ZESPÓŁ METABOLICZNY OD PRZESZŁOŚCI DO PRZYSZŁOŚCI METABOLIC SYNDROME PAST AND FUTURE

Nowiny Lekarskie 2009, 78, 1, 45 54 KATARZYNA MUSIALIK, AGATA STRAŻYŃSKA ZESPÓŁ METABOLICZNY OD PRZESZŁOŚCI DO PRZYSZŁOŚCI METABOLIC SYNDROME PAST AND FUTURE Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. n med. Danuta Pupek-Musialik Streszczenie W pracy przedstawiono ewolucję poglądów dotyczących zespołu metabolicznego (z.m.). Naukowcy od stuleci zajmowali się problematyką z.m. starając się wprowadzić jednoznaczną definicję obejmującą jego wszystkie składowe. Współtwórcą historii z.m. był również polski lekarz profesor Jakub Węgierko, który w swoim podręczniku pt. Cukrzyca. Diabetes Mellitus opisał najważniejsze składowe zespołu metabolicznego. Jednak to ostatnie dwudziestolecie stanowiło czas rozkwitu badań nad z.m.. Powstawały nowe definicje z.m. W 1998 r. wg WHO, a w 2001 i 2005 roku Narodowy Program Edukacji Cholesterolowej Stanów Zjednoczonych, (National Cholesterol Educational Program Adult Treatment Panel III) NCEP-ATP III poddał modyfikacji i ustalił ostateczne kryteria z.m. W 2005 w Berlinie grupa konsultacyjna (International Diabetes Federation IDF) zaostrzyła kryteria rozpoznawania z.m., podkreślając w nich rolę otyłości. W artykule omówiona także częstość występowania z.m. w Polsce i jego liczne powikłania sercowo-naczyniowe. SŁOWA KLUCZOWE: zespól metaboliczny, otyłość, nadciśnienie tętnicze. Summary For centuries scientists were trying to solve the problems connected with Metabolic Syndrome (MS), and create adequate definition for it. Also Polish professor Jakub Węgierko got his influence in development of studies about MS. As the first Polish scientist, in his book: Diabetes Mellitus, he had described the major elements of MS. Last twenty years is a time of the development of studies concerning MS. In 1998 WHO gave the new definition of metabolic syndrome. In 2001 and 2005 NCEA-ATP III has modified the old criteria and shown another definition of MS. At the same time studies continued in Europe with resulting new definition of MS created in Berlin by IDF (International Diabetes Federation). There were putting strong emphasise on obesity as a one of factors of MS. The article deals also with the frequency of MS in Polish population and its cardiovascular complications. KEYWORDS: metabolic syndrome, obesity, hypertension. Pierwsze wzmianki o zespole metabolicznym (z.m.) pochodzą już ze starożytności. Egipscy lekarze dopatrywali się przyczyny tzw. zatrzymania serca w nadwadze oraz nadmiernej ilości spożytego pokarmu. Prawdziwym jednak przełomem okazał się być dla Zespołu Metabolicznego wiek XVII i XVIII, kiedy to żyli i pracowali tacy uczeni jak Nicolaes Tulp czy też Joannes Babtysta Morgagni. Byli to pierwsi naukowcy, którzy podjęli się prowadzenia konkretnych i dokładnych badań dotyczących Zespołu Metabolicznego. Jako pierwszy zespół metaboliczny opisał wybitny holenderski uczony Nicolaes Tulp (ryc. 1.). Urodził się 11 listopada 1593 roku w Amsterdamie jako Cleas Pieterszoon. Po osiągnięciu pełnoletności zdecydował się na zmianę nazwiska i przybrał imię Nicolaes Tulp. Swe nowe nazwisko zawdzięczał kamiennej płaskorzeźbie zdobiącej fasadę jego domu. Przedstawiała ona tulipan kwiat, który stanowił źródło inspiracji i natchnienia w jego całym późniejszym życiu zawodowym. Nicolaes Tulp rozpoczął studia medyczne na uniwersytecie w Lejdzie w 1611 roku. Ukończył je cztery lata później wygłaszając pracę zatytułowana De Cholera Humida. Pracował jako chirurg i lekarz ogólny. W 1624 roku już jako profesor objął prestiżowe stanowisko nauczyciela anatomii w Cechu Chirurgów w Amsterdamie. Jako wykładowca przeprowadzał publiczne sekcje zwłok zwane w owym czasie pokazami anatomicznymi [1]. Jeden z takich pokazów przedstawił na swym obrazie z 1632 roku Rembrandt, nadając mu tytuł Lekcja anatomii doktora Tulpa (ryc. 2.). Ryc. 1. Profesor Nicolaes Tulp. Fig. 1. Professor Nicolaes Tulp.

46 Katarzyna Musialik, Agata Strażyńska Ryc. 2. Lekcja anatomii doktora Tulpa Rembrandt. Fig. 2. Rembrandt's anatomy lesson. Zwłoki przedstawione na obrazie należą do skazanego na śmierć za napad z bronią w ręku Arisa Kindta. W chwili obecnej obraz znajduje się w muzeum w Hadze. W 1641 wydano po raz pierwszy największe dzieło Tulpa pt. Observationes Medicae (ryc. 3.) [2]. Zostało ono zadedykowane synowi doktora, który właśnie ukończył Uniwersytet w Lejdzie. Było ono napisane po łacinie, aby nie dopuścić do czytania go przez zwykłych obywateli. Miało to uchronić ludzi przed leczeniem własnych chorób. Opisał w nim ponad 230 przypadków klinicznych oraz postulował co do przyczyn, które mogły je wywołać. Między innymi jako pierwszy opisał obejmujące połowę głowy ostre bóle, którym towarzyszył obrzęk górnej powieki, łzawienie i wodnisty wysięk z nosa zwane dziś klasterowymi bólami głowy. Dzięki temu opisowi już na zawsze zapisał się na kartach historii neurologii. W swojej pracy opisał również chorobę beri-beri i raka piersi z przerzutami do skóry. Jako wybitny chirurg i jednocześnie anatomopatolog odkrył i dokładnie przedstawił na rycinie zastawkę krętniczokątniczą, której później nadano nazwę zastawki Tulpa. Dzieło Observationes Medicae nie dotyczyło jedynie jednostek chorobowych. Tulp opisywał w nim szczegółowo zjawiska przyrodnicze oraz różnego rodzaju opisy gatunków zwierząt. Co ciekawe i godne uwagi jako pierwszy przedstawił naukowy opis szympansa. Zwierzę pochodziło z Angolii i zostało nazwane przez Tulpa satyrus indicus (satyr indyjski). Zamienna nazwa, której również używał to arang-outang, co znaczy leśny człowiek. Tulp wykazał niezwykle wiele podobieństw pomiędzy człowiekiem a nowo odkrytym gatunkiem zwierzęcia, co w owym czasie zasługiwało na miano wielkiej odwagi, gdyż wszelkie próby porównywania ludzi do zwierząt uznawane były za herezję [3 6]. W 1993 roku w czasopiśmie medycznym Lancet ukazał się artykuł pt. Tulp Syndrome, w którym to donoszono, że doktor Nicolaes Tulp (ryc. 4.) [7] przedstawił pierwszy przypadek zespołu metabolicznego. Składały się na niego: mleczne osocze prawdopodobnie jako wyraz hipertriglicerydemii, otyłość, nadmierne spożycie mleka, jego następstwa zaś stanowić miały zaburzenia krzepnięcia i nagła śmierć sercowa. Ryc. 3. Strona tytułowa II wydania Observationes medice (Obserwacje medyczne) z 1652 roku Fig. 3. First page from Observationes medicae from 1952 Ryc. 4. Fragment artykułu z Observationes medicae. Fig. 4. Article from Observationes medicae. Ryc. 5. Strona tytułowa I wydania dzieła J.B. Morgagniego pt. De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis ( O siedzibie i przyczynach chorób badanych przez anatoma ). Fig. 5. First page from the most important work of J.B. Morgagni.

Zespół metaboliczny od przeszłości do przyszłości 47 Kolejnym naukowcem, który w swych pracach podjął problematykę zespołu metabolicznego był Joannes Babtysta Morgagni. Był to włoski uczony, który w 1698 roku podjął studia medyczne na uniwersytecie w Bolonii. Ukończył je w 1701 roku i uzyskawszy stopień naukowy doktora został asystentem sławnego Antoniego Valsalvy. Przez rok prowadził badania naukowe w Padwie i Pizie. W 1711 roku uzyskał tytuł naukowy profesora anatomii. W 1761 ukazało się dzieło jego życia. Była to pięciotomowa publikacja pt. De sedibus causis morborum per anatomem indagatis ( O siedzibie i przyczynach chorób badanych przez anatoma ) (ryc. 5.) [8]. Cztery pierwsze tomy poświęcone były chorobom głowy, klatki piersiowej i brzucha. Piąta księga stanowiła zbiór listów, w których Morgagni przedstawił około 700 przypadków klinicznych, z towarzyszącym im opisem zmienionych chorobowo narządów. W 2003 roku włoscy uczeni przytoczyli dwa listy anatomo-kliniczne Morgagniego [9]. W liście IV lekarz opisywał przypadek pewnego szlachetnie urodzonego człowieka, który prezentował większość objawów towarzyszących Zespołowi Metabolicznemu. Był otyły, prowadził siedzący tryb życia, spożywał wysokokaloryczne posiłki, miał krótką i szeroką szyję oraz czerwone wypieki na twarzy które mogły stanowić pierwsze objawy rozpoczynającej się niewydolności sercowo-naczyniowej. Ponadto pacjent uskarżał się na bezsenność (spowodowaną obturacyjnym bezdechem sennym), bóle głowy (nadciśnienie) oraz ostre przerywane bóle pod prawym łukiem żebrowym (kolka wątrobowa). Po pewnym czasie u szlachcica pojawiły się znacznego stopnia obrzęki wokół kostek i afazja z porażeniem połowiczym, chory zmarł. Morgagni przeprowadził sekcje zwłok i oprócz przekrwienia płuc, kamieni w pęcherzyku żółciowym, bardzo dokładnie opisał zmiany o charakterze miażdżycowym w naczyniach tętniczych pacjenta. Naukowiec postulował związek pomiędzy otyłością trzewną, nadciśnieniem tętniczym a ich powikłaniami (bóle głowy, niewydolność serca, obturacyjny bezdech senny, obrzęk płuc i udar mózgu). Twierdził on, iż zmiany w naczyniach tętniczych są związane z nadmierną ilością spożytego pokarmu i to w nich należy dopatrywać się źródła pozostałych chorób. Wiek XX okazał się być przełomowy dla badań dotyczących zespołu metabolicznego. W 1923 roku szwedzki badacz Eskila Kylina opublikował w niemieckim tygodniku Zentrablatt fur innere Medizin pracę, w której twierdził, że hipertriglicerydemia, hiperurykemia i nadciśnienie tętnicze tworzą wspólny zespół chorobowy [10]. Francuz Jean Vague opisał różne typy otyłości i stwierdził, że otyłość brzuszna typu męskiego w większym stopniu niż otyłość gynoidalna predysponuje do rozwoju miażdżycy i cukrzycy [11, 12]. Pierwszym Polakiem, który podjął problematykę zespołu metabolicznego był urodzony w Warszawie w 1889 roku Jakub Węgierko (ryc. 6.). Ukończył on studia na wydziale lekarskim uniwersytetu medycznego w Berlinie, gdzie otrzymał stopień doktora nauk medycznych za pracę pt. O budowie mikroskopowej mięśnia sercowego. Jego praca habilitacyjna, którą bronił już po I wojnie światowej nosiła tytuł Badania nad wydzielaniem żółci wątrobowej. Podczas II wojny światowej pracował w polskim szpitalu w Teheranie. W 1947 roku uzyskał stopień naukowy profesora zwyczajnego. Od 1959 roku piastował stanowisko kierownika III Kliniki Chorób Wewnętrznych w Warszawie. Pisał prace naukowe głównie w zakresie diabetologii i endokrynologii. Był autorem kilku podręczników lekarskich. Najsławniejszy spośród nich został wydany przez PZWL w 1955 roku pod tytułem: Cukrzyca. Diabetes Mellitus (ryc. 7.) [13, 14]. Przedstawił w nim podział cukrzycy na dwa rodzaje: cukrzyca pierwotna prowadząca do kacheksji a) wieku dziecięcego b) wieku dojrzałego cukrzyca współistniejąca z innymi chorobami. Ryc. 6. Profesor Jakub Węgierko. Fig. 6. Professor Jakub Węgierko. Ryc. 7. Okładka monografii Profesora Jakuba Węgierki (1889 1960). Fig. 7. First page from the Jakub Węgierko book. Skupiwszy się na drugim rodzaju cukrzycy, jako ściśle powiązanym z zespołem metabolicznym, Węgierko opisywał, że zazwyczaj współistnieje ona ze ściśle określonymi jednostkami chorobowymi, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, otyłość, dna moczanowa, kamica pęcherzyka żółciowego

48 Katarzyna Musialik, Agata Strażyńska i miażdżyca. Jest to zespól charakterystyczny dla osób w wieku dojrzałym. Węgierko jednocześnie podkreślał, że chorób współistniejących nie można uważać za bezpośrednią przyczynę cukrzycy. Definicja cukrzycy współistniejącej z innymi chorobami jest bardzo podobna do tej, którą posługujemy się dzisiaj opisując zespół metaboliczny. Od 1955 roku Węgierko pełnił funkcję prezesa Towarzystwa Internistów Polskich, był członkiem założycielem sekcji diabetologicznej TIP. Zmarł w 1960 roku na zawał serca. Po raz pierwszy nazwą zespół metaboliczny posłużyło się dwóch niemieckich badaczy Harefeld i Leonhardt w artykule z 1981 roku pt. Das Metabolische Syndrome (ryc. 8.) [16]. Opisali oni jego elementy składowe, przyczyny i następstwa. Na zespół metaboliczny składają się: otyłość nadciśnienie tętnicze cukrzyca dna moczanowa hiperlipidemia. Jego przyczyn zaś upatrywali w: nadmiernym spożyciu wysokokalorycznych pokarmów siedzącym trybie życia predyspozycji genetycznej Ryc. 8. Praca, w której po raz pierwszy użyto nazwy zespół metaboliczny. Fig. 8. Work in which the phrase Metabolic Syndrome had been used for the first time. Zespół metaboliczny zwiększa ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, stłuszczenia wątroby i kamicy żółciowej. W 1988 roku w czasopiśmie Diabetes ukazał się artykuł Geralda Reavena pt. Role of insuline resistance in human diseases [16]. Do dziś jest to najczęściej cytowana pozycja piśmiennicza wśród badaczy zajmujących się problematyką zespołu metabolicznego. Reaven nazwał kompleks czynników sercowo-naczyniowych Zespołem X i stwierdził, iż u jego podstawy leży oporność tkanek na insulinę (ryc. 9.). Należy podkreślić fakt, że do Zespołu X nie zalicza się otyłości, gdyż profesor twierdził, że może występować on również u osób bez nadwagi. Rok później czyli w 1989 pojawiła się kolejna definicja zespołu metabolicznego. Została ona sformułowana przez amerykańskiego uczonego Normana Kaplana (ryc. 10.) [17]. Tym razem otyłość stanowiła już jedną z jej składowych. Określające ją komponenty zostały nazwane przez Kaplana, Śmiertelnym Kwartetem, a zalicza się do nich: nadciśnienie tętnicze nietolerancję glukozy hipertriglicerydemię otyłość centralną. Z kolei w tej definicji insulinooporność została wykluczona ze składowych Zespołu Metabolicznego. W przeciągu ostatnich 20 lat funkcjonowało jeszcze wiele nazw odnoszących się do Zespołu Metabolicznego między innymi: zespół oporności na insulinę De Fronzo i Ferranniniego [18] Diabesity będące połączeniem słów obesity i diabetes Chaos Syndrome Hipertriglicerydemic Waist (hipertriglicerydemiczna talia), za którą przyjmuje się obwód talii równy lub większy od 90 cm i hipertriglicerydemię > 176 mg/dl (2 mmol/l). T. Lemieux rozpoznał triadę metaboliczną, do której zaliczył: hiperinsulinemię, podwyższone stężenie apolipoproteiny B i cholesterolu LDL [19]. Ryc. 9. Profesor Gerald Raeven i jego Zespół X. Fig. 9. Professor Gerald Raeven and his X Syndrome.

Zespół metaboliczny od przeszłości do przyszłości 49 Rok później pojawiła się nowa definicja ogłoszona przez EGIR (Europejską Grupę ds. Badań Insulinnooporności), której za podstawowe kryterium upoważniające do rozpoznania zespołu metabolicznego uznano insulinooporność. Definicja ta stwarzała szereg problemów klinicznych związanych z trudnościami w oznaczaniu insulinooporności w codziennej praktyce lekarskiej, dlatego też w 2001 roku przedstawiono zmodyfikowane kryteria zespołu metabolicznego. Ich twórcą był Narodowy Program Edukacji Cholesterolowej Stanów Zjednoczonych (NCEP-ATP III) National Cholesterol Educational Program Adult Treatment Panel III (ryc. 12.). Ryc. 10. Profesor Norman Kaplan. Fig. 10. Professor Norman Kaplan. W ostatniej dekadzie toczyła się zażarta dyskusja jakie konkretnie elementy powinien obejmować zespół metaboliczny. Jedna z najobszerniejszych definicji zakładała, że oprócz nadciśnienia tętniczego i otyłości typu centralnego zaliczyć do niego można również dysfunkcję śródbłonka, hiperurykemię, dyslipidemię aterogenną, mikroalbuminurię, hiperglikemię lub cukrzycę, stan prozakrzepowy, stan prozapalny, insulinooporność z hiperinsulinizmem. Aby położyć kres dyskusjom i zarazem wyjaśnić wszystkie kontrowersje jakie budził zespół metaboliczny w 1998 roku WHO (Word Health Organization) [20 22] podała po raz pierwszy jego precyzyjną definicję: cukrzyca lub nietolerancja glukozy lub hiperglikemia na czczo lub insulinooporność WHR stosunek obwodu talii do bioder > 0,9 u mężczyzn i > 0,85 u kobiet oraz 2 elementy z następujących: a) nadciśnienie tętnicze (> 160/90 mmhg) b) hipertriglicerydemia (> 1,7 mmol/l) c) obniżone stężenie cholesterolu HDL (< 35mg/dl u mężczyzn < 39 mg/dl u kobiet) d) mikroalbuminuria. Ryc. 12. Charakterystyka zespołu metabolicznego wg NCEP- ATP II z 2001 r. Fig. 12. Metabolic Syndrome according to NCEP-ATP III 2001. Rozpoznanie zespołu metabolicznego wymaga stwierdzenia co najmniej 3 z 5 wymienionych poniżej nieprawidłowości: otyłość centralna, obwód talii mężczyźni > 102 cm, kobiety > 88 cm glikemia na czczo > 110 mg/dl (6,1 mmol/l) lub insulinooporność ciśnienie tętnicze > 130/85 mmhg triglicerydy > 150 mg/dl (1,7 mmol/l) cholesterol HDL mężczyźni < 40 mg/dl (0,9 mmol/l), kobiety < 50mg/dl (1,3 mmol/l) Zostały one sprecyzowane i odpowiednio poszerzone w 2005 roku. Jednocześnie przyjęto zmodyfikowane kryteria dla mieszkańców Stanów Zjednoczonych pochodzących z Azji (ryc. 13.). Ryc. 13. Zmodyfikowane kryteria zespołu metabolicznego wg NCEP-ATP II z 2005 r. Fig. 13. New Criteria of Metabolic Syndrome 2005. Ryc. 11. WHO Fig. 11. World Health Organization Rozpoznanie zespołu metabolicznego wymaga stwierdzenia co najmniej 3 z 5 wymienionych poniżej nieprawidłowości: otyłość centralna, obwód talii mężczyźni > 102 cm, kobiety > 88 cm *U mieszkańców USA pochodzących z Azji kryterium to jest spełnione, gdy obwód talii wynosi u mężczyzn > 90 cm i > 80 cm u kobiet. glikemia na czczo > 100 mg/dl (5,6 mmol/l) lub terapia hipoglikemizująca ciśnienie tętnicze > 130/85 mmhg lub terapia hipotensyjna

50 Katarzyna Musialik, Agata Strażyńska trójglicerydy > 150 mg/dl (1,7 mmol/l) lub terapia hipertriglicerydemii cholesterol HDL mężczyźni < 40 mg/dl (0,9 mmol/l), kobiety < 50mg/dl (1,3 mmol/l) lub odpowiednia terapia. Kryteria rozpoznania IDF 2005 Talia 94 cm RR > 130/85 mm Hg TG > 150 mg/dl HDL M < 40 mg/dl K < 50 mg/dl glikemia > 100 mg/dl lub cukrzyca Talia 80 cm Ryc. 14. Kryteria rozpoznania Zespołu Metabolicznego wg IDF z 2005 r. Fig. 14. Metabolic Syndrome Cryteria IDF 2005. W tym samym czasie również w Europie prowadzone były badania dotyczące problematyki zespołu metabolicznego (ryc. 14.) [23]. W 2005 roku w Berlinie grupa konsultacyjna IDF International Diabetes Federation przedstawiła kryteria zespołu metabolicznego odnoszące się do mieszkańców starego kontynentu. Były one zbliżone do kryteriów amerykańskich, przyjęto jednak bardziej rygorystyczne wartości obwodu talii. Ryc. 15. Zespół metaboliczny. Fig. 15. Metabolic Syndrome. istotnym pozostaje fakt, iż szacując globalne ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, osoby z zespołem metabolicznym znajdują się w grupie dużego ryzyka. W jednym z badań prospektywnych Kupio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study, obejmującej 1200 mężczyzn bez cukrzycy, ale spełniających kryteria z.m. według NCEP/ATPIII, podczas 11-letniej obserwacji odnotowano zwiększoną śmiertelność całkowitą i z przyczyn sercowo-naczyniowych [26]. Analogicznych danych dostarczyła także metaanaliza 11 kohort badania DECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostics Criteria in Europe), gdzie w populacji 11 tysięcy Europejczyków z z.m., bez współistniejącej cukrzycy stwierdzono zwiększoną śmiertelność całkowitą, a także z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z osobami zdrowymi [27]. Duże zagrożenie miażdżycą u osób z z.m. jest wynikiem wielu czynników. Należą do nich: dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, nadmierna aktywność prozakrzepowa płytek, upośledzona fibrynoliza. Drugim, bardzo istotnym ogniwem łączącym z.m. i miażdżycę jest stan zapalny. Reakcja zapalna uważana jest za kluczową w patogenezie miażdżycy. W dużych badaniach populacyjnych dowiedziono, że markery reakcji zapalnej, przede wszystkim białko C-reaktywne oznaczane testem wysokiej czułości (hs CRP, high sensitivity C-reactive protein), są istotnymi predyktorami zachorowalności na chorobę niedokrwienną serca [28] (ryc. 16.). Subkliniczny proces zapalny towarzyszy otyłości trzewnej. Fakt ten potwierdza nie tylko podwyższone stężenie hs CRP, ale także wzrost poziomu IL - 6, TNF-α [29]. Dowiedziono także, że stężenie hs CRP koreluje z hiperinsulinemią oraz ryzykiem zachorowania na cukrzycę typu 2. Miażdżyca towarzysząca z.m. związana jest z obecnością aterogennej dyslipidemii, spostrzeganej w otyłości, zespole metabolicznym i cukrzycy typu 2. Do charakterystycznych cech aterogennej dyslipidemii należy triada objawów: hipertriglicerydemia (TG 150 mg/dl; 1,7 mmol/l), zmniejszone stężenie HDL cholesterolu (HDL < 40 dl; 1 mmol/l), obecność w osoczu zwiększonej liczby małych, gęstych cząsteczek cholesterolu frakcji LDL. W praktyce klinicznej nie bada się ich zawartości, jednak ich obecność została dobrze udokumentowana w z.m. Zaleca się oznaczanie stężenia apolipoproteiny B (apo B). Liczba cząsteczek apo B stechiometrycznie odzwierciedla bowiem liczbę lipoprotein o małej gęstości (ryc. 17.). Łatwość, a także niewysokie koszty oznaczania apo B, czynią określanie jej stężeń bardzo przydatne klinicznie. Poszerzenie badania typowego lipidogramu o ocenę stężeń apo B daje pełniejszy obraz aterogenności profilu lipidowego, co ma istotne znaczenie w diagnostyce zdarzeń sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym [3, 30, 32]. Zespół metaboliczny stanowi jeden z istotnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgodnie z kryteriami IDF z roku 2005 zespół metaboliczny dotyczy około 8 mln dorosłej polskiej populacji [24, 25] (ryc. 15.). Dotyczy zatem około 20% Polaków. Szczególnie

Zespół metaboliczny od przeszłości do przyszłości 51 Ryc. 16. Białko CRP. Fig. 16. CRP protein. Ryc. 17. Apo B. Fig. 17. Apo B. Otyłość, będąca integralnym elementem zespołu metabolicznego, stanowi zgodnie z wytycznymi VII Raportu Joint National Committee (JNC) z 2003 r., jeden z najważniejszych czynników rozwoju nadciśnienia tętniczego [33]. Im dłuższy czas trwania otyłości, tym większe zagrożenie nadciśnieniem tętniczym (ryc. 18.). Wykazano, że każdy przyrost masy ciała o 10 kg prowadzi do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 3 mm Hg, a rozkurczowego o 2,3 mm Hg. Ten pozornie niewielki wzrost ciśnienia tętniczego (NT) przekłada się na 12% wzrost ryzyka choroby niedokrwiennej serca i 24% wzrost ryzyka udaru mózgu. Patogeneza nadciśnienia tętniczego w otyłości jest złożona. Jednym z czynników indukujących NT są zaburzenia hemodynamiczne; wraz ze wzrostem masy ciała zwiększa się wartość rzutu serca i wypełnienie łożyska naczyniowego. Ważne miejsce w patogenezie NT odgrywa insulinooporność tkankowa i związana z nią hiperinsulinemia [34, 35]. Zwiększone stężenie insuliny wpływając na cewkowy transport sodu, prowadzi do zwiększenia retencji tego jonu. Zwiększa się natremia, wzrasta stężenie endoteliny, najsilniejszej endogennej substancji wazokonstrykcyjnej, spada synteza czynników o działaniu wazodilatacyjnym. Zwiększona insulinooporność i hiperinsulinemia zwiększa aktywność reninową osocza, stężenie aldosteronu, co prowadzi do zmian transportu błonowego elektrolitów. Nie sposób także pominąć mitogennego działania insuliny, co indukuje remodeling ściany naczyniowej, przerost mięśnia sercowego. Wreszcie hiperinsulinemia stymuluje aktywność układu współczulnego, z wtórnym wzrostem NT [36]. Zespół metaboliczny w istotny sposób zwiększa także ryzyko wystąpienia cukrzycy. Znaną klinicznie obserwacją pozostaje fakt, iż około 90% chorych z cukrzycą typu II wykazuje cechy otyłości brzusznej. W badaniu epidemiologicznym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych na populacji 100 tysięcy osób wykazano, iż u badanych z wartością BMI > 35 kg/m 2 ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 było 30-40 krotnie większe niż u osób z BMI 22 kg/m 2. Haffner i wsp. [37] wykazali, że współistnienie cukrzycy zwiększa ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w takim samym stopniu, jak przebycie zawału serca. W badaniu, United Kingdom Perspective Diabetes Study (UKPDS) podczas 10-letniej obserwacji ujawniono, że hiperglikemia jest jednym z 5 najistotniejszych czynników ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego [38]. Z powyższych badań wynika jednoznacznie, iż zapobieganie i wczesne wykrywanie cukrzycy w istotny sposób wpływa na poprawę rokowania w populacjach chorych, z.m. z jego kluczowym elementem, jakim jest otyłość brzuszna, staje się w chwili obecnej szczególnym zagrożeniem w obliczu rozwijającej się epidemii cukrzycy. Istnieją przekonujące dowody, że 5 10% redukcja masy ciała ma istotny wpływ w zapobieganiu cukrzycy. W badaniu Diabetes Prevention Program (DPP) obejmującym ponad 3200 osób z upośledzoną tolerancją glukozy, wykazano, że kompleksowa terapia niefarmakologiczna (dieta + wysiłek fizyczny + modyfikacja stylu życia), oprócz zmniejszenia ryzyka cukrzycy, w istotny sposób poprawia gospodarkę lipidową oraz prowadzi do spadku ciśnienia tętniczego [40]. Ryc. 18. Otyłość brzuszna. Fig. 18. Visceral obesity.

52 Katarzyna Musialik, Agata Strażyńska Około 2 4% chorych z z.m. wykazuje zaburzenia oddychania, do których zalicza się zespół obturacyjny bezdechu sennego (OSA obstructive sleep apnea) [41] (ryc. 19.). Według danych dotyczących polskiej populacji u ok. 450 tysięcy osób w wieku 30 59 lat występuje OSA [42]. Anatomiczne czynniki ryzyka wystąpienia OSA to przede wszystkim nadwaga i otyłość, obwód szyi powyżej 43 cm u mężczyzn i 40 cm u kobiet, przerost języka i migdałków podniebiennych, wydłużenie języczka i podniebienia miękkiego. Nierozpoznany i nieleczony OSA prowadzi do poważnych powikłań, zagrażających życiu, w istotny sposób pogarsza także jakość życia chorych. U chorych z OSA, dochodzi do nagłych zgonów we śnie i powikłań sercowonaczyniowych. Zgony we śnie są nie tylko spowodowane zaburzeniami oddychania, ale także ostrymi zespołami wieńcowymi, komorowymi i nadkomorowymi zaburzeniami rytmu serca. OSA uznaje się także za jedną z przyczyn nadciśnienia tętniczego opornego na stosowane leczenie hipotensyjne [43]. Stąd też w przypadku nadciśnienia tętniczego nie poddającego się farmakoterapii należy rozważyć obecność OSA [44]. U chorych 2-krotnie częściej występuje choroba niedokrwienna serca, istotnie wzrasta ryzyko udaru mózgu. Stwierdzono, że ok. 40% udarów niedokrwiennych wydarza się podczas snu. Do wystąpienia udarów predysponują spostrzegane w OSA zaburzenia przepływu mózgowego, zmniejszona reaktywność naczyń mózgowych na hiperkapnię, a także współistniejące nadciśnienie tętnicze. Wykazano, iż nawet w łagodnej postaci OSA ryzyko NT jest 1,6 razy większe niż w populacji bez zaburzeń oddychania [45]. OSA indukuje także liczne zaburzenia metaboliczne. Zespół OSA stanowi integralną część Z.M. Zwiększa ryzyko cukrzycy, prowadzi do zwiększonej agregacji płytek, a także zmniejsza aktywność fibrynolityczną osocza. Na podstawie badań epidemiologicznych przeprowadzonych w USA (m. in. The Sleep Heart Health Study) wykazano, iż OSA zwiększa insulinooporność z wtórną hiperinsulinemią [46]. Powikłania kliniczne OSA wiążą się z dużymi kosztami finansowymi, stąd podjęcie terapii z.m. winno stać się jednym z głównych zadań profilaktycznych. Z.m. to konstelacja wielu zaburzeń metabolicznych stanowiących czynniki ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, cukrzycy, OSA. Znane są tzw. stare czynniki ryzyka miażdżycy, jak: wiek, płeć, wartości ciśnienia tętniczego, stężenia cholesterolu, cukrzyca i palenie tytoniu. Ostatnio jednak coraz częściej zwraca się uwagę na tzw. nowe czynniki ryzyka miażdżycy, towarzyszące z.m. (ryc. 20.). Przedstawiono je w tabeli 1. Ryc. 19. Blaszka miażdżycowa. Fig. 19. Atheromatic Plaque. Ryc. 20. Metoda leczenia zspołu bezdechu sennego. Fig. 20. Sleepapnea. Tabela 1. Czynniki ryzyka towarzyszące z.m. Table 1. Risk factors in MS 1. zwiększone stężenie apo B 2. zwiększone stężenie apo A I 3. zwiększone stężenie Lp (a) 4. zwiększone stężenie fibrynogenu 5. zwiększone stężenie homocysteiny w surowicy 6.zmniejszone stężenie adiponektyny 7. zwiększone stężenie leptyny 8. zwiększone stężenie rezystyny 9. zwiększone stężenie IL-6 i hscrp 10. zwiększone stężenie ADMA 11. zakażenia Helicobacter pylori, chlamydia pneumoniae Objaśnienia: apo B apolipoproteina B apo A1 apolipoproteina A I Lp (a) lipoproteina a IL -6 interleukina 6 hs CRP białko C-reaktywne wysokiej czułości ADMA asymetryczna dimetylarginina Wiele spośród wspomnianych czynników ryzyka miażdżycy integralnie pozostaje związane z z.m. Stąd też wymogiem chwili staje się konieczność wdrożenia profilaktyki z.m., a przede wszystkim zapobiegania i leczenia otyłości trzewnej. Nie można pominąć faktu, że 2 spośrod 3 dorosłych Polaków cierpi z powodu nadwagi lub otyłości.

Zespół metaboliczny od przeszłości do przyszłości 53 Zespół metaboliczny wciąż wzbudza wiele kontrowersji. Część naukowców podważa nawet jego rzeczywiste istnienie, twierdząc, że współtworzące go jednostki chorobowe powinno się rozpatrywać indywidualnie. Niemniej jednak badania epidemiologiczne wykazują ścisły związek pomiędzy otyłością a czynnikami chorób sercowo-naczyniowych. Rozwiązanie problemu, jaki niesie ze sobą zespół metaboliczny wymaga wciąż prowadzenia dalszych badań i poszukiwań nowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak białko CRP, cytokiny prozapalne czy adiponektyna. Pomimo upływu stuleci zespół metaboliczny stanowi wciąż nie w pełni rozwikłaną zagadkę, stanowiącą wyzwanie dla naukowców XXI wieku. Piśmiennictwo 1. Goldwyn R.: N. Nicolaas Tupl (1593-1674). Med. Hist., 1961, 5, 270-276. 2. Tulp N.: Observationum Medicarum. Libri Tres. Cum aeneis figuris. Wyd. I Lvdovics Elzevirivs, Amsterdam 1641. 3. Koehler P.J.: Prevalence of headache in Tulp s Observationes Medicinae (1641) with a description of cluster headache. Cephalalgia, 1993, 13, 318-320. 4. Koehler P.J.: Neurology In Tulp s Observationes Medicinae. J. Hist. Neurosci., 1996, 5, 143-151. 5. Gordon N.: History of Cluster Headache. Current Pain and Headache Reports, 2004, 9, 132-134. 6. Pearce J.M.: Bontius and Tulp on beriberi polyneuropathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1994, 57, 637. 7. Erkelens D.W, de Bruin T.W. Castro Cabezas M.: Tulp Syndrome. Lancet, 1993, 342, 1536-1537. 8. Morgagni J.B.: De sedibus et causis morborum per anatomen indagattis libri quinque Venetiis Ex Typographia Remondiniana 1761. 9. Enzi G., Busetto L., Inelmen E.M. et al.: Historical perspective:visceral obesity and related comorbidity in Joannes Babtista Morgagni s De sedibus et causis morborum per anatomen indagata. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2003, 27, 534-535 10. Kylin E.: Studien uber das Hypertonie-Hyperglykamie- Hyperurikamie syndrom. Zentralbl. Innere Med., 1923, 44, 105-127. 11. Vague J.: La differencation sexuelle, facteur determinant des formes de l obesite. Presse Med., 1947, 30, 339-340. 12. Vague J.: The degree of masculine differentation of obesities : a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calcous disease. Am. J. Clin. Nutr., 1956, 4, 20-34. 13. Węgierko J.: Cukrzyca. Diabetes mellitus. PZWL, Warszawa 1954. 14. Węgierko J.: Znaczenie praktyczne podziału cukrzycy na poszczególne jej postacie. Pol. Arch. Med. Wewn., 1955, 25, 791-797. 15. Hanefeld M., Leonhardt W.: Das metabolische Syndrome. Dt. Gesundh-Wesen, 1981, 36, 545-551. 16. Reaven G.M.: Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37, 1595-1607. 17. Kaplan N.M.: The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglicerydemia, and hypertension. Arch. Intern. Med., 1989, 149, 1514-1520 18. Ferrannini E., Buzzigoli G., Bonadonna R. et al: Insulin resistance in essential hypertension. N. Engl. J. Med., 1987, 317, 350-357. 19. Lemieux I., Pascot A., Couillard C. et. al.: Hypertriglicerydemic waist: A marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia, hyperapolipoprotein B, small dense LDL) in men? Circulation, 2000, 102, 179-184 20. Wyrzykowski B.: Choroby Serca i Naczyń 2005, 2, 4, 206-213. 21. Cituk M., Jeznach-Steinhagen A., Sińska B.: Przew. Lek., 2007, 5, 58-62. 22. Wyrzykowski B., Zdrojewski T., Synowska E. i wsp.: Epidemiologia zespołu metabolicznego w Polsce. Wyniki Programu WOBASZ. Kardiol. Pol., 2005, 63, 6 (supl. 4). 23. Szopa M., Skupień J.: Omentyna nowa adiponektyna w kontekście założeń nowej definicji zespołu metabolicznego (IDF 2005). 24. Zdrojewski T., Bandosz P., Szpakowski P.: Rozpowszechnienie głównych czynników ryzyka chorób układu sercowonaczyniowego w Polsce. Wyniki badania NATPOL PLUS. Kardiol. Pol., 2004, 61, 5-26. 25. Biela U., Pająk A., Kaczmarczyk-Chałas K. i wsp.: Częstość występowania nadwagi i otyłości u kobiet i mężczyzn w wieku 20-74 lat. Wyniki programu WOBASZ. Kard. Pol., 2005, 63 (supl. 4), 632-635. 26. Salonen J.T.: Is there a continuing need for longitudinal epidemiologic research? The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Ann. Clin. Res., 1988; 20:46 50. 27. G., Qiao Q., Tuomilehto J., Balkau B., et.al.: DECODE Study Group.: Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women. Arch. Intern. Med., 2004, 164, 1066-1076. 28. Ridker P.M., Bassuk S.S., Toth P.P.: C-reactive protein and risk of cardiovascular disease: evidence and alinical application. Curr. Atheroscler. Rep., 2003, 5, 341-349. 29. Bogdański P., Kujawska-Łuczak M., Pupek-Musialik D. i wsp.: Ocena stężenia wybranych interleukin, czynnika martwicy nowotworów, insulinemii i leptynemii u otyłych z nadciśnieniem tętniczym. Pol. Merk. Lek., 2003, 15, 347-351. 30. Birjmohun R., Hutten B., Kastelein J., Stroes E.: Efficacy and safety of high density lipoprotein cholesterol increasing compounds: a meta analysis of randomized controlled trials. J. Am. Coll. Cardiol., 2005, 45, 185-197. 31. Chan D., Watts G.: Dyslipidemia in the metabolic syndrome. J. Drug. Evaluation, 2004; 1: 3-34. 32. Vega G.: Management of atherogenic dyslipidemia of the metabolic syndrome: evolving rationale for combined drug therapy. Endocrinol. Metab. Clin. North AM., 2004, 33, 525-544. 33. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. JAMA, 2003, 289, 2560-2571. 34. Hall J.: The kidney, hypertension and obesity. Hypertension, 2003, 41, 625-633. 35. Sharma A.: Is there a rationale for angiotensin blockade in the management of obesity hypertension? Hypertension, 2004, 44, 12-19. 36. Rahmouni K., Correia M., Haynes W. et.al.: Obesity associated hypertension: newinsights into mechanisms. Hypertension, 2005, 45, 9-14.

54 Katarzyna Musialik, Agata Strażyńska 37. Haffner S.M., Lehto S., Ronmemma T. et al.: Mortality from coronary heart disease in subjects with type two diabetes and in non diabetic subjects with and without myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 1998, 339, 229-234. 38. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS): Effects of intensive blood glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 1998, 352, 854-865. 39. Turner R.C., Millns H., Neil H.A.W. et.al.: For the United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diaabetes Study (UKPDS 23). Br. Med. J., 1998, 316, 823-828. 40. Natan D.M., Buse J. B., Davidson M.B. et.al.: Management of hyperglikemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2006, 29, 1963-1972. 41. Alattar M., Harrington J.J., Mitchell C.M.: Sleep Problems in Primary Care: A North Carolina Family Practice Research Network (NC FP RN) Study. J. Am. Board. Fam. Med., 2007, 20, 365-374. 42. Wolf J., Lewicka J., Narkiewicz K.: Obstructive sleep apnea: an update on mechanisms and cardiovascular consequences. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2007, 17, 233-240. 43. Lavie P., Herer P., Hoffstein V.: Obstructive sleep apnoea syndrome as a risk factor for hypertension: population study. Br. Med. J., 2000, 320, 479-482. 44. Mancia D., De Backer G., Dominiczak A. et al.: 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Hypertension, 2007, 25, 1105-1187. 45. Ryan S., Nolan G.M., Hannigan E. et.al.: Cardiovascular risk markers in obstructive sleep apnea. The importance of oropharyngeal structures. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162 (2 część 1), 740-748. 46. He L., Li S., Shi H. et al.: The clinical investigation of the relationship between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and insulin resistance. Lin. Chung. Er. Bi. Yan. Hou. Tou. Jing. Wai. Ke. Za. Zhi., 2007, 21, 353-355. Adres do korespondencji : Katarzyna Musialik Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego w Poznaniu ul. Szamarzewskiego 84 Poznań Dane do korespondencji: Katarzyna Musialik Nowina 29 60-589 Poznań