Leczenie nudności i wymiotów u pacjentów z chorobą nowotworową

Transkrypt

1 Leczenie nudności i wymiotów u pacjentów z chorobą nowotworową Praca specjalizacyjna: Farmacja kliniczna Autor: mgr farm. Aleksandra Pękacz Kierownik specjalizacji: mgr farm. Aleksandra Głęboka

2 1.Wstęp 1.1 Epidemiologia Nowotwory złośliwe stanowią drugą (po chorobach układu krążenia) przyczynę zgonów. Co roku w Polsce stwierdza się tys. zachorowań, z czego ponad 90 tys. kończy się zgonem. Częściej na choroby nowotworowe umierają mężczyźni (27%) niż kobiety (23%). Szacuje się, że do 2020 roku ponad poł miliona Polaków zachoruje na raka [20]. Ryc.1 Przyczyny zgonów w Polsce ( wg. GUS 2000) 2

3 Główną przyczyną powstawania nowotworów jest dieta (ok 35%) a także dym tytoniowy (29%), infekcje (ok 10%), czynniki zawodowe, alkohol i środowisko. Z kolei, głównymi przyczynami umieralności na nowotwory złośliwe w Polsce są: ekspozycja na czynniki ryzyka (czynniki kancerogenne - dym tytoniowy) oraz opóźnienie w stosunku do innych krajów europejskich we wprowadzaniu populacyjnych programów wczesnej diagnostyki i leczenia nowotworów. W populacji kobiet najczęstszą przyczyną zgonów są nowotwory: piersi, płuc i jelita grubego, natomiast u mężczyzn nowotwory: płuc, jelita grubego (okrężnica i odbytnica) i gruczołu krokowego. Nowotwory złośliwe są główną przyczyną przedwczesnej umieralności (poniżej 65 roku życia), co szczególnie widoczne jest w populacji kobiet [20]. Leczenie chorób nowotworowych jest procesem złożonym. Oprócz bezpośrednich sposobów leczenia ważne jest leczenie wspomagające. Leczenie wspomagające musi być procesem przemyślanym, skojarzonym, wielotorowym, by zapewnić jak najlepszą jakość życia pacjenta i umożliwić mu szybki i komfortowy powrót do zdrowia. Powikłania chemioterapii przeciwnowotworowej mają u swoich podstaw niewybiórcze działanie cytostatyków na komórki. Specyfika działania cytostatyków jest mała, a główne ich działanie skupia się na uszkadzaniu komórek intensywnie dzielących się. Najwięcej skutków ubocznych obserwujemy ze strony proliferujących komórek i tkanek: tkanki nabłonkowej i szpiku kostnego. Nudności i wymioty towarzyszące terapii cytostatykami to skutek uszkadzania komórek enterochromatofilnych żołądka i jelit. Nudności i wymioty należą do najbardziej uciążliwych a także niebezpiecznych działań niepożądanych u chorych leczonych chemio i radioterapią. Nudności i wymioty występują u około 70-80% chorych poddanych chemioterapii bez profilaktyki przeciwwymiotnej, rzadziej dotyczy to pacjentów poddawanych radioterapii [9]. Nudności i wymioty mogą być przyczyną poważnych powikłań, takich jak: zaburzenia wodno-elektrolitowe czy zaostrzenie już istniejących chorób przewlekłych. Ponadto, mogą stanowić czynnik ograniczający leczenie, tj. zmniejszenie dawki leków, zmiana schematów leczenia czy odroczenie kolejnych cykli, co przekłada się na jego skuteczność [7]. Nudności to nieprzyjemne uczucie potrzeby zwymiotowania z towarzyszącym uczuciem mdłości, umiejscowionym w okolicy żołądka lub w gardle. Nudnościom często towarzyszą objawy ze strony układu nerwowego autonomicznego: ślinotok, wzmożona nadpotliwość, bladość powłok skórnych oraz tachykardia. Nudności często poprzedzają wymioty. Wymioty są złożonym procesem odruchów, którym towarzyszą skurcze żołądka, jelit i przełyku z równoczesnym rozluźnieniem zwieraczy przełyku oraz silnym skurczem mięśni brzucha i przepony, a następnie mięśni klatki piersiowej. Powoduje to gwałtowne wyrzucenie treści żołądka 3

4 do przełyku a następnie przez jamę ustną na zewnątrz. U osób nieprzytomnych może nastąpić przedostanie się wymiocin do dróg oddechowych [13]. 2. Patomechanizm nudności i wymiotów Główną rolę w rozpoczęciu reakcji wymiotnej pełnią: ośrodek wyzwalający zlokalizowany w pniu mózgu, w pobliżu komory IV oraz ośrodek wymiotny w jądrze pasma samotnego. Ponadto, jądro pasma samotnego bierze udział w regulacji odruchu kaszlu, kichania a także regulacji ciśnienia tętniczego krwi, co tłumaczy występowanie innych objawów wegetatywnych (ślinotok, tachykardia czy spadek ciśnienia tętniczego) towarzyszących nudnościom i wymiotom. Do pobudzenia czynności ośrodka wyzwalającego i wymiotnego dochodzi na drodze działania co najmniej jednego z dwóch mechanizmów obwodowego i ośrodkowego. Mechanizm ośrodkowy (bezpośredni) - polega na pobudzeniu struktur OUN w wyniku działania czynników dostarczanych z krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego natomiast mechanizm obwodowy pośredni (droga nerwu błędnego) - związany jest z reakcją komórek enetrochromafinowych (EC) przewodu pokarmowego, w wyniku działania bodźców uszkadzających (np. chemoterapeutyki, promieniowanie) [16]. Komórki EC zawierają około 90% serotoniny w organizmie. Wyrzut serotoniny powoduje pobudzenie receptorów 5-hydroksytryptaminowych (5-HT3) w przewodzie pokarmowym oraz nerwu błędnego, który przekazuje sygnał do ośrodka wyzwalającego i wymiotnego. Ponadto zwiększone wydzielanie serotoniny powoduje niezależne pobudzanie receptorów 5-HT3 zlokalizowanych na powierzchni struktur ośrodkowego układu nerwowego (OUN) powodując tym samym wymioty. Stymulacja ośrodka wymiotnego następuje również poprzez neurotransmitery, takie jak dopamina czy substancja P [11,13]. Ośrodek wymiotny, pobudzany jest przez bodźce pochodzące z: strefy chemoreceptorowej w dnie komory IV mózgowej układu limbicznego i kory mózgowej (stymulowana głównie zapachem, smakiem, bólem 4

5 oraz zaburzeniami psychicznymi) przedsionka ucha wewnętrznego (związane ze zmianą pozycji ciała) nerwu błędnego i współczulnego W zależności od przyczyny, nudności są wzbudzane przez aktywność różnych receptorów. 3. Przyczyny powstawania oraz podział nudności i wymiotów Najczęstsze przyczyny nudności i wymiotów u pacjentów nowotworowych można podzielić na 3 zasadnicze grupy: 1. Choroba nowotworowa oraz związane z nią powikłania: zaburzenia czynnościowe wywołane przez nowotwór: zastój pokarmu w żołądku, niedrożność jelit i przewodów żółciowych [14] podrażnienie gardła i przełyku spowodowane grzybicą lub utrudnionym odkrztuszaniem wydzieliny z oskrzeli ból zaburzenia metaboliczne: hiperkalcemia, zaburzenia wątroby i nerek [7] niedrożność moczowodu, zakażenie układu moczowego wzrost ciśnienia śródczaszkowego, (pobudza nadrzędny ośrodek wymiotny w rdzeniu przedłużonym) czynniki psychosomatyczne: lęk, zapach i widok jedzenia wodobrzusze i hepatomegalia zaburzenia sercowo-naczyniowe 5

6 2. Leczenie onkologiczne chemioterapia radioterapia leczenie opioidami, NLPZ, karbamazepiną, antybiotykami i żelazem [2,15] 3. Niezależne choroby współistniejące Nudności i wymioty indukowane leczeniem pod względem chronologii w stosunku do czynnika przyczynowego dzieli się na: ostre (wczesne)-występują w ciągu pierwszych 24 godzin po zastosowaniu chemioterapii i utrzymujące się do doby (głównie po zastosowaniu schematów zawierających pochodne platyny: cisplatynę, oksaliplatynę, karbplatynę) lub radioterapii. Mechanizm zależy głównie od pobudzenia receptorów 5-HT3 późne - występują po upływie 24 godzin po zastosowaniu chemioterapii lub radioterapii, mogą utrzymywać się do kilku dni (schematy zawierające cyklofosfamid, doksrubicyna i inne cytostatyki stosowane w dużych dawkach). Mechanizm działania zależny od pobudzenia receptorów neurokininowych 1 (NK1) wymioty poprzedzające - występują przed podaniem kolejnego cyklu chemioterapii lub/i radioterapii spowodowane stresem i stymulacją nerwów czuciowych, smakowych i węchowych. Mechanizm ich powstawania jest głównie psychogenny. Najskuteczniejsza w tym wypadku jest psychoterapia, techniki relaksacyjne oraz leczenie przeciwdepresyjne i przeciwlekowe przebijające - pojawiają się któregokolwiek dnia leczenia,u pacjentów, u których wyjściowo profilaktyka przeciwwymiotna była skuteczna oporne - pojawiają się pomimo zastosowania profilaktyki przeciwwymiotnej podczas poprzedniego cyklu chemioterapii [11] 6

7 Intensywność oraz stopień nasilenia występowania nudności po chemoterapii i/lub radioterapii obrazuje 5-cio stopniowa skala, gdzie stopień 1. jest równoznaczny z brakiem apetytu, poprzez stopień 2. i 3. gdzie pacjent wykazuje zaburzenia w odżywianiu, do stopnia 4-go, w którym chory ze względu na ciągłe i wysokie nasilenie nudności nie jest w stanie spożywać pokarmu, co w konsekwencji może prowadzić do zgonu (stopień 5.) [22]. Tabela 1. Stopień nasilenia nudności [18] Stopień 1 Stopień 2 Stopień 3 Stopień 4 Stopień 5 Brak apetytu Zaburzenia odżywiania bez utraty masy ciała, odwodnienia ani niedożywienia Zaburzone przyjmowanie pokarmów i płynów Brak możliwości jedzenia, wysokie nasilenie nudności, objawy ciągle Zgon Intensywność wymiotów również opisuje 5-cio stopniowa skala: stopień 1. określa najmniejsza liczbę epizodów (wymiotów) od 1-2 w ciągu 24h, poprzez stopień 2. gdzie liczba epizodów waha się miedzy 3 a 5 w ciągu 24h, natomiast gdy liczba wymiotów wzrasta do 6 lub więcej zalecana jest hospitalizacja i w zależności od potrzeb włączone może zostać żywienie do- lub pozajelitowe. Stopień 4. to zwiększenie liczby i częstości wymiotów, które stanowią zagrożenie życia i prowadzić mogą do zgonu (stopień 5.) 7

8 Tabela 2. Intensywność wymiotów [18] Stopień 1 Stopień 2 Stopień 3 Stopień 4 Stopień epizodów (w odstępie 5 min) w ciągu 24h 3-5 epizodów (w odstępie 5 min) w ciągu 24h 6 lub więcej epizodów (w odstępie 5 min) w ciągu 24 h Zalecana hospitalizacja oraz leczenie dolub pozajelitowe Konsekwencje zagrażające życiu. Zalecana pilna interwencja Zgon Częstość i intensywność nudności i wymiotów uwarunkowana jest wieloma czynnikami, wśród których największe znaczenie mają: 1. Czynniki osobnicze 2. Potencjał emetogenny zastosowanego leczenia przeciwnowotworowego 3. Rodzaj zastosowanego leczenia przeciwwymiotnego Wśród czynników osobniczych największe znaczenie mają: wiek, płeć, uwarunkowanie psychologiczne, indywidualna wrażliwość, wcześniejsza chemio lub radioterapia, spożycie alkoholu, a także choroba lokomocyjna oraz nudności i wymioty w czasie ciąży w wywiadzie. 8

9 Tabela 3. Indywidualny wskaźnik ryzyka nudności i wymiotów [Opracowanie własne na podstawie 5] Czynniki ryzyka Punktacja Wiek >50 0 <50 1 Płeć Kobieta 1 Mężczyzna 0 Uzależnienie od alkoholu Tak 0 Nie 1 Nudności i wymioty w wywiadzie Tak 1 Nie 0 Lek Tak 1 Nie 0 Choroba lokomocyjna w wywiadzie Tak 1 Nie 0 Interpretacja wyniku: suma punktów: 0-5 niski profil ryzyka >5 wysoki profil ryzyka Według opracowanej tabeli kobieta w wieku 45 lat, która nie jest uzależniona od alkoholu, cierpi na chorobę lokomocyjną oraz miała nudności i wymioty podczas ciąży jest w wysokiej grupie ryzyka, i wykazuje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów podczas leczenia przeciwnowotworowego niż kobieta w wieku 52 lat. Drugim czynnikiem mającym wpływ na intensywność i częstość nudności i wymiotów jest potencjał emetogenny zastosowanego leczenia. Ze względu na potencjał emetogenny zastosowanego leczenia, wyróżnia się 4 stopnie ryzyka: wysoki, gdzie częstość wystąpienia wymiotów wynosi ok 90% (podczas leczenia cisplatyną, cyklofosfamidem czy dakarbazyną), średni - częstość wystąpienia wynosi od 30 do 90% (schematy zawierające cisplatynę w dawce < 50 mg/m2, cyklofosfamid w dawce < 1500 mg/m2, a także ifosfamid, epirubicyna); niski - częstość występowania 10-30% (głównie docetaksel, doksorubicyna liposomalna, etopozyd) oraz najniższy stopień ryzyka- minimalny, którego częstość wystąpienia wymiotów nie przekracza 10% (podczas leczenia trastuzumabem, winorelbiną czy sunitynidem). Pełny podział leków ze względu na potencjał emetogenny przedstawia poniższa tabela. 9

10 Tabela 4. Potencjał emetogenny leków przeciwnowotworowych [3] Stopień ryzyka Częstość Lek/dawka Wysoki > 90% cisplatyna 50 mg/m2 cyklofosfamid > 1500 mg/m2, dakarbazyna, karmustyna > 250 mg/m2, mechloretamina, prokarbazyna (doustnie), streptozocyna Wszystkie schematy złożone z doksorubicyny lub epirubicyny i cyklofosfamidu (np. AC, EC, FAC) Średni 30-90% aldesleukina, altretamina, amifostyna > 300 mg/m2, azacytydyna, busulfan> 4 mg/d., cisplatyna < 50 mg/m2, cyklofosfamid< 1500 mg/m2, cytarabina > 200 mg/m2, daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, etopozyd (doustnie), heksametylmelamina, idarubicyna, imatynib, ifosfamid, interleukina 2 > mln j./m2, irynotekan, lomustyna, melfalan > 50 mg/m2, metotreksat mg/m2, mitoksantron < 15 mg/m2, oksaliplatyna > 75 mg/m2, winorelbina (doustnie) Niski % amifostyna < 300 mg/m2, cytarabina mg/m2, docetaksel, doksorubicyna liposomalna, etopozyd, fluorouracyl, gemcytabina, kapecytabina, metotreksat < 250 mg/m2, mitomycyna, mitoksantron, paklitaksel, pemetreksed, temozolomid, topotekan Minimalny <10% alemtuzumab, asparginaza, bewacyzumab, bleomycyna, bortezomib, busulfan (dawki standardowe), cetuksymab, chlorambucil (doustnie), deksrazoksan, erlotynib, fludarabina, gefitynib, gemtuzumab, hydroksymocznik (doustnie), interferon a, kladrybina, melfalan (doustnie), metotreksat 50 <mg/m2, pentostatyna, rituksymab, sorafenib, sunitynid, tioguanina (doustnie), trastuzumab, winblastyna, windezyna, winkrystyna, winorelbina 10

11 Przy zastosowaniu chemioterapii wielolekowej potencjał emetyczny ustala się na poziomie leku o najwyższym ryzyku wystąpienia nudności i wymiotów. Istnieją przypadki, że w skojarzeniu dwóch lub większej liczby leków ich potencjał emetyczny ulega sumowaniu. Ma to miejsce np. przy stosowaniu schematu AC (doksorubicyna cyklofosfamid). W przypadku chemioterapii wysokodawkowej, bez względu na to, w jakiej kategorii znajdują się leki, zawsze jest ona traktowana jako leczenie o wysokim ryzyku wystąpienia nudności i wymiotów. W przypadku wielodniowych schematów (3-5 dni) z zastosowaniem np. cisplatyny, ryzyko wystąpienia nudności i wymiotów wynika z jej sumarycznej dawki na cykl [3]. Potencjał emetyczny radioterapii Nudności i wymioty występują również po radioterapii. Radioterapia z wyjątkiem napromieniania całego ciała (>90%) ma słabsze działanie wymiotne niż chemioterapia. W tym wypadku nudności i wymioty zależą głównie od obszaru ciała, które podlega napromieniowaniu, a także od dawki oraz współistniejącej lub niedawno przebytej chemioterapii. Tabela 5. Potencjał emetogenny radioterapii [6,10] Stopień ryzyka Częstość Obszar napromieniany Wysoki >90% Całe ciało Średni 60-90% Niski 30-60% Minimalny <30% Górna połowa ciała Nadbrzusze Dolna połowa ciała Dolna część klatki piersiowej Miednica Głowa i szyja Kończyny Radioterapia piersi 11

12 Wysokie ryzyko, aż 90% wystąpienia nudności i wymiotów wykazują pacjenci, których całe ciało uległo napromieniowaniu, natomiast napromieniowanie dolnej połowy ciała i dolnej części klatki piersiowej zmniejsza ryzyko do 30-60%. Z kolei, napromieniowanie głowy i szyi, kończyn czy piersi niesie minimalne ryzyko wystąpienia nudności i wymiotów, poniżej 30%. 4.Leczenie Całkowite wyeliminowanie wymiotów typu wczesnego można uzyskać u około 80% chorych, a typu późnego u 40-50% pacjentów. Podstawą jest zapobieganie wystąpieniu wymiotów, w tym celu stosuje się leczenie profilaktyczne przed rozpoczęciem chemioterapii i radioterapii. Przeciwdziałanie wystąpieniu nudności i wymiotów typu późnego polega głównie na optymalnej kontroli tych działań niepożądanych, które wystąpią przed 24 h od rozpoczęcia leczenia przeciwnowotworowego. Przed rozpoczęciem leczenia, stosuje się ogólne zasady, które maja istotne znaczenie w profilaktyce przeciwwymiotnej [11]. 1. Ocena potencjału emetycznego planowanego schematu oraz indywidualnej charakterystyki pacjenta w aspekcie wystąpienia nudności i wymiotów 2. Rozpoczęcie profilaktycznego postepowania przed rozpoczęciem właściwego leczenia ( w przypadku wysokiego, średniego i niskiego ryzyka) 3. Stosowanie leków o działaniu przeciwwymiotnym w możliwie najmniejszych dawkach skutecznych 4. Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwwymiotnego 5. Stosowanie leków o działaniu przeciwwymiotnym podawanych doustnie 6. Stosowanie leków z uwzględnieniem charakterystyki ich działań niepożądanych 7. Ocena skuteczności leczenia przeciwwymiotnego po każdym cyklu chemio/radioterapii 8. Wykluczenie/uwzględnienie innych przyczyn nudności i wymiotów (niedrożność przewodu pokarmowego, zaburzenia błędnika, przerzuty do OUN, zaburzenia elektrolitowe, stosowanie innych leków emetogennych, czynniki psychologiczne [11]. 12

13 4.1. Leczenie farmakologiczne Leki podstawowe Leki przeciwwymiotne stosowane u chorych z rozpoznaniem nowotworów: 1. Antagoniści receptora 5-HT3 (setrony) - ondasetron, granisetron, palonosetron, tropisetron oraz dolasetron. Antagoniści receptora 5HT3 wykorzystywane są do powstrzymywania nudności i wymiotów typu wczesnego, rzadziej typu późnego czy wyprzedzających. Wyjątek stanowi tu palonosetron, który charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania (t0,5=40h) oraz większym powinowactwem do receptora 5-HT3 w porównaniu z innymi setronami. Ponadto wykazuje on zdolność indukowania zjawiska internalizacji receptorów 5-HT3, wzmacniając przez to efekt hamowania przekaźnictwa a także zdolność interakcji ''crosstalk'' z receptorami NK1, co pośrednio wpływa na szlak przekaźnictwa zależny od substancji P [10,6]. W Polsce zarejestrowane są: ondasetron, palonosetron oraz granisetron. Najczęściej stosowany jest ondasetron (ze względu na refundację). Setrony przy swojej wysokiej skuteczności są bezpieczne, w zależności od kondycji pacjenta, mogą być podawane różnymi drogami, powodując nieliczne działania niepożądane. Najczęstsze działania niepożądane: bóle głowy, przejściowe nieznaczne podniesienie stężenia aminotransferaz, zaparcia, uczucie gorąca lub zaczerwienienie skóry, czkawka. Skuteczność antagonistów 5-HT3 nie zależy od drogi podania (doustna lub dożylna) ani dawkowania (porównywalna skuteczność pojedynczej dawki dobowej i wielokrotnych dawek podzielonych). Dawkowanie setronów u osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek nie wymaga modyfikacji. Umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby wymaga redukcji dobowej dawki (nie dotyczy palonosetronu). 2. Antagoniści receptora neurokininy 1- NK1-aprepitant, netupitant, vofopitant, casopitant, fosaprepitant. W Polsce dotychczas zarejestrowane są dwa preparaty aprepitant oraz netupitant (jako preparat 13

14 złożony: netupitant w połączeniu z palonosetronem) Oba leki nie wymagają modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku, z niewydolnością wątroby czy nerek. Aprepitant wpływa na cytochrom P450 (enzymy CYP3A4 oraz CYP2C), co ma wpływ na metabolizm i stężenie leków, których metabolizm odbywa się głównie w wątrobie [1,17]. Należy o tym pamiętać stosując cytostatyki, których metabolizm przebiega z udziałem enzymu CYP3A4: etopozyd, taksany, ifosfamid, irinotekan, winblastyna oraz winkrystyna [12]. Do najczęstszych działań niepożądanych należą: ból głowy, osłabienie, zmęczenie, jadłowstręt, czkawka i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [4,16]. Preparat złożony netupitant+palonosetron ma zastosowanie w zapobieganiu nudności i wymiotów typu ostrego i opóźnionego wywołanych chemioterapią o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym. Do najczęstszych działań niepożądanych należą: ból głowy, zaparcia oraz zmęczenie. 3. Kortykosteroidy-deksametazon, metyloprednizolon Kortykosteroidy zapobiegają nudnościom i wymiotom zarówno typu wczesnego i późnego. Największe zastosowanie ma deksametazon i metyloprednizolon. Stosowane są w połączeniu z innym lekami przeciwwymiotnymi, zwiększając ich działanie. Ponadto zmniejszają przepuszczalność bariery krew-mózg dla leków cytostatycznych, co powoduje zmniejszenie pobudzenia ośrodka wymiotnego w IV komorze pnia mózgu. Do najczęstszych działań niepożądanych kortykosteroidow należą: podrażnienie przewodu pokarmowego, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, immunosupresja, hiperglikemia i hipokalcemia [21]. 14

15 Leki wspomagające Do leków wspomagających należą: metoklopramid, chloropromazyna, prochlorperazyna, klonazepam, haloperidol, olanzapina, tietyloperazyna Metoklopramid - antagonista receptorów dopaminowych oraz wykazuje zdolność pobudzania receptorów serotoninergicznych 5HT4 co przyspiesza perystaltykę jelit, a tym samym opróżnianie żołądka. Przenikając przez barierę krew - mózg, hamuje nudności, działa przeciwwymiotnie oraz uspokajająco. Wykorzystywany do zapobiegania i łagodzenia wymiotów i nudności typu późnego i ostrego w przypadku złej tolerancji antagonistów 5HT3 lub w leczeniu skojarzonym z antagonistami 5HT3 i kortykosteroidami [21]. Do głównych działań niepożądanych należą: niepokój, senność, zmęczenie, dystonia, wysypka. Chloropromazyna- należy do grupy leków przeciwpsychotycznych. Blokuje receptory dopaminowe, 5HT2, muskarynowe i histaminowe H1. Oprócz działania przeciwpsychotycznego wykazuje działanie przeciwwymiotne, uspokajające i przeciwlękowe. Działania niepożądane: dystonia, dyskineza, parkinsonizm, bezsenność i pobudzenie. Prochlorperazyna, podobnie jak poprzedni lek, należy go grupy leków przeciwpsychotycznych. Jest antagonistą receptorów dopaminowych, muskarynowych oraz adrenergicznych. Działania niepożądane: spadek ciśnienia tętniczego, niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia rytmu serca, suchość w jamie ustnej. Klonazepam - długodziałająca pochodna benzodiazepiny wykazująca silne działanie przeciwdrgawkowe, a także działanie uspokajające, nasenne, anksjolityczne i miorelaksacyjne. Mechanizm działania pochodnych benzodiazepiny nie został dokładnie wyjaśniony; miejscem ich działania jest makromolekularny kompleks, obejmujący receptory GABA A, receptory benzodiazepinowe i kanały chlorkowe. Klonazepam szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu p.o. t max wynosi 1 4 h. Działania niepożądane: bradykardia, ból w klatce piersiowej, nieprawidłowa morfologia krwi, senność, spowolnienie reakcji, ból i zawroty głowy, nadwrażliwość na światło, stany splątania i dezorientacji [21]. 15

16 Haloperidol - lek należący do grupy neuroleptyków, pochodna butyrofenonu o silnym działaniu uspokajającym i słabym antyautystycznym. Działa silnie przeciwpsychotycznie. Zmniejsza niepokój i pobudzenie psychoruchowe. Zmniejsza napęd psychoruchowy. Wykazuje także działanie przeciwwymiotne, silnie hamuje nudności i czkawkę. Blokuje receptory dopaminergiczne, zwłaszcza typu D 2. Może wywołać wyraźne zaburzenia pozapiramidowe oraz depresję. Do najczęstszych działań niepożądanych należą: pobudzenie, bezsenność, zaburzenia pozapiramidowe, hiperkinezja, ból głowy. Olanzapina- podobnie jak poprzedni lek należy do grupy neuroleptyków. Wykazuje szerokie spektrum działania: jest antagonistą receptorów dopaminergicznych, serotoninergicznych, muskarynowych oraz histaminowych H1. Jest skuteczna zarówno w profilaktyce nudności i wymiotów jak i leczeniu wymiotów przełamujących. W Polsce lek nie jest zarejestrowany do leczenia nudności i wymiotów [21]. Działania niepożądane - zwiększony apetyt, senność, niepokój, drżenie, sztywność lub skurcz mięśni. Tietyloperazyna - należy do pochodnych fenotiazyny, wykazuje działanie i właściwości farmakologiczne zbliżone do chlorpromazyny. Wykazuje działanie przeciwwymiotne, zmniejsza nasilenie nudności, działa przeciwczkawkowo oraz zmniejsza nasilenie zaburzeń równowagi. Działanie jest związane z hamowaniem ośrodka wymiotnego w mózgu i strefy wyzwalającej wymioty. Najczęstsze działania niepożądane: suchość błony śluzowej jamy ustnej, nadmierna senność, zwiększenie częstotliwości rytmu serca, obniżenie ciśnienia tętniczego, oszołomienie, bóle i zawroty głowy. Ponadto, zwłaszcza u osób młodych, mogą wystąpić objawy pozapiramidowe w postaci trudności w połykaniu i mówieniu, skurczów mięśniowych, drżenia, dyskinez, akatyzji. U osób w podeszłym wieku mogą występować późne dyskinezy. 16

17 Tabela 6. Profilaktyczne postępowanie przeciwwymiotne w zależności od potencjału emetogennego chemioterapii [10] Ryzyko nudności i wymiotów oraz postępowanie Wysokie Antagonista receptora NK1: Aprepitant Fosaprepitant Antagonista 5 HT3: Granisetron Ondansetron Palonosetron Dolasetron Tropisetron Ramosetron Kortykosteroid: Deksametazon Średnie Dawkowanie 125 mg p.o 150 mg i.v Tylko w 1 dobie: 2 mg p.o, 1 mg lub 0.01mg/kg i.v 8 mg p.o 2 x dziennie; albo 8 mg lub 0.15 mg/kg i.v 0.5 mg p.o; 0.25 mg i.v 100 mg p.o 5 mg p.o lub 5 mg i.v 0.3 mg i.v 12 mg p.o lub i.v Dawkowanie w kolejnych dniach 80 mg p.o, dzien mg p.o lub i.v; dzien 2-3 lub dzien 2-4; jeśli zastosowano fosaprepitant 8 mg p.o lub i.v w drugiej dobie oraz 2 x 8 mg p.p lub i.v w 3 i 4 dobie Antagonista 5 HT3 Palonosetron Kortykosteroid Deksametazon Niskie 0.5 mg p.o; 0.25 mg i.v 8 mg p.o lub i.v 8 mg: dzien: 2 i 3 Kortykosteroid Deksametazon 8 mg p.o lub i.v Minimalne Tylko w przypadku wystąpienia dolegliwości *p.o- podanie doustne, i.v- podanie dożylne 17

18 W profilaktyce nudności i wymiotów u chorych leczonych chemioterapią o wysokim potencjale emetycznym stosuje się terapię skojarzoną trzech leków: antagonista NK1, antagonista 5HT3 oraz kortykosteroid. Antagonista NK1 (aprepitant lub fosaprepitant), antagonista 5HT3 (setrony: granisetron, ondasetron, palonosetron) oraz kortykosteroid (deksametazon) podawane są w pierwszej dobie. Przez kolejne doby kontynuowane są antagoniści receptora NK1-do 3. doby (za wyjątkiem fosaprepitant - podawany jest tylko w 1. dobie) w połączeniu z kortykosteroidem (do 4. doby włącznie). Stosowanie kortykosteroidów w dawkach pojedynczych jest równie skuteczne jak w dawkach podzielonych. W 2015 r pojawiła się aktualizacja wytycznych, która wprowadziła do zapobiegania nudności i wymiotów o wysokim potencjale nowy schemat składający się z preparatu NEPA oraz kortykosteroidu. NEPA jest preparatem złożonym z antagonisty receptora NK 1-netupitantu oraz antagonisty receptora 5HT3-palonosetronu, odpowiednio w dawkach 300 i 0.5 mg podawanych w 1 dobie razem z deksametazonem w dawce 12 mg p.o/i.v w 1 dobie a następnie 8 mg p.o/i.v od 2 do 4 doby. U chorych, u których zastosowano chemioterapię o średnim potencjale emetycznym stosuje się antagonistę 5HT3 (głównie palonosetron) oraz deksametazon w pierwszej dobie. W kolejnych dobach w razie potrzeby, podaje się metoklopramid i benzodiazepiny. W przypadku chemioterapii o niskim potencjale podaje się pojedynczą dawkę deksametazonu natomiast chemioterapia o minimalnym potencjale emetycznym nie wymaga zastosowania profilaktyki. Leki przeciwwymiotne podawane są tylko w przypadku wystąpienia dolegliwości. Ponadto warto rozważyć zastosowanie inhibitorów pompy protonowej lub antagonistów receptora H2 w standardowych dawkach; udowodniono, że towarzyszące chemioterapii nadmierne wydzielanie się soków żołądkowych może być przyczyną nudności (źródło: Zasady profilaktyki nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią i radioterapią u chorych leczonych z powodu nowotworów układów krwiotwórczego i chłonnego). 18

19 Tabela 7. Przykładowe leki podstawowe, dawka, postać i odpłatność (dane z dn ) [Opracowanie własne na podstawie 19,21] Nazwa Nazwa Dawka Postać Odpłatność międzynarodowa handlowa Aprepitant Emend 80 mg+125 mg Kapsułki, 3 szt. R Ondansetron Ondansetron: Kabi, Accord,Claris; Atossa,Zofran, Setronon 2 mg/ml amp 2 i 4ml 4 mg, 8 mg 4 mg, 8 mg 4 mg, 8 mg 4mg/5ml 16 mg r-r do wstrz, 5,10,25 amp tabletki, 10 szt. tabl. uleg rozp w jam ust liofilizat doustny, 10 szt. syrop, 50 ml czopki, 2 szt. B* R R R R R Palonosetron Aloxi 250 mcg/5ml r-r do wstrz, 1 szt. 100 % Deksametazon Dexaven Pabi-Dexamet hason 0,5 mg 4mg/1ml amp1 i 2ml 1mg i 500 mcg kapsułki, 1 szt. r-r do wstrz, 10 szt. tabletki, 20 szt. 100 % 100 % R *Onadansetron r-r do wstrz, 10, 25 amp płatne 100 %; B-Bezpłatne, R-ryczałt W powyższej tabeli zestawiono przykłady leków podstawowych stosowanych w profilaktyce wymiotów. W przypadku ondansetronu podane zostały tylko niektóre nazwy handlowe, należy zwrócić uwagę, że roztwór do wstrzykiwań w opakowaniu 5 ampułek jest bezpłatny, natomiast w ilości 10 i 25 odpłatność wynosi 100 %. Profilaktyka nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących radioterapię W profilaktyce nudności i wymiotów w przypadku radioterapii o wysokim potencjale stosuje się antagonistę receptorów 5HT3 przed radioterapią oraz dodatkowo po radioterapii w czasie nieprzekraczającym 24 godziny. Dodatkowo podaje się deksametazon przez 5 dni przed każdą frakcja od dnia 1 do 5. Pacjenci otrzymujący radioterapię o średnim i niskim potencjale, profilaktycznie otrzymują antagonistę receptorów 5HT3 przed każdą frakcją, dodatkowo podczas radioterapii o 19

20 średnim potencjale opcjonalnie stosuje się deksametazon. W przypadku stosowania radioterapii o minimalnym potencjale nie jest wymagana żadna profilaktyka, jednak w razie wystąpienia nudności i wymiotów przed każdą kolejną frakcją zaleca się stosowanie antagonisty receptorów dopaminowych lub antagonisty receptorów 5HT3. Stosowany jest również metoklopramid, benzodiazepiny i leki przeciwhistaminowe. Tabela 8. Postępowanie przeciwwymiotne u chorych leczonych radioterapią [6,10] Ryzyko nudności i wymiotów Postępowanie Wysokie Średnie Niskie Antagonista 5HT3 przed każdą frakcja oraz co najmniej 24 godz. po zakończeniu radioterapii oraz Deksametazon przez 5 dni podczas frakcji 1-5 Antagonista 5HT3 przed każdą frakcją przez cały czas trwania radioterapii. Deksametazon (opcjonalnie) podczas frakcji 1-5 Antagonista 5HT3 przed każdą frakcją Minimalne Antagonista receptorów dopaminowch lub antagonista 5HT3 w razie wystąpienia wymiotów następnie profilaktyka przed każdą kolejna frakcją 20

21 Leki uzupełniające Tabela 9. Dawka i schemat podania leków uzupełniających [6,10] Lek Dawkowanie i droga podania Schemat podania Metoklopramid 1-2 mg/kg iv Przed CTH i po 2h Prochlorperazyna mg iv mg po co 6-8h w czasie CTH co 6-8h w czasie CTH Chlorpromazyna 12,5-50 mg iv mg po co 6-8h w czasie CTH co 6-8h w czasie CTH Klonazepam 0,5-2 mg iv 0,5-1 mg po co 4-6h w czasie CTH rano i wieczorem przed CTH Droperidol 1 mg iv 15 min przed CTH i w razie potrzeby co 6h Olanzapina 10 mg po 1x dziennie w dniu CTH i 3 dni po jej zakończeniu-profilaktyka; 1xdziennie przez 3 dni-leczenie Tietyloperazyna 6,5 mg iv 6,5 mg po, pr co 8-24h-ciezkie nudności i wymioty co 4-6h w czasie CTH i po jej zakończeniu *iv podanie dożylne, po-doustne, pr-doodbytnicze, CHT-chemioterapia 21

22 Tabela 10. Leki uzupełniające: dawka, postać oraz odpłatność ( dane z r.) [Opracowanie własne na podstawie 19,21] Nazwa międzynarodowa Metoklopramid Haloperidol Nazwa handlowa Dawka Postać Odpłatność Metoclopramidum Polpharma Decaldol Haloperidol WZF Haloperidol Unia Haloperidol WZF 10 mg 10mg/2ml 50 mg/ml 5 mg/ml 2 mg/ml 1mg 5mg Tabletki, 100 szt. r-r do wstrz, 5 amp r-r do wstrz, 5 amp r-r do wstrz, 10 amp kr doustne, but. 10 ml tabletki, 40 szt. tabletki, 30 szt. 100% 100% B 100% R R R Chlorperazyna Fenactil 5mg/ml 25mg/ml 40mg/g Clonazepam Clonazepamum 1mg/ml 0,5; 2mg Olanzapina ZypAdhera Zalaxa, Egolanza,Zolaxa Anzorin, Zalasta, Zopridoxin 210,300,405mg 5;10 mg 5;10;15;20 mg Tietyloperazyna Torecan 6,5 mg/ml 6,5 mg 6,5 mg r-r do wstrz, 5 amp r-r do wstrz, 10 amp kr doustne, but 10g r-r do wstrz, 10 amp tabletki, 30 szt. Proszek+rozp, 1zest Tabletki 28;56 szt. Tabletki uleg rozp w j. ustnej 28,56,84 szt. r-r do wstrz, 5 amp tabletki, 50 szt. czopki, 6 szt. 100% 100% B R R R R 100% 30%/R 30%/R *B-bezpłatne, R-ryczałt Wśród leków uzupełniających 100% odpłatność ponoszą pacjenci w przypadku metoklopramidu (wszystkie postacie), chlorpearazyny (roztwory do wstrzykiwana) oraz tietyloperazyny (roztwór do wstrzykiwana). Pozostałe leki i postacie są w pełni lub częściowo refundowane. Zawarte dane w tabeli maja jedynie charakter poglądowy. W przypadku olanzapiny podane zostały przykładowe nazwy handlowe, ich odpłatność zależna jest od dawki i producenta. 22

23 4.2. Postępowanie niefarmakologiczne Oprócz leczenia farmakologicznego postępowanie niefarmakologiczne w dużym stopniu pomaga zmniejszyć dolegliwości związane z nudnościami i wymiotami. Najczęściej stosowane metody: 1. Ułożenie ciała w pozycji siedzącej lub na boku - pozycja ta zmniejsza ucisk na żołądek (szczególnie ważne dla pacjentów cierpiących na refluks żołądkowy) oraz chroni przed zachłyśnięciem. Przynajmniej 2h po jedzeniu zalecany jest odpoczynek w pozycji siedzącej oraz/lub krótki spacer [7]. 2. Wietrzenie pomieszczeń w których przebywa chory; unikanie silnych i drażniących zapachów 3. Posiłki- spożywanie częściej i w małych porcjach, nawet wówczas gdy głód nie jest odczuwalny. Szczególnie rano, po przebudzeniu zaleca się spożywanie pokarmów takich jak: suchary, suche ciastka, musli. Należy unikać produktów smażonych, gorących, wzdymających oraz o silnym zapachu, które mogą wywoływać nudności i wymioty. Nie zaleca się aktywności fizycznej bezpośrednio po jedzeniu. Pacjenci powinni dbać o częste i obfite picie płynów (schłodzone, niesłodzone soki owocowe). Ssanie kostek lodu lub cukierków miętowych również zmniejsza częstość występowania nudności i wymiotów. Należy unikać spożywania kofeiny i tytoniu. 4. Prawidłowa higiena osobista- ze szczególnym zwróceniem uwagi na zwalczanie przykrych zapachów (pielęgnacja jamy ustnej, skóry) [8]. 5. Zapewnienie choremu spokoju i poczucia bezpieczeństwa [2]. 6. W przypadku wystąpienia wymiotów należy odstawić jedzenie. Po ustąpieniu wymiotów stopniowo, małymi porcjami należy zacząć od płynów a następnie zjeść lekki posiłek (np. kisiel, banany, ryz lub tost). Pomocne również może być głębokie i powolne oddychanie a także odwrócenie uwagi poprzez stosowanie techniki relaksacyjnej, muzykoterapii [15]. 23

24 Podsumowanie Zgodnie ze współczesnym modelem leczenia przeciwnowotworowego bardzo ważnym elementem jest leczenie wspomagające. Leczenie pacjentów nowotworowych jest procesem kompleksowym, nie ogranicza się tylko do zastosowania leków przeciwnowotworowych ale całego szeregu leczenia wspomagającego, tak aby umożliwić pacjentowi jak najlepszą jakość życia oraz (w miarę możliwości) szybki i komfortowy powrót do zdrowia. Jednym z najtrudniejszych doświadczeń dla pacjentów otrzymujących chemioterapię (w mniejszym stopniu radioterapię) są nudności i wymioty. Wpływają one na komfort i jakość życia pacjentów w bardzo istotnym stopniu często zmniejszając ich motywację do kontynuowania leczenia a w skrajnych przypadkach nawet do jego przerwania. Ważnym elementem leczenia pacjentów nowotworowych jest informowanie chorych o możliwości wystąpienia nudności i wymiotów. Należy przy tym wspomnieć, że istnieje możliwość ich złagodzenia lub zapobiegania przy prawidłowej profilaktyce przeciwwymiotnej a także o ich przejściowym charakterze. Niezwykle ważne jest zapobieganie wymiotom fazy ostrej, ponieważ jej prawidłowa profilaktyka zmniejsza ryzyko wystąpienia wymiotów typu późnego. Właściwe leczenie wspomagające może mieć wpływ na skuteczne leczenie przeciwnowotworowe. Zapobieganie nudnościom i wymiotom staje się kluczowym elementem skutecznego leczenia przeciwnowotworowego. Plan postępowania ustalany jest dla każdego pacjenta indywidualnie. Stanowi to duże wyzwanie, ponieważ na dobór odpowiedniego preparatu ma wpływ wiele czynników takich jak: wiek, płeć, choroby towarzyszące, a także rodzaj zastosowanego leczenia przeciwnowotworowego. Przy zastosowaniu terapii o wysokim potencjale emetycznym leki przeciwwymiotne podawane są na kilka dni przed planowaną chemio/radioterapią i kontynuowane są (w zależności od schematu) nawet do dwóch dni po jej zakończeniu, natomiast zastosowanie terapii o niskim potencjale emetycznym wymaga podania leków przeciwwymiotnych tylko w razie wystąpienia dolegliwości, a nie zapobiegawczo. Częstość oraz intensywność występowania nudności i wymiotów są niezależne od drogi podania chemioterapii. Właściwe leczenie wspomagające pozwala zapobiec ostrym nudnościom i wymiotom u 70% pacjentów w trakcie pierwszego kursu chemioterapii. Zmniejsza ono również prawdopodobieństwo wystąpienia wymiotów opóźnionych i wyprzedzających przy kolejnych cyklach leczenia. 24

25 Dane kliniczne oraz przeprowadzona analiza kosztowa wskazują, że obecne metody zapobiegania oraz leczenia przeciwymiotnego są nieskuteczne aż u 50% pacjentów przyjmujących chemioterapię o średnim potencjale emetycznym. Według przyjętych standardów zaleca się podania antagonistów receptora 5HT3 oraz kortykosteroidu. Międzynarodowe wytyczne (m. in: ASCO, MASCC/ESMO, NCNN) zalecają palonosetron jako najskuteczniejszy ze wszystkich dostępnych setronów, który oprócz zapobiegania nudnościom i wymiotom typu ostrego, zmniejsza również częstość występowania wymiotów typu późnego [12].W praktyce w Polsce lek ten jest stosunkowo rzadko stosowany ze względu na brak refundacji. Zdecydowanie częściej lekarze stosują ondansetron, który w niektórych grupach pacjentów nie tylko nie przynosi oczekiwanych korzyści terapeutycznych ale również podnosi koszty leczenia w przypadku, gdy konieczne jest zastosowanie leczenia interwencyjnego. 25

26 Piśmiennictwo: 1. Dando T.M., Perry C.M. Aprepitant: a review of its use in the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting. Drugs de Walden-Gałuszko K et al.: Podstawy opieki paliatywnej, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa Grunberg S.M., Warr D., Gralla R.J. i wsp., Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity: state of the art, Supp. Care Cancer Herrstedt J. Antiemetics: an update and the MASCC guidelines applied in clinical practice. Nat. Clin. Pract. Oncol Jassem J., Krzakowski M., Zaucha R. [red.], Leczenie wspomagające w onkologii praktyczny przewodnik dla lekarzy, ViaMedica, Gdańsk Kawecki A., Krzakowski M. Nudności i wymioty związane z chemioterapia i radioterapią. W: Krzakowski M., Warzocha K.(red.). Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2013 rok. Tom I. Via Medica, Gdańsk Kokot F: Gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa w stanach fizjologii i patologii, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa Łuczak J, Leppert W: Nudności i wymioty w zaawansowanej chorobie nowotworowej zasady postępowania, Przew. Lek Mannix K.A.: Palliation of nausea and vomiting [w:] Oxford Textbook of Palliative Medicine. Doyle D., Hanks G., Cal-man K. (red.) Oxford University Press, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Antiemesis, Version , Potemski P., Krzakowski M. i wsp., Leczenie wspomagające, [w:] Krzakowski M., Warzocha K. (red.), Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych, t. I, Via Medica, Gdańsk 2013: Raport Wielowymiarowe badanie oceniające stosowanie profilaktyki antyemetycznej w 26

27 Polsce, Sequence HC Partners Sp. z o.o., Tobias J.S., Hochhauser D., Cancer and Its Management Rak i jego leczenie, Wiley and Blackwell Twycross R., Wilcock A., Charlesworth S. et al.: Anti- emetics [w:] Palliative Care Formulary. Twycross R., Wilcock A., Charlesworth S., Dickman A. (red.) Second Edition, Radcliffe Medical Press, WHO: Leczenie objawowe w stanach terminalnych, Elipsa-Jaim s.c., Kraków Wickham R. Evolving treatment paradigms for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Control Charakterystyka Produktu Leczniczego Emend 18. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version Krajowy Rejestr Nowotworów, źródło internetowe: Światowa Organizacja Zdrowia, źródło internetowe: 27