięśniowo), które ze względu na silne działanie nasenne są wskazane w stanach pobudzenia. Leki cholinolityczne (przeciwmuskarynowe anty-m) i przeciwhistaminowe Bromowodorek hioscyny (Skopolamina w dawce dobowej,5,5 mg, podskórnie), dimenhydrat (Aviomarin w dawce 2 3 5 mg/dobę, doustnie) i prometazyna (Diphergan w dawce 3 25 5 mg/dobę, doustnie) są rzadko stosowane w leczeniu nudności i wymiotów indukowanych leczeniem ze względu na ryzyko niedrożności spowodowane działaniem rozkurczającym mięśnie gładkie [27]. Agoniści kanabinoidów Dronabinol i nabilon wykazują wysokie powinowactwo do receptorów CB biorących udział w neuromodulacji oraz CB2 o działaniu immunosupesyjnym, antynocyceptywnym i przeciwzapalnym. Mają działanie przeciwwymiotne na etapie komórek enterochromafinowych w przewodzie pokarmowym oraz przeciwcholinergiczne w splocie Auerbacha [49, 5]. Endogenne kanabinoidy uwalniane są w razie potrzeby jako neuroprzekaźniki sygnałów nudności i wymiotów oraz bólu. Ich siła przeciwwymiotna jest znacznie słabsza niż 5HT3RA oraz NKRA, a wysokie ryzyko ubocznego działania euforyzującego powoduje, że stosuje się je rzadko. Metody niefarmakologiczne Spośród wielu metod za łatwe i bezpieczne uznano akupresurę i akupunkturę, co do skuteczności których nie ma dotychczas przekonujących dowodów, oraz imbir. Ten ostatni podawany w dawkach 4,25, g/dobę od D 3 do D+6, przynosi poprawę u około 4% chorych [5]. Zalecenia Zalecenia profilaktyki wczesnych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem Zalecenia profilaktyki wczesnych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem przedstawiono w tabeli V. Tabela V. Zalecenia profilaktyki wczesnych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem [25, 52 54] Ryzyko wymiotów Zalecane postępowanie 5HT3RA + deksametazon + NKRA* Średnie (schematy inne niż antracyklina + cyklofosfamid) 5HT3RA (palonosetron) + + deksametazon Deksametazon lub DRA**, lub 5HT3RA Bardzo niskie Niezalecane *W przypadku braku możliwości zastosowania NKRA zalecanym przez Multinational Association of Supportive Care In Cancer (MASCC) i European Society for Medical Oncology (ESMO) 5HT3RA jest palonosetron; **najczęściej metoklopramid 3

Tabela VI. Zalecenia profilaktyki opóźnionych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem [25, 52 54] Ryzyko wymiotów Zalecane postępowanie Deksametazon + NKRA Antracyklina + cyklofosfamid (AC) NKRA Średnie (schematy inne niż AC) Deksametazon Niezalecane Bardzo niskie Niezalecane Tabela VII. Zalecenia profilaktyki nudności i wymiotów indukowanych leczeniem [55] Ryzyko wymiotów Średnie Bardzo niskie Zalecane postępowanie 5HT3RA + deksametazon 5HT3RA Profilaktyka niezalecana, w razie dolegliwości 5HT3RA Profilaktyka niezalecana, w razie dolegliwości DRA Zalecenia profilaktyki opóźnionych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem Zalecenia profilaktyki opóźnionych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem zestawiono w tabeli VI. Profilaktyka opóźnionych nudności i wymiotów jest bardzo trudna. Większość towarzystw [Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society of Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN)] zaleca NKRA i deksametazon w przypadku wysokiego ryzyka, przy mniejszym ryzyku 5HT3RA i deksametazon, a w przypadku oporności dodatkowo benzodiazepinę i blokery H2, ewentualnie z dodatkiem inhibitora pompy protonowej. Wielodniowe schematy z udziałem cisplatyny W przypadku nudności i wymiotów towarzyszących leczeniu wielodniowymi schematami zawierającymi cisplatynę w dawce powyżej 7 mg/m 2 zaleca się NKRA i 5HT3RA z deksametazonem jako profilaktykę wczesnych nudności i wymiotów oraz 5HT3RA z deksametazonem jako profilaktykę opóźnionych nudności i wymiotów. Wysokodawkowa chemioterapia W wysokodawkowej chemioterapii nie stosuje się odrębnych standardów, ale jest to jedyne wskazanie do przedłużonego podawania 5HT3RA w dniach. 5. (w przypadku palonosetronu w dniach., 3. i 5.). Poprzedzające nudności i wymioty indukowane leczeniem Jedynym sposobem zapobiegania poprzedzającym nudnościom i wymiotom indukowanym leczeniem jest skuteczna profilaktyka od pierwszego cyklu chemioterapii. Jeśli jednak do nich dojdzie, należy zastosować benzodiazepiny. Ich skuteczność, niestety, maleje z kolejnymi cyklami leczenia. Można wówczas próbować psychoterapii. Zalecenia profilaktyki nudności i wymiotów indukowanych leczeniem Zalecenia profilaktyki nudności i wymiotów indukowanych leczeniem przedstawiono w tabeli VII. Podsumowanie Nudności i wymioty indukowane leczeniem są istotnym i szczególnie uciążliwym następstwem leczenia przeciwnowotworowego. Skuteczna profilaktyka jest możliwa, jednak wymaga dokładnej oceny ryzyka związanego z czynnikami osobniczymi oraz planowaną terapią. Szczególnie ważne jest stosowanie się do zaleceń, co wykazano w retrospektywnej analizie skuteczności zapobiegania wymiotom w wielu ośrodkach w Europie. Dr hab. n. med. Renata Zaucha Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Dębinki, 8 2 Gdańsk e-mail: rzaucha@gumed.edu.pl Otrzymano i przyjęto do druku: 5 grudnia 2 r. Piśmiennictwo. Abernethy AP, Wheeler JL, Zafar SY. Detailing of gastrointestinal symptoms in cancer patients with advanced disease: new methodologies, new insights, and a proposed approach. Curr Opin Support Palliat Care 29; 3: 4 49. 2. Laugsand EA, Sprangers MA, Bjordal K i wsp. Health care providers underestimate symptom intensities of cancer patients: a multicenter European study. Health Qual Life Outcomes 2; 8: 4. 3. de Boer-Dennert M, de Wit R, Schmitz PI i wsp. Patient perceptions of the side effects of chemotherapy: the influence of 5HT3 antagonists. Br J Cancer 997; 76: 55 6. 4. Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR i wsp. Nausea and emesis remain significant problems of chemotherapy despite prophylaxis with 5-hydroxytryptamine-3 antiemetics: a University of Rochester James P. Wilmot Cancer Center Community Clinical Oncology Program Study of 36 cancer patients treated in the community. Cancer 23; 97: 288 2886. 5. Lindley CM, Hirsch JD, O Neill CV i wsp. Quality of life consequences of chemotherapy-induced emesis. Qual Life Res 992; : 33 34. 6. Bloechl-Daum B, Deuson RR, Mavros P i wsp. Delayed nausea and vomiting continue to reduce patients quality of life after highly and moderately emetogenic chemotherapy despite antiemetic treatment. J Clin Oncol 26; 24: 4472 4478. 7. Ihbe-Heffinger A, Ehlken B, Bernard R i wsp. The impact of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting on patients, health resource utilization and costs in German cancer centers. Ann Oncol 24; 5: 526 536. 8. Pollera CF, Giannarelli D. Prognostic factors influencing cisplatin-induced emesis: definition and validation of a predictive logistic model. Cancer 989; 64: 7 22. 9. du Bois A, Meerpohl HG, Vach W i wsp. Course, patterns, and risk-factors for chemotherapy-induced emesis in cisplatin-pretreated patients: a study with ondansetron. Eur J Cancer 992; 28: 45 457.. Hesketh P, Navari R, Grote T i wsp. Double-blind, randomized comparison of the antiemetic efficacy of intravenous dolasetron mesylate and intravenous ondansetron in the prevention of acute cisplatin-induced emesis in patients with cancer. J Clin Oncol 996; 4: 2242 2249. 32

. Osoba D, Zee B, Pater J i wsp. Determinants of postchemotherapy nausea and vomiting in patients with cancer. J Clin Oncol 997; 5: 6 23. 2. Roscoe JA, Bushunnow P, Morrow GR i wsp. Patient experience is a strong predictor of severe nausea after chemotherapy: a University of Rochester Community Clinical Oncology Program study of patients with breast carcinoma. Cancer 24; : 27 278. 3. Grunberg SM, Warr D, Gralla RJ i wsp. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity state of the art. Support Care Cancer 2; 9 (Suppl ): S43 S47. 4. Feyer PA, Maranzano E, Molassiotis A i wsp. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiotherapy: update 29. Support Care Cancer 2; 9 (Suppl ): 5 4. 5. Enblom A, Bergius Axelsson B, Steineck G i wsp. One third of patients with radiotherapy-induced nausea consider their antiemetic treatment insufficient. Support Care Cancer 29; 7: 23 32. 6. Maranzano E, De Angelis V, Pergolizzi S i wsp. A prospective observational trial on emesis in radiotherapy: analysis of 2 patients recruited in 45 Italian radiation oncology centres. Radiother Oncol 2; 94: 36 4. 7. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR i wsp. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 26. JCO 26; 24: 2932 2947. 8. Hesketh PJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 28; 358: 2482 2494. 9. Hornby PJ. Central neurocircuitry associated with emesis. Am J Med 2; (Suppl 8A): 6S 2S. 2. Miller AD. Central mechanisms of vomiting. Dig Dis Sci 999; 44 (Suppl 3) 9S 43S. 2. Miller AD, Leslie RA. The area postrema and vomiting. Front Neuroendocrinol 994; 5: 3 32. 22. Niesler B, Kapeller J, Hammer C, Rappold G. Serotonin type 3 receptor genes: HTR3A, B, C, D, E. Pharmacogenomics 28; 9: 5 54. 23. Ho KY, Gan TJ. Pharmacology, pharmacogenetics, and clinical efficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists for postoperative nausea and vomiting. Curr Opin Anaesthesiol 26; 9: 66 6. 24. Andrews PL, Sanger GJ. Abdominal vagal afferent neurons: an important target for the treatment of gastrointestinal dysfunction. Curr Opin Pharmacol 22; 2: 65 656. 25. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ i wsp. Antiemetics: american society of clinical oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2; 29: 489 498. Epub 2 Sep 26. 26. Koo WH, Ang PT. Role of maintenance oral dexamethasone in prophylaxis of delayed emesis caused by moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 996; 7: 7 74. 27. Perwitasari DA, Gelderblom H, Atthobari J i wsp. Anti-emetic drugs in oncology: pharmacology and individualization by pharmacogenetics. Int J Clin Pharm 2; 33: 33 43. Epub 2 Jan 28. 28. Endo T, Minami M, Hirafuji M i wsp. Neurochemistry and neuropharmacology of emesis the role of serotonin. Toxicology 2; 53: 89 2. 29. Gregory RE, Ettinger DS. 5-HT3 receptor antagonists for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. A comparison of their pharmacology and clinical efficacy. Drugs 998; 55: 73 89. 3. Musso M, Scalone R, Bonanno V i wsp. Palonosetron (Aloxi) and dexamethasone for the prevention of acute and delayed nausea and vomiting in patients receiving multiple-day chemotherapy. Support Care Cancer 28; 7: 25 29. 3. Jackson WC, Tavernier L. Olanzapine for intractable nausea in palliative care patients. J Palliat Med 23; 6: 25 255. 32. Tan L, Liu J, Liu X i wsp. Clinical research of Olanzapine for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Exp Clin Cancer Res 29; 28: 7. 33. Duggan ST, Curran MP. Transdermal granisetron. Drugs 29; 69: 2597 265. 34. Kaiser R, Sezer O, Papies A i wsp. Patient-tailored antiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists according to cytochrome P-45 2D6 genotypes. J Clin Oncol 22; 2: 285 28. 35. Ward MB, Kotasek D, McKinnon RA. Investigation of HTR3C mutations for association with 5HT(3) receptor antagonist anti-emetic efficacy. Pharmacogenomics 28; 9: 27 33. 36. Fasching PA, Kollmannsberger B, Strissel PL i wsp. Polymorphisms in the novel serotonin receptor subunit gene HTR3C show different risks for acute chemotherapy-induced vomiting after anthracycline chemotherapy. J Cancer Res Clin Oncol 28; 34: 79 86. 37. Geling O, Eichler HG. Should 5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 hours after chemotherapy to prevent delayed emesis? Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implications. J Clin Oncol 25; 23: 289 294. 38. de Wit R. Current position of 5HT3 antagonists and the additional value of NK antagonists; a new class of antiemetics. Br J Cancer 23; 88: 823 837. 39. Saito R, Takano Y, Kamiya HO. Roles of substance P and NK() receptor in the brainstem in the development of emesis. J Pharmacol Sci 23; 9: 87 94. 4. Grunberg SM, Dugan M, Muss H i wsp. Effectiveness of a single-day three-drug regi- men of dexamethasone, palonosetron, and aprepitant for the prevention of acute and delayed nausea and vomiting caused by moderately emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 29; 7: 589 594. 4. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA i wsp. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double-blind study. Support Care Cancer 2; 8: 423 43. 42. Grunberg SM, Rolski J, Strausz J i wsp. Efficacy and safety of casopitant mesylate, a neurokinin (NK)-receptor antagonist, in prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 29; : 549 558. 43. Longo F, Mansueto G, Lapadula V i wsp. Palonosetron plus 3-day aprepitant and dexamethasone to prevent nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 2; 9: 59 64. 44. Lohr L. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer J 28; 4: 85 93. 45. Desta Z, Wu GM, Morocho AM i wsp. The gastroprokinetic and antiemetic drug metoclopramide is a substrate and inhibitor of cytochrome P45 2D6. Drug Metab Dispos 22; 3: 336 343. 46. Kudo S, Ishizaki T. Pharmacokinetics of haloperidol: an update. Clin Pharmacokinet 999; 37: 435 456. 47. Lindley C, Goodin S, McCune J i wsp. Prevention of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting after moderately high to highly emetogenic chemotherapy: comparison of ondansetron, prochlorperazine, and dexamethasone. Am J Clin Oncol 25; 28: 27 276. 48. Avorn J, Gurwitz JH, Bohn RL i wsp. Increased incidence of levodopa therapy following metoclopramide use. JAMA 995; 274: 78 782. 49. Onaivi ES, Ishiguro H, Gong JP i wsp. Functional expression of brain neuronal CB2 cannabinoid receptors are involved in the effects of drugs of abuse and in depression. Ann NY Acad Sci 28; 39: 434 449. 5. Slatkin NE. Cannabinoids in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: beyond prevention of acute emesis. J Support Oncol 27; 5: 9. 5. Qian QH, Yue W, Wang YX, Yang ZH, Liu ZT, Chen WH. Gingerol inhibits cisplatin-induced vomiting by down regulating 5-hydroxytryptamine, dopamine and substance P expression in minks. Arch Pharm Res 29; 32: 565 573. 52. Kris MG., Tonato M, Bria E i wsp. Consensus recommendations for the prevention of vomiting and nausea following high-emetic-risk chemotherapy. Support Care Cancer 2; 9 (Suppl ): S25 S32. 53. Olver I, Clark-Snow RA., Ballatori E i wsp. Guidelines for the control of nausea and vomiting with chemotherapy of low or minimal emetic potential. Support Care Cancer 2; 9 (Suppl ): S33 S36. 54. Roila F, Warr D, Aapro M, i wsp. Delayed emesis: moderately emetogenic chemotherapy (single-day chemotherapy regimens only). Support Care Cancer 2; 9 (Suppl ): S57 S62. 55. Feyer PC, Maranzano E, Molassiotis A i wsp. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiotherapy: update 29. Support Care Cancer 2; 9 (Suppl ): S5 S4. 33