JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

TOM 6 NUMER 3 CZERWIEC 2008 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Randomizowane badanie II fazy porównujące cetuksymab, i irynotekan z cetuksymabem i em u chorych na opornego na irynotekan raka okrężnicy i odbytnicy: badanie BOND-2 Leonard B. Saltz, Heinz-Josef Lenz, Hedy L. Kindler, Howard S. Hochster, Scott Wadler, Paulo M. Hoff, Nancy E. Kemeny, Ellen M. Hollywood, Mithat Gonen, Marcus Quinones, Meroe Morse i Helen X. Chen Department of Biostatistics; Gastrointestinal Oncology Service, Division of Solid Tumor Oncology, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center; the Department of Medicine, Weill Medical College of Cornell University; Department of Medicine, New York University Cancer Institute, New York, NY; Division of Medical Oncology, Norris Comprehensive Cancer Center, University of Southern California, Los Angeles, CA; Department of Gastrointestinal Medical Oncology, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; and the Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, Bethesda, MD. Otrzymano 8 kwietnia 2007; zaakceptowano 27 czerwca 2007; opublikowano przed drukiem na stronie internetowej www.jco.org 17 września 2007. Wspierane przez Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) of National Cancer Institute (NCI), w ramach umowy o współpracy między CTEP, Genentech, ImClone i Bristol-Myers Squibb Co: NCI Granty Nr NO1-CM17105, NO1-CM17101, NO1-CM-17102, N01-CM-07003-CM74S, NO1-CM-17003. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkładu poszczególnych autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Leonard B. Saltz, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Ave, Room H-917, New York, NY 10021; e-mail: saltzl@mskcc.org. 2007 by American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2529-4557/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2007.12.0949 S T R E S Z C Z E N I E Cel W badaniu określano bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania przeciwciał monoklonalnych, cetuksymabu i u, u chorych na uogólnionego raka okrężnicy i odbytnicy. Chorzy i metody Przeprowadzono randomizowane badanie II fazy z udziałem chorych na raka okrężnicy i odbytnicy, opornego na irynotekan. Żaden z chorych nie był wcześniej leczony ani cetuksymabem, ani em. Chorzy w ramieniu A otrzymywali irynotekan (według schematu i w tej samej dawce jak przed włączeniem do badania), cetuksymab (w dawce wysycającej 400 mg/m 2, a następnie 250 mg/m 2 co tydzień) i (5 mg/kg co drugi tydzień). W ramieniu B podawano tylko cetuksymab i w takich samych dawkach jak w grupie A. Wyniki Program CBI (cetuksymab,, irynotekan) otrzymało 43 chorych, a kolejnych 40 leczono według schematu cetuksymab- (CB). Zgodnie z oczekiwaniami, działania niepożądane leczenia skojarzonego były zbliżone do toksyczności specyficznej dla poszczególnych leków. Czas do progresji (time to progression, TTP), odsetek odpowiedzi i przeżycie całkowite w ramieniu A wynosiły odpowiednio 7,3 miesiąca, 37% i 14,5 miesiąca, a w ramieniu B 4,9 miesiąca, 20% i 11,4 miesiąca. Wniosek Cetuksymab i mogą być podawane jednocześnie, a profil toksyczności wydaje się podobny do obserwowanego dla każdego z tych leków oddzielnie. Można również stosować kombinację tych przeciwciał monoklonalnych z irynotekanem. Po dodaniu u do cetuksymabu lub do programu cetuksymabirynotekan aktywność u chorych wrażliwych na jest wyższa od obserwowanej w historycznych grupach otrzymujących cetuksymab z irynotekanem lub cetuksymab w monoterapii. J Clin Oncol 25:4557 4561. 2007 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Cetuksymab jest chimerycznym, ludzko- -mysim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor, EGFR). 1 Wykazał on aktywność w opornym na leczenie raku okrężnicy i odbytnicy zarówno w monoterapii, jak też w skojarzeniu z irynotekanem. 2-4 Bewacizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń A (vascular endothelial growth factor A, VEGF-A). 5 W porównaniu z wyłączną chemioterapią, dodanie u do irynotekanu, fluorouracylu i leukoworyny skutkowało poprawą odsetka odpowiedzi oraz wydłużeniem przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego. 6 W samych Stanach Zjednoczonych rak okrężnicy i odbytnicy (colorectal cancer, CRC) jest przyczyną ponad 55 tysięcy zgonów rocznie. 7 Jeszcze 10 lat temu jedynym zarejestrowanym lekiem w tym wskazaniu był fluorouracyl (FU). Od 1996 roku do leczenia chorych na uogólnionego CRC zarejestrowano w Stanach Zjednoczonych sześć nowych leków (irynotekan, oksaliplatyna, kapecytabina, cetuksymab, i panitumumab). W chwili rozpoczęcia prezentowanego doświadczenia, zarówno cetuksymab, jak i znajdowały się na etapie 171

Saltz i wsp. badań klinicznych. Standardowe leczenie chorych na CRC oparte było na fluoropirymidynach kojarzonych z oksaliplatyną lub irynotekanem. Nie istniał standardowy schemat postępowania w przypadku progresji w trakcie leczeniaschematamiopartyminairynotekanieioksaliplatynie. We wstępnym badaniu klinicznym z udziałem chorych po niepowodzeniu leczenia irynotekanem, odsetek odpowiedzi na cetuksymab w skojarzeniu z irynotekanem wynosił 22,5%. 3 W oddzielnym badaniu w grupie chorych leczonych cetuksymabem w monoterapii uzyskano 8,8% potwierdzonych odpowiedzi. 4 Obserwacje te potwierdzili Cunningham i wsp. 2 w randomizowanym badaniu II fazy, uzyskując w przypadku oporności na irynotekan 22,9% i 10,8% odpowiedzi w grupach leczonych odpowiednio irynotekanem z cetuksymabem i cetuksymabem w monoterapii. W przeciwieństwie do cetuksymabu, który badano głównie w przypadku progresji po uprzednio zastosowanym leczeniu, oceniano przede wszystkim jako składową pierwszej linii leczenia. Hurwitz i wsp. 6 uzyskali istotną poprawę odsetka odpowiedzi, przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego u chorych leczonych irynotekanem, fluorouracylem, leukoworyną i em w porównaniu z grupą otrzymującą wyłącznie chemioterapię. W połowie 2003 roku istniały wystarczające dowody wskazujące na to, że i cetuksymab mogą mieć istotny wpływ na wyniki leczenia chorych na uogólnionego CRC. W badaniach przedklinicznych wykazano dodatkowo, że aktywacja EGFR zwiększa ekspresję VEGF, co leży u podstaw hipotezy o synergistycznym działaniu obydwu leków. 8-10 W żadnym z badań nie zastosowano dotychczas kombinacji cetuksymabu i u. Omawiane randomizowane badanie kliniczne II fazy przeprowadzono, wykorzystując jako model wcześniejsze doświadczenie BOND Cunninghama i wsp., 2 i z tego powodu określono je jako BOND-2. Głównymi punktami końcowymi tego badania były ocena bezpieczeństwa i możliwości jednoczesnego podawania dwóch przeciwciał monoklonalnych pod kątem przyszłych badań dotyczących pierwszej linii skojarzonego leczenia przerzutowego CRC oraz wstępna ocena aktywności analizowanych schematów w porównaniu z grupami historycznymi, otrzymującymi programy nie zawierające u. CHORZY I METODY Dobór chorych Do badania włączano chorych z histopatologicznym lub cytologicznym rozpoznaniem CRC, ze zmianami mierzalnymi zgodnie z kryteriami Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Group i udokumentowanym niepowodzeniem leczenia choroby uogólnionej przynajmniej jednym programem opartym na irynotekanie. Na potrzeby protokołu, wcześniejsze niepowodzenie leczenia choroby uogólnionej definiowano jako progresję podczas leczenia lub w ciągu 6 tygodni od otrzymania ostatniego kursu chemioterapii. Niepowodzeniem określano powiększenie mierzalnych lub możliwych do oceny zmian(y) bądź pojawienie się nowych zmian, które w opinii lekarza prowadzącego odpowiadały klinicznej progresji choroby. Wzrost poziomu markerów nowotworowych, np. antygenu karcinoembrionalnego, traktowano jako czynnik potencjalnie świadczący o progresji choroby nowotworowej, jednak nie traktowano go jako wystarczającego kryterium stwierdzenia niepowodzenia leczenia. Wymagano potwierdzenia progresji w badaniu tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego (MRI) lub pozytronowej tomografii emisyjnej. Do badania nie włączano chorych nietolerujących nawet obniżonej dawki irynotekanu. Chorzy mogli być leczeni wcześniej dowolną liczbą programów. Stopień sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group wynosił 0 lub 1. Do badania włączano chorych w wieku 18 lat i starszych, z oczekiwanym czasem przeżycia powyżej 3 miesięcy. Wymagano odpowiedniej wydolności szpiku kostnego oraz prawidłowego poziomu bilirubiny. Kryteriami wyłączenia było wcześniejsze leczenie em, cetuksymabem lub innym lekiem skierowanym przeciwko EGFR czy VEGF, bądź uprzednie stosowanie wysokich dawek leków przeciwkrzepliwych. Protokół został zaakceptowany przez komisje etyczne wszystkich ośrodków uczestniczących w badaniu, a wszyscy chorzy podpisali świadomą zgodę na udział w badaniu. Chemioterapia Chorzy w ramieniu A (cetuksymab, i irynotekan [CBI]) otrzymywali 400 mg/m 2 cetuksymabu w dniu 1. w dwugodzinnym wlewie. Tylko w pierwszym cyklu w dawce 5 mg/kg podawano w 2. dniu, natomiast w kolejnych cyklach oba leki podawano tego samego dnia (arbitralnie przyjęto, że cetuksymab będzie stosowany jako pierwszy). Począwszy od 8. dnia cetuksymab podawano co tydzień w dawce 250 mg/m 2.Co drugi tydzień podawano w dawce 5 mg/kg. Irynotekan podawano po cetuksymabie w 1. dniu, a następnie w takiej samej dawce i według stosowanego uprzednio schematu leczenia. W ramieniu B (cetuksymab i [CB]) leki podawano tak samo jak w ramieniu A (z wyjątkiem irynotekanu). W każdym z ramion leczenie prowadzono do progresji choroby, nieakceptowanej toksyczności lub rezygnacji chorego. Działania niepożądane oceniano zgodnie z wersją 3 National Cancer Institute Common Adverse Event Criteria. Leczenie cetuksymabem przerywano w przypadku wystąpienia neutropenii 4. stopnia (pomimo, że nie spodziewano się toksyczności hematologicznej tego leku), trombocytopenii 3. stopnia lub gorączki neutropenicznej i kontynuowano je po zmniejszeniu nasilenia wymienionych działań niepożądanych do # 2. stopnia. W przypadku toksyczności 3. i wyższego stopnia, możliwie lub prawdopodobnie związanej z cetuksymabem, leczenie przerywano do ustąpienia działań niepożądanych i wznawiano je w dawce 50 mg/m 2. W przypadku wystąpienia wysypki przypominającej trądzik o 3 stopniu nasilenia leczenie wstrzymywano, ale podczas pierwszego epizodu nie redukowano dawki. Po zaobserwowaniu ponownej toksyczności skórnej 3. stopnia leczenie przerywano do czasu zmniejszenia jej nasilenia o jeden stopień, a następnie kontynuowano je w dawce 50 mg/m 2. Wysypkę trądzikopodobną leczono antybiotykami i/lub środkami miejscowymi. Wybór metody pozostawiono lekarzowi prowadzącemu. Leczenie em przerywano w przypadku wystąpienia związanej z tym lekiem toksyczności 4. stopnia, zatoru tętniczego lub perforacji przewodu pokarmowego. Dawkę irynotekanu redukowano o 20% w przypadku neutropenii 3. stopnia, trombocytopenii, biegunki lub innych działań niepożądanych związanych z tym lekiem. Przy stwierdzeniu działań niepożądanych 4. stopnia dawkę leku zmniejszano o 40%. 172 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Cetuksymab i w raku okrężnicy i odbytnicy Kryteria oceny Przedrozpoczęciemleczeniawykonywanotomografiękomputerową lub rezonans magnetyczny (MRI) zmian mierzalnych, a następnie badania powtarzano co 6 tygodni. Odpowiedź określano zgodnie z kryteriami Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Group i wymagano potwierdzenia jej w badaniu obrazowym. Odpowiedź na leczenie określał jeden referencyjny radiolog, który nie wiedział, jaki rodzaj leczenia otrzymują oceniani chorzy. Głównym punktem końcowym badania była ocena wpływu dodania u na czas do progresji (time to progression, TTP) u chorych leczonych cetuksymabem lub cetuksymabem i irynotekanem w porównaniu z historyczną grupą kontrolną. Drugorzędnymi punktami końcowymi były ocena odsetka odpowiedzi oraz przeżycie całkowite. Ponieważ było to badanie randomizowane II fazy, głównym punktem końcowym doświadczenia nie było bezpośrednie porównanie dwóch schematów, chociaż dopuszczano ocenę eksploracyjną względnych wartości obu tych metod terapeutycznych. Rozważania statystyczne Wszyscy chorzy byli losowo przydzielani do ramion terapeutycznych przez biuro badań klinicznych Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Nowy Jork, NY). Początkowo planowano włączenie do badania 150 chorych, jednak ze względu na fakt, że cetuksymab i były dostępne komercyjnie od lutego i marca 2004 roku, rekrutację ograniczono, a zaplanowany pułap nigdy nie został osiągnięty. Miało to decydujące znaczenie, ponieważ z chwilą, gdy stał się dostępny komercyjnie, większość chorych kwalifikujących się do leczenia cetuksymabem była już wcześniej leczona schematem zawierającym, dlatego też nie spełniali oni kryteriów włączenia do badania. Z tego powodu powtórnie wykonano analizy statystyczne dla 35 chorych w każdym z ramion doświadczenia. Wcześniejsze wyniki leczenia cetuksymabem i irynotekanem podobnej populacji chorych były lepsze niż w grupie otrzymującej wyłącznie cetuksymab (mediana TTP wynosiła odpowiednio 4,0 i 1,6 miesiąca). Dodanie u do schematu pierwszego rzutu opartego na irynotekanie zwiększało TTP o 70%, natomiast dla leczenia trzeciego rzutu oczekiwano gorszego efektu. Przyjmowano, że mediana wpływu u na TTP wyniesie około 6 miesięcy po zastosowaniu schematu CBI, a dla schematu CB około 2,5 miesiąca. Po włączeniu 35 chorych do każdego z ramion doświadczenie miało wystarczającą moc do oszacowania mediany TTP w zakresie S 50% i 95% CI dla hipotetycznego 6-miesięcznego TTP w zakresie od 4 do 9 miesięcy, a dla 2,4-miesięcznego od 1,6 do 3,6 miesiąca przy założeniu, że czas do progresji ma rozkład wykładniczy. Taka wielkość próby pozwalała również na oszacowanie odsetka odpowiedzi w zakresie S 18% i 95% CI i tym samym miała wystarczającą moc do wykrycia istotnej klinicznie poprawy odsetka odpowiedzi obiektywnych w porównaniu z historyczną grupą kontrolną. Chorych stratyfikowano w zależności od ośrodka, stopnia sprawności (0 wobec 1) i poziomu albumin w surowicy (# 3 wobec 3,0). Do oszacowania przeżycia i TTP wykorzystano metodę Kaplana-Meiera, a do porównania obu krzywych test log-rank. WYNIKI Charakterystyka grupy chorych W badaniu uczestniczyło 83 chorych leczonych w pięciu ośrodkach. Charakterystykę chorych przedstawiono w Tabeli 1. Wszyscy byli leczeni uprzednio programem Tabela 1. Charakterystyka chorych Cecha CBI (n = 43) CB (n = 40) P Mężczyźni 60% 65% NS Wiek, lata Mediana 64 56 0,01 Zakres 43-86 24-80 PS NS 0 42% 55% 1 58% 45% NS Wcześniejsze leczenie oksaliplatyną 84% 93% NS wcześniejszych programów NS Mediana 3 3 Zakres 1-6 1-8 chorych napromienianych 1 5 NS na miednicę % 2 13 Skróty: CBI cetuksymab, i irynotekan; CB cetuksymab i ; NS nieistotne; PS stopień sprawności. zawierającym irynotekan, a mediana liczby zastosowanych schematów chemioterapii wynosiła 3. Mediana wieku była nieco wyższa w ramieniu z CBI, poza tym charakterystyka obu grup chorych była zbliżona. Toksyczność W Tabeli 2 przedstawiono typowe działania niepożądane cetuksymabu. Zgodnie z przypuszczeniami, najczęstszym powikłaniem leczenia była wysypka trądzikopodobna. U dwóch chorych obserwowano silne bóle głowy, które wystąpiły w godzinach wieczornych po podaniu pierwszej dawki cetuksymabu. W jednym przypadku konieczna była hospitalizacja i parenteralne podawanie opioidów. Objawy te wystąpiły tylko po podaniu pierwszej dawki cetuksymabu, wieczorem, przed pierwszym podaniem u, co jednoznacznie świadczy o tym, że zdarzenia te nie są następstwem interakcji pomiędzy dwoma przeciwciałami monoklonalnymi. Tabela 2. Działania niepożądane przypisane cetuksymabowi Toksyczność i irynotekan (n = 43) (n = 40) Wysypka skórna, stopień 3 9 21 8 20 2 27 63 26 65 Pękanie paznokci, stopień 3 3 7 2 5 (ograniczające dawkę) Reakcje alergiczne, stopień 3 0 0 0 0 Bóle głowy, stopień 3 (tylko pierwsza dawka cetuksymabu) 0 0 2 5 www.jco.org 173

Saltz i wsp. Tabela 3. Działania niepożądane przypisywane irynotekanowi Toksyczność i irynotekan (n = 43) (n = 40) Neutropenia, stopień 3-4 10 23 0 0 Biegunka, stopień 3-4 12 28 0 0 2 15 35 2 5 Osłabienie, stopień 3 4 9 0 0 2 14 33 2 5 Nudności, stopień 3 1 2 0 5 W Tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane typowo towarzyszące cytostatykom takim jak irynotekan. Zgodnie z oczekiwaniami neutropenia, biegunka i osłabienie występowały znacznie częściej w ramieniu z CBI niż w grupie leczonej tylko dwoma przeciwciałami monoklonalnymi. Ciężkie działania niepożądane U jednego chorego w ramieniu A (CBI) rozpoznano perforację jelita cienkiego. Podczas zabiegu operacyjnego stwierdzono martwicę fragmentu guza przerzutowego w ścianie jelita cienkiego. W ramieniu z programem CB u chorego z progresją nowotworu w obrębie miednicy wystąpiła przetoka okołoodbytnicza. U jednego chorego leczonego programem CBI stwierdzono w badaniu endoskopowym owrzodzenie dwunastnicy, a u kolejnego rozwinęło się zakończone zgonem enterokokowe zapalenie wsierdzia. Rozpoznano dwa niewątpliwe przypadki zakrzepicy tętnic. U jednego chorego w ramieniu CBI wystąpił zawał tkanki mózgowej w okolicy czołowej prawej. W badaniu MRI uwidoczniono dodatkowo liczne, dawne ogniska niedokrwienne oraz przewlekłe zaburzenia przepływu w mikrokrążeniu. W ramieniu CB, u chorego z cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym i niedokrwistością w wywiadzie, doszło do zawału mięśnia sercowego w 22. tygodniu leczenia. Chory zmarł z tego powodu 16 dni później. Biorąc pod uwagę zaawansowaną fazę choroby nowotworowej oraz liczne obciążenia chorobami współistniejącymi w tej grupie chorych, związek przyczynowy jest trudny do ustalenia; nie można jednak wykluczyć, że badany lek, szczególnie, mógł przyczynić się do ich wystąpienia. Skuteczność Mediana TTP w ramieniu CBI wynosiła 7,3 miesiąca, natomiast w grupie CB 4,9 miesiąca. Odsetki odpowiedzi w obu ramionach wynosiły odpowiednio 37% i 20%. Ryc. 1. Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu do progresji: ramię A (cetuksymab,, irynotekan) wobec B (cetuksymab, ). Mediana czasu obserwacji wynosiła 28 miesięcy. Mediana czasu przeżycia całkowitego w ramieniu CBI wynosiła 14,5 miesiąca, a w ramieniu CB 11,4 miesiąca. Krzywe TTP i przeżycia całkowitego przedstawiono odpowiednio na Ryc. 1 i 2. DYSKUSJA Dodanie u, przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko VEGF do chemioterapii pierwszego 6 lub drugiego rzutu u chorych wcześniej nim nie leczonych, 11 ma korzystny wpływ na przeżycie całkowite i wolne od progresji. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych przeciwko EGFR (w monoterapii lub skojarzeniu z irynotekanem) pozwala uzyskać znamienny klinicznie odsetek odpowiedzi u chorych z opornością na chemioterapię i w porównaniu z leczeniem objawowym wydłuża czas przeżycia wolnego od progresji. 2-4 Niestety, żadna z tych tzw. terapii celowanych nie spełniła w formie monoterapii oczekiwań przedklinicznych, a ich rola w le- Ryc. 2. Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia: ramię A (cetuksymab,, irynotekan) wobec B (cetuksymab, ). 174 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Cetuksymab i w raku okrężnicy i odbytnicy czeniu skojarzonym z cytostatykami u chorych na CRC jest niewielka. Biorąc pod uwagę umiarkowaną korzyść z zastosowania przeciwciał anty-vegf lub anty-egfr w monoterapii oraz płynące z badań przedklinicznych uzasadnienie dla programów łączących przeciwciała anty- VEGF i anty-egfr, nadal aktualne jest pytanie o możliwość jednoczesnego podawania tych leków. Uzyskane wyniki wskazują, że tolerancja tego typu leczenia skojarzonego jest możliwa do akceptacji, co może być uzasadnieniem celowości dalszych badań. Toksyczność jest porównywalna do działań niepożądanych pojedynczych leków. Nie obserwowano wyraźnego synergizmu działań niepożądanych, jednak sięgająca 20% częstość wysypki trądzikopodobnej 3. stopnia, mimo że znajduje się w granicach 95% CI dla wcześniejszych badań, jest nieco wyższa od spodziewanej w przypadku zastosowania cetuksymabu w monoterapii. Pytanie, czy obserwacja ta odpowiada rzeczywistemu wzrostowi toksyczności skórnej w przypadku skojarzonego stosowania u i cetuksymabu, będzie wymagać przeprowadzenia większych badań randomizowanych. Dodanie irynotekanu zwiększyło toksyczność leczenia (głównie biegunek, neutropenii i osłabienia) zgodnie z oczekiwaniami. Należy zwrócić uwagę, że we wcześniej leczonej populacji, w której dokonano prawdopodobnie modyfikacji dawki irynotekanu, częstość biegunek o 3 i 4 stopniunasileniawynosiła28%.jednakodpowiedzinapytanie: czy odpowiada to spodziewanej toksyczności dalszego leczenia irynotekanem tej populacji chorych, czy też jest wynikiem interakcji jednego lub obu przeciwciał, trzeba szukać w kolejnych, większych badaniach klinicznych. Porównanie skuteczności z historyczną grupą kontrolną zawsze wiąże się z pewnymi ograniczeniami, jednak zasadnicza hipoteza statystyczna przedstawianego badania II fazy opierała się na tego typu porównaniach. Przegląd takich porównań sugeruje, że zarówno skuteczność cetuksymabu w monoterapii, jak i programu cetuksymab-irynotekan wydaje się być wyższa w porównaniu do wyników obserwowanych w dobrze zdefiniowanych kontrolnych grupach historycznych. W dwóch wcześniejszych badaniach odsetek odpowiedzi na program cetuksymab-irynotekan u chorych na opornego na ten cytostatyk CRC wynosił 23%, a mediana TTP 4,1 miesiąca. 2,3 Uzyskane w podobnej populacji chorych w ramieniu CBI omawianego badania odsetki odpowiedzi (37%) i mediana TTP (7,3 miesiąca) wypadają korzystniej w porównaniu z historyczną grupą kontrolną. Podobnie obserwowane w ramieniu z CB 20% odsetki odpowiedzi i 4,9-miesięczna mediana TTP są lepsze od wcześniejszych wyników leczenia cetuksymabem w monoterapii (odpowiednio 10% i 1,5 miesiąca). 2,4 Należy zaznaczyć, że powyższe wyniki uzyskano u chorych wcześniej nieleczonych em. Dziś nie wiadomo, czy dodanie u może przynieść korzyść u chorych, u których nastąpiła progresja choroby nowotworowej podczas leczenia programem zawierającym. Biorąc pod uwagę, że prezentowane badanie jest randomizowanym doświadczeniem II fazy obejmującym umiarkowaną liczbę chorych, uzyskanych wyników nie należy traktować jako ostateczne, ale raczej jako źródło hipotez, które mogą służyć jako podstawa dalszych analiz. Dokonane obserwacje sugerują, że z punktu widzenia bezpieczeństwa możliwe jest przeprowadzenie większego badania dotyczącego kojarzenia przeciwciał skierowanych przeciwko EGFR i VEGF. Sugestia wyższej skuteczności w porównaniu z grupą historyczną skłania do dalszych badań nad strategią leczenia skojarzonego. Obecnie prowadzonych jest kilka ważnych badań nad tym zagadnieniem. W badaniu 80405 Cancer and Leukemia Group B/ Southwest Oncology Group oferowano uczestnikom wybór FU we wlewie, leukoworyny i oksaliplatyny (FOLFOX) lub FU we wlewie, leukoworyny i irynotekanu (FOLFIRI). Następnie chorzy byli przydzielani losowo do ramienia z cetuksymabem lub em lub grupy z cetuksymabem i em. Inne, niewielkie, randomizowane badanie III fazy Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ocenia skuteczność podawanego co 2 tygodnie programu FU/leukoworyna plus cetuksymab i wobec schematu FOLFOX plus. Chociaż badania te oceniają aktywność i toksyczność jednoczesnego podawania cetuksymabu i bewacizumamu w pierwszej linii leczenia CRC, do innego badania randomizowanego z CBI włączani są obecnie chorzy z progresją podczas leczenia programami zawierającymi zarówno irynotekan, jak i. Celem badania jest wstępna ocena skuteczności u po niepowodzeniu leczenia programem zawierającym. Kolejnym badaniem dotyczącym pierwszej linii leczenia jest Panitumumab Advanced Colon Cancer Evaluation, do którego włączono 800 chorych leczonych programem FOLFOX plus oraz 200 chorych leczonych programem FOLFIRI plus. Chorych przydzielano losowo do ramienia z jednoczesnym podawaniem panitumumabu lub bez, kolejnego przeciwciała monoklonalnego anty-egfr. Wstępne wyniki tego doświadczenia, w chwili pisania manuskryptu dostępne jedynie w formie informacji prasowej, 12 są niepokojące. Nie wykazano istotnej różnicy w odsetkach odpowiedzi pomiędzy dwoma ramionami badania. W grupie z panitumumabem przeżycie całkowite i wolne od progresji było krótsze niż w ramieniu kontrolnym. Omawiane badanie łączące dwa przeciwciała monoklonalne traktować należy jako pierwszy krok w kierunku kojarzenia leków biologicznych lub celowanych z intencją zredukowania lub wyeliminowania cytostatyków w leczeniu chorych na CRC. Negatywne wyniki wstępne badania Panitumumab Advanced Colon Cancer Evaluation są poważnym ostrzeżeniem. Obecnie nie wiemy, czy wyniki badania z panitumumabem można odnieść również do cetuksymabu, czy też nie. Trwają jeszcze badania, które mają odpowiedzieć na te pytania i do czasu ich zakończenia www.jco.org 175

Saltz i wsp. nie można przyjąć żadnych założeń dotyczących względnego bezpieczeństwa lub skuteczności skojarzonego leczenia anty-egfr i anty-vegf. Należy z dużą ostrożnością podchodzić do stosowania takich kombinacji poza protokołami badań klinicznych. Ostatecznie identyfikacja chorych, na podstawie oceny molekularnych markerów wrażliwości lub oporności zarówno w guzie, jak i genomie chorego, może w przyszłości dopomóc w doborze chorych, którzy odniosą największą korzyść z zastosowania zarówno monoterapii, jak i leczenia skojarzonego. PIŚMIENNICTWO 1. Brentjen R, Saltz L: Epidermal growth factor receptor blockade and treatment of solid tumor malignancies, in DeVita JVT, Helman S, Rosenberg SA (eds): Progress in Oncology. Boston, MA, Jones and Bartlett, 2002, pp 113-128 2. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351:337-345, 2004 3. Saltz L, Rubin M, Hochster H, et al: Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT- 11-refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 20:3a, 2001 (abstr 7) 4. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ, et al: Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 22:1201-1208, 2004 5. Ferrara N: Vascular endothelial growth factor: Basic science and clinical progress. Endocr Rev 25:581-611, 2004 6. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350:2335-2342, 2004 7. JemalA,SeigelR,WardE,etal:CancerStatistics 2006. CA Cancer J Clin 56:106-130, 2006 8. Riedel F, Götte K, Li M, et al: EGFR antisense treatment of human HNSCC cell lines downregulates VEGF expression and endothelial cell migration. Int J Oncol 21:11-16, 2002 9. Ciardiello F, Caputo R, Branco R, et al: Inhibition of growth factor production and angiogenesis in human cancer cells by ZD1839 (Iressa), a selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. Clin Cancer Res 7:1459-1465, 2001 10. Viloria-Petit A, Crombet T, Jothy S, et al, Acquired resistance to the antitumor effect of epidermal growth factor receptor-blocking antibodies in vivo: A role for altered tumor angiogenesis. Cancer Res 61:5090-5101, 2001 11. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al: High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. J Clin Oncol 23:1s, 2005 (suppl; abstr 2) 12. Amgen: Amgen discontinues Vectibix treatment in PACCE trial evaluating Vectibix as part of triple combination regimen. 2007. http://wwwext.amgen.com/media/ media pr detail.jsp?year=2007&releaseid=977186 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Mimo iż wszyscy autorzy złożyli oświadczenie dotyczące konfliktu interesów, następujący autorzy lub członkowie ich najbliższej rodziny wykazali powiązania finansowe. Pewne zależności zaznaczone literą U oznaczają brak wynagrodzenia, natomiast C że zostało ono wypłacone. Szczegółowy opis kategorii konfliktów oraz więcej informacji na temat polityki ASCO dotyczącej konfliktu interesów dostępne są w deklaracji oświadczenia autorów i Oświadczenia o możliwym konflikcie interesów w części informacji dla autorów znajdującej się na pierwszej stronie każdego artykułu. Autorzy Leonard B. Saltz Zatrudnienie Rola konsultanta lub doradcy Amgen (C), Genentech (C), YM BioSciences Inc (C), Sanofi-aventis (C), ImClone (U), Bristol Myers Squibb (U) Akcje giełdowe Honoraria Howard S. Hochster Genentech (C), Imclone (C) Genentech Paulo M. Hoff Nancy E. Kemeny Roche, Merck KgaA Fundusze badawcze Świadectwa Inne Genentech, Imclone, Bristol-Myers Squibb Co, Pfizer, Taiho, Bayer, Roche Pfizer Wkład poszczególnych autorów Pomysł i projekt badania: Leonard B. Saltz, Mithat Gonen, Helen X. Chen Wsparcie finansowe: Helen X. Chen Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Leonard B. Saltz, Heinz-Josef Lenz, Hedy L. Kindler, Howard S. Hochster, Scott Wadler, Paulo M. Hoff, Nancy E. Kemeny, Ellen M. Hollywood Zbieranie i gromadzenie danych: Leonard B. Saltz, Ellen M. Hollywood, Mithat Gonen, Marcus Quinones, Meroe Morse Analiza i interpretacja danych: Leonard B. Saltz, Helen X. Chen Pisanie manuskryptu: Leonard B. Saltz, Heinz-Josef Lenz, Howard S. Hochster Ostateczna akceptacja manuskryptu: Leonard B. Saltz, Heinz-Josef Lenz, Hedy L. Kindler, Howard S. Hochster, Scott Wadler, Paulo M. Hoff, Nancy E. Kemeny, Ellen M. Hollywood, Mithat Gonen, Marcus Quinones, Meroe Morse, Helen X. Chen 176 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY