(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/IT03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211032 (21) Numer zgłoszenia: 378418 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 20.11.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 20.11.2003, PCT/IT03/000757 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 01.07.2004, WO04/054567 (51) Int.Cl. A61K 31/221 (2006.01) A23L 1/305 (2006.01) A61P 5/26 (2006.01) A61P 15/10 (2006.01) A61P 25/24 (2006.01) A61P 3/02 (2006.01) (54) Zastosowanie propionylo-l-karnityny w zestawieniu z acetylo-l-karnityną lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do otrzymywania leku lub dodatku odżywczego (30) Pierwszeństwo: 13.12.2002, IT, RM2002A000620 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 03.04.2006 BUP 07/06 (73) Uprawniony z patentu: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.P.A., Rzym, IT (72) Twórca(y) wynalazku: ALEARDO KOVERECH, Pomezia, IT GIORGIO CAVALLINI, Pomezia, IT GIULIO BIAGIOTTI, Pomezia, IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2012 WUP 04/12 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Witek Rafał KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH WTS PL 211032 B1

2 PL 211 032 B1 Opis wynalazku Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania zestawu składającego się z acetylo-l-karnityny oraz propionylo-l-karnityny do otrzymywania środka użytecznego w zapobieganiu i/lub terapii zaburzeń spowodowanych andropauzą. Około 20% mężczyzn powyżej 50-go roku życia cierpi z powodu obniżonego libido lub popędu seksualnego oraz zdolności do erekcji (występującej również w nocy), obniżonego nastroju, aktywności intelektualnej, orientacji przestrzennej, jak również zmęczenia, nerwowości, obniżonej beztłuszczowej masy ciała, sprawności mięśni, zdolności koncentracji umysłu oraz pogorszonego funkcjonowania systemu odpowiadającego za wzrost włosów, wzrostu ilości tłuszczu trzewnego, atrofii skóry oraz spadku gęstości kości prowadzącego do osteopenii oraz osteoporozy. Powyższy zespół objawów nazwano niedoborem androgenów u starzejących się mężczyzn (ADAM, ang. androgen decline in the aging male) lub częściowym niedoborem androgenów u starzejących się mężczyzn (PADAM, ang. partial androgen decline of the aging male), lub andropauzą (The Aing Male, 4:151-162, 2001). Według J. Urol., 151:54-61, 1994 zespół ten jest wynikiem zjawisk związanych z wiekiem, na które można do pewnego stopnia wpływać. W takim kontekście, choroby związane z wiekiem dostarczają rosnących możliwości terapeutycznych ze względu na gwałtowny wzrost populacji powyżej 60-go roku życia (J. Urol, 163:705-712, 2000). Według niektórych źródeł, andropauza związana jest z postępującym spadkiem produkcji androgenów (The Aging Male, 4:151-162, 2001), co pozwala na zastosowanie terapii z zastosowaniem substytucji androgenów, podobnie jak u kobiet w trakcie menopauzy stosuje się substytucję estrogenów. Istotnie objawy andropauzy są podobne, mimo iż mniej wyraźne, do będących wynikiem chemicznej lub chirurgicznej kastracji przeprowadzanej w ramach terapii nowotworu gruczołowego prostaty (J. Urol, 167:2361-2368, 2002). Znane są już leki możliwe do zastosowania w leczeniu andropauzy. Według The Aging Male, 4:151-162, 2001 stan pacjentów cierpiących z powodu andropauzy ulega znacznej poprawie w wyniku podawania undekanianu testosteronu. Hormonalne leczenie andropauzy nie obywa się bez skutków ubocznych; według J. Urol, 151:54-61, 1994 oraz J. Urol, 163:705-712, 2000 terapia z użyciem testosteronu nie może być stosowana w przypadku bezobjawowego lub właściwego nowotworu prostaty. Według J. Impot. Res., 2002 Feb; 14 Suppl 1:S93-8 podawanie androgenów może mieć niekorzystny wpływ na wątrobę, poziom lipidów, choroby sercowo-naczyniowe, choroby prostaty oraz na sen i zaburzenia zachowania. Co więcej, wobec wysokiej zachorowalności na gruczolaki i nowotwory gruczołowe (Rigatti P., Scattoni V., PSA: Antigene prostatico specifico. Edizioni Medico Scientifiche (EDIMES) Pavia, 1997) stwierdzono, iż około 30% pacjentów z objawami przypisywanymi andropauzie nie może być poddanych leczeniu za pomocą substytutów androgenów. Znane są wcześniejsze zastosowania propionylo-l-karnityny oraz acetylo-l-karnityny. W Patencie US 5,811,457 opisano zastosowanie propionylo-l-karnityny w terapii chronicznej zarostowej choroby tętnic. W patencie US 6,063,820 przedstawiono zastosowanie alkilo-l-karnityn do otrzymywania terapeutycznego składnika odżywczego dla osób cierpiących na cukrzycę. W patencie europejskim EP 0 973 415 opisano zestaw składający się z L-karnityny, acetylo-lkarnityny oraz propionylo-l-karnityny do podawania atletom poddawanym intensywnemu wysiłkowi fizycznemu lub osobom osłabionym. W zgłoszeniu patentowym WO99/17623 opisano zestaw dietetyczny składający się z L-karnityny, acetylo-l-karnityny oraz propionylo-l-karnityny stosowany w terapii alkoholowego zespołu abstynencyjnego. W patencie US 6,090,848 stwierdzono, że zestawienie L-karnityny oraz acetylo-l-karnityny może być stosowane w terapii przypadków wytwarzania niepełnowartościowego nasienia z małą liczbą plemników i dużym odsetkiem plemników nieruchomych i nieprawidłowych (ang. oligoasthenoteratospermia). Zapotrzebowanie na nowe środki terapeutyczne skuteczne w zapobieganiu i/lub leczeniu zaburzeń związanych z andropauzą spowodowaną procesem starzenia lub chemiczną bądź chirurgiczną kastracją, które nie posiadałyby wad wspomnianych powyżej leków stosowanych w przypadku tych zaburzeń, jest silnie odczuwalne w dziedzinie medycyny.

PL 211 032 B1 3 Niedawno odkryto, że zestawienie propionylo-l-karnityny i acetylo-l-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli okazuje się wywierać niespodziewany efekt terapeutyczny wobec zaburzeń spowodowanych andropauzą. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie propionylo-l-karnityny w zestawieniu z acetylo- -L-karnityną lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do otrzymywania leku lub dodatku odżywczego do zapobiegania i/lub terapii zaburzeń spowodowanych andropauzą, wybranych z grupy składającej się z: obniżonego libido lub popędu seksualnego oraz jakości erekcji, włączając erekcje nocne, zmęczenia i obniżonego nastroju. Korzystnie, andropauza jest wynikiem procesu starzenia. W jednej z korzystnych realizacji, andropauza wynika z chemicznej bądź chirurgicznej kastracji. Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalna sól jest wybrana z grupy składającej się z: chlorku, bromku, orotanu, wodoroasparaginianu, wodorocytrynianu, cytrynianu magnezu, wodorofosforanu, fumaranu i wodorofumaranu, fumaranu magnezu, mleczanu, maleinianu i wodoromaleinianu, cukrzanu, wodoroszczawianu, embonianu, wodoroembonianu, wodorosiarczanu, glukozofosforanu, winianu, wodorowinianu, winianu magnezu, 2-aminoetanosuIfonianu, 2-aminoetanosulfonianu magnezu, winianu choliny, trichlorooctanu. Korzystnie, zgodnie z wynalazkiem, propionylo L-karnityna w kombinacji z acetylo L-karnityną podawane są w postaci dawki jednostkowej zawierającej od 4,0 do 0,50 g obojętnej soli propionylo- -L-karnityny oraz od 0.50 do 4.0 g obojętnej soli acetylo-l-karnityny lub molowo równoważne ilości jednych z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Korzystnie, dawka jednostkowa zawiera 2 g obojętnej soli propionylo-l-karnityny oraz 2 g obojętnej soli acetylo-l-karnityny lub molowo równoważne ilości jednych z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. W innej, korzystnej realizacji, propionylo L-karnityna w zestawieniu z acetylo L-karnityną występują w formie łącznej, jako mieszanina, lub w formie niezależnej. Korzystnie, propionylo L-karnityna w zestawieniu z acetylo L-karnityną posiadają dowolną postać, odpowiednią do podawania doustnego lub pozajelitowego. Zestawienie według niniejszego wynalazku nie wykazuje efektów ubocznych właściwych opisanym powyżej androgenom i może być stosowane również wobec grup pacjentów, którzy nie mogą być leczeni przy pomocy wspomnianych powyżej androgenów. W związku z powyższym, jednym z przedmiotów niniejszego wynalazku jest zastosowanie propionylo-l-karnityny w zestawieniu z acetylo-l-karnityną lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do otrzymywania środka stosowanego do zapobiegania i/lub leczenia objawów andropauzy spowodowanej starzeniem się u mężczyzn lub chemiczną bądź chirurgiczną kastracją, charakteryzującej się następującymi symptomami: obniżonym libido lub popędem seksualnym oraz zdolnością do erekcji (występującą również w nocy), obniżonym nastrojem, aktywnością intelektualną, orientacją przestrzenną, zmęczeniem, nerwowością, obniżoną beztłuszczową masa ciała, sprawnością mięśni, zdolnością koncentracji umysłu oraz pogorszonym funkcjonowaniem aparatu odpowiadającego za wzrost włosów, wzrostem ilości tłuszczu trzewnego, atrofią skóry oraz spadkiem gęstości kości prowadzącym do osteopenii oraz osteoporozy. Jak wspomniano powyżej, andropauzę określa się również terminami niedobór androgenów u starzejących się mężczyzn (ADAM) lub częściowy niedobór androgenów u starzejących się mężczyzn (PADAM). Pod pojęciem farmaceutycznie dopuszczalnej soli propionylo-l-karnityny oraz acetylo-l-karnityny rozumiana jest jakakolwiek sól tych związków z kwasem, która nie wywołuje niepożądanych efektów toksycznych lub ubocznych. Tego typu kwasy są dobrze znane farmakologom oraz ekspertom w dziedzinie technologii farmaceutycznych. Do przykładowych, lecz nie jedynych, soli tego typu należą: chlorek, bromek, orotan, wodoroasparaginian, wodorocytrynian, cytrynian magnezu, wodorofosforan, fumaran i wodorofumaran, fumaran magnezu, mleczan, maleinian i wodoromaleinian, cukrzan, wodoroszczawian, embonian, wodoroembonian, wodorosiarczan, glukozofosforan, winian, wodorowinian, winian magnezu, 2-aminoetanosulfonian, 2-aminoetanosulfonian magnezu, winian choliny, trichlorooctan. oraz acetylo-l-karnityna mogą być w jakiejkolwiek postaci właściwej do doustnego lub pozajelitowego podawania podmiotom ludzkim. oraz acetylo-l-karnityna mogą być wytwarzane w formie łącznej, jako mieszanina, lub osobno (w osobnych opakowaniach) przy pomocy znanych metod. Propionylo-L- -karnityna oraz acetylo-l-karnityna mogą być podawane pacjentowi zarówno, gdy znajdują w postaci mieszaniny, jak i gdy są opakowane osobno.

4 PL 211 032 B1 Z powodu różnych czynników, takich jak stężenie składników aktywnych lub stan zdrowia pacjenta, zestaw według niniejszego wynalazku może być sprzedawany, jako dodatek do zdrowej żywności, dodatek odżywczy lub produkt terapeutyczny wydawany na podstawie lub bez obowiązkowej recepty. Preparat zawierający zestaw według niniejszego wynalazku w postaci dawki jednostkowej zawiera od 4,0 do 0,5 g obojętnej soli propionylo-l-karnityny oraz od 0,50 do 4,0 g obojętnej soli acetylo- -L-karnityny lub molowo równoważne ilości jednych z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Preferowany preparat zawierający zestaw w formie dawki jednostkowej zawiera 2 g obojętnej soli propionylo-l-karnityny oraz 2 g obojętnej soli acetylo-l-karnityny lub molowo równoważne ilości jednych z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Stwierdzono ponadto, że pomimo iż dzienna dawka wspomnianych powyżej czynników aktywnych, która ma zostać podana, zależy od wieku, wagi i stanu zdrowia pacjenta, ogólnie zaleca się podawanie, według doświadczenia zawodowego, w pojedynczych lub wielokrotnych dawkach, od około 0,5 do 4,0 g/dziennie propionylo-l-karnityny oraz od 4,0 do 0,5 g/dziennie acetylo-l-karnityny lub molowo równoważne ilości jednych z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Większe dawki mogą być podawane dzięki niezwykle niskiej toksyczności wspomnianych czynników aktywnych. Poniżej przedstawiono próby kliniczne przeprowadzone w celu zbadania aktywności wspomnianego zestawu w kontekście terapii objawów starzenia się u mężczyzn. Testy wykonane podczas prób klinicznych miały na celu stwierdzenie jakichkolwiek zmian chorobowych dotyczących okolicy szyi pęcherza i cewki moczowej oraz skuteczności związku według niniejszego wynalazku w porównaniu do związku kontrolnego. Pacjentów do badań wybrano na podstawie następujących kryteriów przyjęcia/odrzucenia. Kryteria przyjęcia Pacjenci w wieku powyżej 60 lat o obniżonym stężeniu wolnego i całkowitego testosteronu we krwi (The Aging Male, 4:151-162, 2001), uskarżający się na objawy ujęte w obowiązującej definicji andropauzy zaproponowanej przez międzynarodowe stowarzyszenie badań nad starzejącymi się mężczyznami (I.S.S.A.M.; ang. International Society for the Study of the Aging Male) (The Aging Male, 4:151-162, 2001): obniżone libido lub popęd seksualny oraz zdolność do erekcji, zły nastrój, trudność koncentracji, nerwowość oraz zmęczenie. Kryteria odrzucenia Niedrożność lub zapalenie dolnych dróg moczowych; objętość prostaty w ultrasonografii nadłonowej > 20 cm 3 ; podwyższone stężenie swoistego antygenu sterczowego (PSA; ang. prostate specific antigen); zwiększone podejrzenie dotyczące zwięzłości prostaty podczas badania przezodbytniczego (Am. J. Med., 110:563-571, 2001); osoby palące dużo tytoniu i pijące dużo alkoholu; niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy); cukrzyca; nadciśnienie lub inne nieleczone choroby układu sercowo-naczyniowego; aktywny nowotwór; stosowanie leków psychotropowych lub terapii przeciwnowotworowej; niedawno przebyta poważna operacja chirurgiczna (< 6 miesięcy); zwiększona prolaktynemia. W sumie wybrano 57 pacjentów, spośród których 12 nie ukończyło testów. Uzyskane wyniki, przedstawione poniżej, dotyczą 45 pacjentów o średniej wieku 66 lat (zakres: 60-74). Pacjenci zostali w sposób losowy podzieleni na 3 grupy po 15 osób każda. Pacjentom z pierwszej grupy podawano undekanianu testosteronu (Andriol R -Organon), pacjentom z drugiej grupy 1+1 g/dziennie propionylo-l-karnityny w połączeniu z 1+1 g/dziennie acetylo-l-karnityny, pacjentom z trzeciej grupy 500 mg/dziennie witaminy C (Redoxon R -Roche) w charakterze placebo. Wspomniane powyżej związki prezentowano pacjentom w anonimowych opakowaniach i podawano przez 6 miesięcy. Pomiar danych Zapis historii choroby oraz badania zewnętrzne przeprowadzono w przypadku wszystkich pacjentów. Wykonano również następujące badania przed rozpoczęciem leczenia, po 3 miesiącach leczenia oraz pod koniec okresu leczenia (po 6 miesiącach): 1. Całkowitej ilości swoistego antygenu sterczowego (PSA) (ng/ml) mierzonej przy pomocy testu automatycznego i przeciwciał monoklonalnych [Rigatti P., Scattoni V., PSA: Antigene prostatico specifico. Edizioni Medico Scientifiche (EDIMES) Pavia, 1997].

PL 211 032 B1 5 2. Objętości prostaty (cm 3 ) mierzonej z użyciem ultrasonografii nadłonowej i obliczanej przy pomocy reguły trzech średnic [Rigatti P., Scattoni V., PSA: Antigene prostatico specifico. Edizioni Medico Scientifiche (EDIMES) Pavia, 1997]. 3. Maksymalnej prędkości skurczowej (PSV; ang. peak systolic velocity) (cm/s), prędkości końcowo-rozkurczowej (EDV; ang. end-diastolic velocity) (cm/s) oraz wskaźnika oporności (RI; ang. Resistance Index) (%) tętnic prącia (prawej i lewej jamistej oraz grzbietowej) mierzonych przy pomocy podstawowej i dynamicznej kolorowej ultrasonografii dopplerowskiej prącia. Wskaźnik RI obliczano w następujący sposób (PSV-EDV/EDV) x 100 (Urology, 1997: 49:822-830). 4. Czasu trwania pełnych erekcji (w minutach) w trakcie trwającego trzy noce okresu rejestracji prowadzonej z użyciem aparatu Rigiscan. Pod pojęciem pełnej erekcji rozumiany jest przekraczający 70% wzrost twardości w stosunku do linii podstawowej oraz wzrost średnicy > 2 cm w części górnej oraz > 3 cm u podstawy (Eardly I, Sethia K., Erectile Dysfunction Current Management and Treatment. The Mosby Company, London, 1998). 5. Poziomu wolnego i całkowitego testosteronu, LH oraz prolaktyny (The Aging Male, 4:151-162, 2001). 6. Funkcji seksualnych określanych na podstawie półstrukturyzowanych wywiadów oraz z zastosowaniem Międzynarodowego Wskaźnika Zdolności do Erekcji (IIEF-15; ang. International Index of Erectile Function) (Urology, 1997: 49:822-830). Wynik obliczano dla każdego pacjenta. 7. Poziomu depresji określanego z zastosowaniem kwestionariusza Skala Depresji Hamiltona (DMS III) (Cancer, 94:2481-2489, 2002). Wynik obliczano dla każdego pacjenta. 8. Subiektywnego uczucia zmęczenia określanego przy pomocy skali zmęczenia (Lison L: Statistica applicata alla biologia sperimentale. Milano: Casa Editrice Ambrosiana, 1972). Wynik obliczano dla każdego pacjenta. 9. Efektów ubocznych. Wartości stężeń we krwi: PSA, wolnego i całkowitego testosteronu, prolaktyny, LH, objętość prostaty, PSV, EDV, RI, czas trwania pełnych erekcji, IIEF-15, DMS III oraz wyniki skali zmęczenia porównywano pomiędzy i wewnątrz grup przy pomocy wielowymiarowej analizy wariancji (3 x 3) w blokach zrandomizowanych (1 pacjent = 1 blok). Porównanie wartości średnich wykonano dla danych źródłowych za wyjątkiem wskaźnika RI, w przypadku którego do porównań użyto danych poddanych transformacji kątowej (sin -1 P/100). Efekty uboczne porównywano przy pomocy testu chi-kwadrat (Lison L.: Statistica applicata alla biologia sperimentale. Milano: Casa Editrice Ambrosiana, 1972). Uzyskane wyniki przedstawiono w postaci poniższych przykładów. P r z y k ł a d 1 W Tabeli 1 przedstawiono średni poziom PSA u trzech grup pacjentów przed, w trakcie i po zakończeniu terapii z zastosowaniem zestawu według niniejszego wynalazku, związku kontrolnego (testosteron) oraz placebo. Uzyskane wyniki, przedstawione w Tabeli 1, wskazują, że leczenie z użyciem badanych związków nie spowodowało znaczących zmian. T a b e l a 1 Średni poziom całkowitego swoistego antygenu sterczowego (PSA) w osoczu (ng/ml) przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Wyniki przedstawiono w postaci wartości średnich ± odchylenie standardowe Typ leczenia Czas obserwacji PSA ng/ml Przed leczeniem 2,02 ± 0,74 W trakcie leczenia (3 m-c) 2,01 ± 0,79 Po leczeniu (6 m-c) 2,02 ± 0,85 Przed leczeniem 2,36 ± 0,87 W trakcie leczenia (3 m-c) 2,21 ± 0,654 Po leczeniu (6 m-c) 2,33 ± 0,77

6 PL 211 032 B1 cd. tabeli 1 Przed leczeniem 1,80 ± 0,77 W trakcie leczenia (3 m-c) 1,75 ± 0,75 Po leczeniu (6 m-c) 1,75 ± 0,75 Powyższe wyniki wskazują, iż leczenie przy pomocy testosteronu, zestawu według niniejszego wynalazku oraz placebo nie spowodowało znaczącego wzrostu poziomu PSA we krwi. P r z y k ł a d 2 Tabela 2 przedstawia wartości średniej objętości prostaty przed, w trakcie i po zakończeniu terapii z zastosowaniem testosteronu, zestawu według niniejszego wynalazku oraz placebo. T a b e l a 2 Średnia objętość prostaty (cm 3 ) określona z użyciem ultrasonografii nadłonowej oraz obliczenia trzech średnic przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny ± acetylo-l-karnityny Wyniki przedstawiono w postaci wartości średnich ± odchylenie standardowe Typ leczenia Czas obserwacji Objętość prostaty (cm 3 ) Przed leczeniem 15,3 ± 2,8 W trakcie leczenia (3 m-c) 15,5 ± 3,0 Po leczeniu (6 m-c) 15,5 ± 2,6 Przed leczeniem 15,2 ± 2,7 W trakcie leczenia (3 m-c) 14,5 ± 2,6 Po leczeniu (6 m-c) 15,1 ± 3,1 Przed leczeniem 15,6 ± 3,2 W trakcie leczenia (3 m-c) 15,5 ± 3,4 Po leczeniu (6 m-c) 15,6 ± 3,3 Wyniki przedstawione w Tabeli 2 wskazują, że leczenie przy pomocy badanych związków nie spowodowało znaczącego wzrostu objętości prostaty. P r z y k ł a d y 3 i 4 Tabela 3 przedstawia wartości maksymalnej prędkości skurczowej (PSV) prawej tętnicy jamistej prącia przed, w trakcie i po zakończeniu terapii z zastosowaniem zestawu według niniejszego wynalazku, testosteronu oraz placebo. T a b e l a 3 Maksymalna prędkość skurczowa (PSV) (wartość średnia w cm/s) prawej tętnicy jamistej prącia mierzone przy pomocy dynamicznej kolorowej ultrasonografii dopplerowskiej przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Wyniki przedstawiono w postaci wartości średnich ± odchylenie standardowe Typ leczenia Czas obserwacji PSV prawej tętnicy (cm/s) Przed leczeniem 33,2 ± 3,9 W trakcie leczenia (3 m-c) 32,8 ± 4,2 Po leczeniu (6 m-c) 33,7 ± 3,7

PL 211 032 B1 7 Przed leczeniem 33,9 ± 3,2 W trakcie leczenia (3 m-c) 33,9 ± 3,2 Po leczeniu (6 m-c) 33,9 ± 3,3 cd. tabeli 3 Przed leczeniem 33,7 ± 4,3 W trakcie leczenia (3 m-c) 33,9 ± 5,0 Po leczeniu (6 m-c) 33,8 ± 4,7 Wyniki przedstawione w Tabeli 3 wskazują, że leczenie przy pomocy badanych związków nie spowodowało znaczących zmian. Podobne wyniki otrzymano podczas pomiarów PSV lewej tętnicy jamistej; uzyskane wyniki, przedstawione w Tabeli 4, wskazują, iż leczenie nie spowodowało żadnych znaczących zmian. T a b e l a 4 Wartości maksymalnej prędkości skurczowej (PSV) (wartość średnia w cm/s) lewej tętnicy jamistej prącia mierzone przy pomocy dynamicznej kolorowej ultrasonografii dopplerowskiej przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Wyniki przedstawiono w postaci wartości średnich ± odchylenie standardowe Typ leczenia Czas obserwacji PSV lewej tętnicy jamistej (cm/s) Przed leczeniem 33,6 ± 3,7 W trakcie leczenia (3 m-c) 32,6 ± 4,2 Po leczeniu (6 m-c) 33,5 ± 3,5 Przed leczeniem 34,1 ± 3,3 W trakcie leczenia (3 m-c) 34,2 ± 3,3 Po leczeniu (6 m-c) 34,1 ± 3,5 Przed leczeniem 33,4 ± 4,0 W trakcie leczenia (3 m-c) 32,5 ± 4,8 Po leczeniu (6 m-c) 32,7 ± 4,9 P r z y k ł a d y 5, 6, 7 i 8 Wyniki przedstawione poniżej w Tabelach 5, 6, 7 i 8 wskazują, iż zastosowana terapia nie powoduje również ani znaczących różnic innych parametrów układu naczyniowego (EDV oraz RI), ani zmian dotyczących prawej lub lewej tętnicy jamistej. T a b e l a 5 Wartości prędkości końcowo-rozkurczowej (EDV) (wartość średnia w cm/s) prawej tętnicy jamistej prącia mierzone przy pomocy dynamicznej kolorowej ultrasonografii dopplerowskiej przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Wyniki przedstawiono w postaci wartości średnich ± odchylenie standardowe Typ leczenia Czas obserwacji EDV prawej tętnicy jamistej (cm/s) Przed leczeniem 7,8 ± 3,6 W trakcie leczenia (3 m-c) 7,9 ± 3,6 Po leczeniu (6 m-c) 7,9 ± 3,6

8 PL 211 032 B1 cd. tabeli 5 Przed leczeniem 6,8 ± 3,6 W trakcie leczenia (3 m-c) 7,1 ± 3,8 Po leczeniu (6 m-c) 6,9 ± 3,6 Przed leczeniem 6,5 ± 3,8 W trakcie leczenia (3 m-c) 6,7 ± 4,0 Po leczeniu (6 m-c) 6,7 ± 4,3 T a b e l a 6 Wartości prędkości końcowo-rozkurczowej (EDV) (wartość średnia w cm/s) lewej tętnicy jamistej prącia mierzone przy pomocy dynamicznej kolorowej ultrasonografii dopplerowskiej przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Wyniki przedstawiono w postaci wartości średnich ± odchylenie standardowe Typ leczenia Czas obserwacji EDV lewej tętnicy jamistej (cm/s) Przed leczeniem 7,7 ± 3,5 W trakcie leczenia (3 m-c) 7,5 ± 3,3 Po leczeniu (6 m-c) 7,4 ± 3,3 Przed leczeniem 6,4 ± 3,6 W trakcie leczenia (3 m-c) 6,4 ± 3,3 Po leczeniu (6 m-c) 6,5 ± 3,2 Przed leczeniem 6,9 ± 3,8 W trakcie leczenia (3 m-c) 6,3 ± 3,8 Po leczeniu (6 m-c) 6,2 ± 3,8 T a b e l a 7 Wskaźnik oporności (RI) (%) prawej tętnicy jamistej przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Wyniki poddano transformacji kątowej (sin -1 P/100) i przedstawiono w postaci wartości średnich ± odchylenie standardowe Typ leczenia Czas obserwacji RI prawej tętnicy jamistej (%) Przed leczeniem 64,6 ± 8,4 W trakcie leczenia (3 m-c) 60,9 ± 8,4 Po leczeniu (6 m-c) 61,1 ± 7,9 Propionylo-L-kamityna Przed leczeniem 64,2 ± 7,4 W trakcie leczenia (3 m-c) 63,7 ± 7,4 Po leczeniu (6 m-c) 64,1 ± 7,3 Przed leczeniem 64,5 ± 8,8 W trakcie leczenia (3 m-c) 64,4 ± 9,2 Po leczeniu (6 m-c) 64,7 ± 9,9

PL 211 032 B1 9 T a b e l a 8 Wskaźnik oporności (RI) (%) lewej tętnicy jamistej przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Wyniki poddano transformacji kątowej (sin -1 P/100) i przedstawiono w postaci wartości średnich ± odchylenie standardowe Typ leczenia Czas obserwacji RI lewej tętnicy jamistej (%) Przed leczeniem 61,5 ± 8,3 W trakcie leczenia (3 m-c) 61,5 ± 7,8 Po leczeniu (6 m-c) 61,1 ± 7,9 Przed leczeniem 64,8 ± 6,8 W trakcie leczenia (3 m-c) 64,9 ± 7,0 Po leczeniu (6 m-c) 64,7 ± 7,0 Przed leczeniem 63,3 ± 8,7 W trakcie leczenia (3 m-c) 64,6 ± 9,6 Po leczeniu (6 m-c) 64,7 ± 8,7 P r z y k ł a d 9 W Tabeli 9 przedstawiono wartości czasu trwania pełnych nocnych erekcji w minutach, zarejestrowanego przy pomocy aparatu Rigiscan przez okres 3 nocy przed, w trakcie i po zakończeniu terapii z zastosowaniem zestawu według niniejszego wynalazku, testosteronu oraz placebo. Zestaw według niniejszego wynalazku spowodował znaczne wydłużenie czasu trwania pełnych nocnych erekcji zarówno po 3 (F = 11,6; P < 0,01), jak i po 6 miesiącach (F = 19,1; P < 0,01), podawanie testosteronu spowodowało natomiast znaczne wydłużenie czasu trwania pełnych nocnych erekcji po 6 (F = 12,4; P < 0,01), ale nie po 3 miesiącach (F = 1,01; P < n.z.). Ponadto, czas trwania nocnych erekcji był dłuższy po 6 miesiącach w grupie leczonej przy pomocy zestawu według niniejszego wynalazku (F = 4,2; P < 0,05) niż obserwowany po 6 miesiącach w grupie leczonej przy pomocy testosteronu. Podawanie placebo nie miało wpływu na czas trwania pełnych nocnych erekcji (F = 2,4; P < n.z.) T a b e l a 9 Czas trwania pełnych erekcji (w minutach) podczas prowadzonego przez trzy noce pomiaru przy pomocy aparatu Rigiscan przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Wyniki przedstawiono w postaci wartości średnich ± odchylenie standardowe Typ leczenia Czas obserwacji Czas trwania pełnych erekcji (w minutach) Przed leczeniem 108,3 ± 18,7 W trakcie leczenia (3 m-c) 112,7 ± 21,1 Po leczeniu (6 m-c) 119,6 ± 26,0 Przed leczeniem 98,9 ± 18,5 W trakcie leczenia (3 m-c) 112,8 ± 16,1 Po leczeniu (6 m-c) 136,9 ± 28,1 Przed leczeniem 105,3 ± 21,2 W trakcie leczenia (3 m-c) 107,7 ± 21,2 Po leczeniu (6 m-c) 102,6 ± 22,9

10 PL 211 032 B1 Powyższe wyniki wskazują, że zestaw według niniejszego wynalazku jest znacząco bardziej skuteczny niż testosteron w przedłużaniu nocnych erekcji (przy pomocy mechanizmu narządowego, nie-psychologicznego i nie-makronaczyniowego). P r z y k ł a d y 10 i 11 W Tabeli 10 przedstawiono wartości całkowitego poziomu testosteronu we krwi przed, w trakcie i po zakończeniu terapii z zastosowaniem zestawu według niniejszego wynalazku, testosteronu oraz placebo. Leczenie przy pomocy badanych związków nie spowodowało znaczących zmian. W szczególności, podawanie zestawu według niniejszego wynalazku, testosteronu oraz placebo nie spowodowało znaczącego wzrostu całkowitego poziomu testosteronu w osoczu ani po 3, ani po 6 miesiącach. T a b e l a 10 Całkowity poziom testosteronu we krwi przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Typ leczenia Czas obserwacji Całkowity testosteron nmol/l Przed leczeniem 14,5 ± 2,1 W trakcie leczenia (3 m-c) 15,5 ± 3,9 Po leczeniu (6 m-c) 15,8 ± 2,6 Przed leczeniem 15,9 ± 2,8 W trakcie leczenia (3 m-c) 15,2 ± 3,0 Po leczeniu (6 m-c) 15,8 ± 4,4 Przed leczeniem 14,9 ± 2,0 W trakcie leczenia (3 m-c) 14,8 ± 2,3 Po leczeniu (6 m-c) 14,9 ± 1,9 Powyższe wyniki wskazują, że skuteczność doustnie podawanego testosteronu przejawia się głównie przez zwiększenie poziomu wolnego i całkowitego testosteronu we krwi, natomiast związek według niniejszego wynalazku działa w inny sposób, prawdopodobnie przez przywrócenie fizjologicznego stężenia ROS. Bardzo podobne dane otrzymano w wyniku analizy wolnego testosteronu we krwi w trakcie terapii z użyciem badanych związków. Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 11. T a b e l a 11 Poziom wolnego testosteronu we krwi przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Typ leczenia Czas obserwacji Wolny testosteron we krwi pg/ml Przed leczeniem 4,4 ± 0,8 W trakcie leczenia (3 m-c) 19,5 ± 4,2 Po leczeniu (6 m-c) 19,7 ± 4,0 Przed leczeniem 4,6 ± 1,0 W trakcie leczenia (3 m-c) 4,5 ± 1,1 Po leczeniu (6 m-c) 4,5 ± 0,8

PL 211 032 B1 11 Przed leczeniem 4,2 ± 0,6 W trakcie leczenia (3 m-c) 4,3 ± 0,8 Po leczeniu (6 m-c) 4,1 ± 0,7 cd. tabeli 11 P r z y k ł a d 12 W Tabeli 12 przedstawiono wartości poziomu LH we krwi przed, w trakcie i po zakończeniu terapii z zastosowaniem zestawu według niniejszego wynalazku, testosteronu oraz placebo. W szczególności, podawanie zestawu według niniejszego wynalazku oraz placebo nie spowodowało znaczących zmian poziomu LH ani po 3, ani po 6 miesiącach (F < 1; P = n.z.). Podawanie testosteronu, przeciwnie, prowadziło do statystycznie znaczącego obniżenia poziomu LH we krwi po 3 miesiącach (F = 229; P < 0,01) oraz znaczącego jego obniżenia po 6 miesiącach. T a b e l a 12 Poziom LH we krwi przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Typ leczenia Czas obserwacji LH IU/l Przed leczeniem 8,9 ± 0,6 W trakcie leczenia (3 m-c) 4,3 ± 0,6 Po leczeniu (6 m-c) 4,2 ± 1,2 Przed leczeniem 8,4 ± 0,9 W trakcie leczenia (3 m-c) 8,5 ± 0,7 Po leczeniu (6 m-c) 8,5 ± 0,8 Przed leczeniem 8,7 ± 0,6 W trakcie leczenia (3 m-c) 8,6 ± 0,6 Po leczeniu (6 m-c) 8,7 ± 0,5 Wyniki te potwierdzają, iż skuteczność testosteronu w zmniejszaniu objawów związanych z procesem starzenia wynika ze wzrostu poziomu wolnego testosteronu we krwi. P r z y k ł a d 13 W Tabeli 13 przedstawiono wartości poziomu prolaktyny we krwi przed, w trakcie i po zakończeniu terapii z zastosowaniem zestawu według niniejszego wynalazku, testosteronu oraz placebo. Uzyskane wyniki dowodzą, iż leczenie nie spowodowało żadnych znaczących zmian. T a b e l a 13 Poziom prolaktyny we krwi przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy każda undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny lub placebo trzem grupom liczącym 15 pacjentów. Typ leczenia Czas obserwacji Prolaktyna μg/ml Przed leczeniem 7,7 ± 1,6 W trakcie leczenia (3 m-c) 7,4 ± 1,7 Po leczeniu (6 m-c) 7,3 ± 1,8

12 PL 211 032 B1 cd. tabeli 13 Przed leczeniem 7,6 ± 1,9 W trakcie leczenia (3 m-c) 7,4 ± 1,9 Po leczeniu (6 m-c) 7,5 ± 2,2 Przed leczeniem 7,4 ± 1,7 W trakcie leczenia (3 m-c) 7,7 ± 1,7 Po leczeniu (6 m-c) 7,3 ± 1,8 Przedstawione wyniki dowodzą, że podany doustnie testosteron oraz zestaw według niniejszego wynalazku mogą spowodować wzrost libido w sposób niezależny od prolaktyny (hormonu, który w zwiększonej ilości powoduje redukcję libido i odwrotnie). P r z y k ł a d 14 W Tabeli 14 przedstawiono wyniki kwestionariusza Międzynarodowy Wskaźnik Zdolności do Erekcji (IIEF-15) - sekcji Zdolność do Erekcji przed, w trakcie i po zakończeniu terapii z zastosowaniem zestawu według niniejszego wynalazku, testosteronu oraz placebo. Zestaw według niniejszego wynalazku oraz testosteron spowodowały znacząco wyższe wyniki zarówno po 3 (odpowiednio: F = 31,5; P < 0,01 oraz F = 6,3; P < 0,05), jak i po 6 miesiącach (odpowiednio: F = 18,9; P < 0,01 oraz F = 29,2; P < 0,01). Podawanie placebo nie spowodowało znaczących zmian wyników. T a b e l a 14 Wyniki kwestionariusza Międzynarodowy Wskaźnik Zdolności do Erekcji (IIEF-15) - sekcji Zdolność do Erekcji przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Typ leczenia Czas obserwacji Wynik Przed leczeniem 13,8 ± 2,7 W trakcie leczenia (3 m-c) 16,7 ± 3,7 Po leczeniu (6 m-c) 20,2 ± 5,3 Przed leczeniem 11,4 ± 5,4 W trakcie leczenia (3 m-c) 16,7 ± 5,4 Po leczeniu (6 m-c) 21,9 ± 7,3 Przed leczeniem 13,8 ± 1,1 W trakcie leczenia (3 m-c) 12,9 ± 2,0 Po leczeniu (6 m-c) 14,2 ± 2,9 Powyższe wyniki wskazują, że zestaw według niniejszego wynalazku oraz doustnie podawany testosteron powodują znaczący wzrost zdolności do erekcji, natomiast placebo okazuje się nieskuteczne. P r z y k ł a d y 15 i 16 Bardzo podobne wyniki uzyskano w przypadku sekcji Satysfakcja ze Stosunku (Tabela 15) oraz Popęd Seksualny (Tabela 16). Również te wyniki wskazują, iż zestaw według niniejszego wynalazku oraz doustnie podawany testosteron znacząco zwiększyły satysfakcję ze stosunku oraz popęd seksualny.

PL 211 032 B1 13 T a b e l a 15 Wyniki kwestionariusza Międzynarodowy Wskaźnik Zdolności do Erekcji (IIEF-15) - sekcji Satysfakcja ze Stosunku przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Typ leczenia Czas obserwacji Wynik Przed leczeniem 4,1 ± 0,8 W trakcie leczenia (3 m-c) 4,8 ± 0,8 Po leczeniu (6 m-c) 5,8 ± 1,9 Przed leczeniem 4,6 ± 1,0 W trakcie leczenia (3 m-c) 5,3 ± 1,2 Po leczeniu (6 m-c) 6,9 ± 2,5 Przed leczeniem 3,9 ± 0,8 W trakcie leczenia (3 m-c) 4,3 ± 0,8 Po leczeniu (6 m-c) 4,1 ± 0,7 T a b e l a 16 Wyniki kwestionariusza Międzynarodowy Wskaźnik Zdolności do Erekcji (IIEF-15) - sekcji Popęd Seksualny przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Typ leczenia Czas obserwacji Wynik Przed leczeniem 4,3 ± 1,0 W trakcie leczenia (3 m-c) 5,7 ± 0,8 Po leczeniu (6 m-c) 7,1 ± 0,9 Przed leczeniem 3,9 ± 0,8 W trakcie leczenia (3 m-c) 6,6 ± 1,3 Po leczeniu (6 m-c) 7,3 ± 1,9 Przed leczeniem 3,3 ± 0,9 W trakcie leczenia (3 m-c) 3,3 ± 0,9 Po leczeniu (6 m-c) 3,5 ± 0,5 P r z y k ł a d 17 W Tabeli 17 przedstawiono wyniki kwestionariusza Międzynarodowy Wskaźnik Zdolności do Erekcji (IIEF-15) - sekcji Ogólna Satysfakcja przed, w trakcie i po zakończeniu terapii z zastosowaniem zestawu według niniejszego wynalazku, testosteronu oraz placebo. Leczenie spowodowało znaczące zmiany; w szczególności, zestaw według niniejszego wynalazku spowodował znaczącą poprawę wyników po 3 miesiącach (F = 33,3; P < 0,01) oraz po 6 miesiącach (F = 33,6; P < 0,01). Podawanie testosteronu oraz placebo nie spowodowało żadnych znaczących zmian wyników.

14 PL 211 032 B1 T a b e l a 17 Wyniki kwestionariusza Międzynarodowy Wskaźnik Zdolności do Erekcji (IIEF-15) - sekcji Zdolność do Orgazmu przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Typ leczenia Czas obserwacji Wynik Przed leczeniem 3,2 ± 1,2 W trakcie leczenia (3 m-c) 3,9 ± 0,9 Po leczeniu (6 m-c) 4,7 ± 1,8 Przed leczeniem 3,7 ± 1,1 W trakcie leczenia (3 m-c) 5,4 ± 1,3 Po leczeniu (6 m-c) 7,2 ± 1,1 Przed leczeniem 2,9 ± 0,7 W trakcie leczenia (3 m-c) 3,4 ± 1,6 Po leczeniu (6 m-c) 3,0 ± 0,6 Powyższe wyniki wskazują, że zestaw według niniejszego wynalazku jest znacząco bardziej skuteczny niż testosteron i placebo w poprawie ogólnego dobrego samopoczucia (cenestezja) pacjentów poddanych terapii. P r z y k ł a d 18 W Tabeli 18 przedstawiono wyniki kwestionariusza Międzynarodowy Wskaźnik Zdolności do Erekcji (IIEF-15) - sekcji Zdolność do Orgazmu przed, w trakcie i po zakończeniu terapii z zastosowaniem zestawu według niniejszego wynalazku, testosteronu oraz placebo. Zestaw według niniejszego wynalazku spowodował znaczącą poprawę wyników po 3 miesiącach (F = 33,6; P < 0,01) oraz po 6 miesiącach (F = 21; P < 0,01). Podawanie testosteronu spowodowało znaczącą poprawę wyników po 3 (F = 12,6; P < 0,01), ale nie po 6 miesiącach (F = 2,3; P < n.z.). Podawanie placebo nie spowodowało żadnych znaczących zmian wyników. T a b e l a 18 Wyniki kwestionariusza Międzynarodowy Wskaźnik Zdolności do Erekcji (IIEF-15) - sekcji Ogólna Satysfakcja przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Typ leczenia Czas obserwacji Wynik Przed leczeniem 3,2 ± 0,6 W trakcie leczenia (3 m-c) 3,7 ± 1,1 Po leczeniu (6 m-c) 4,4 ± 2,2 Przed leczeniem 3,1 ± 0,6 W trakcie leczenia (3 m-c) 5,2 ± 1,5 Po leczeniu (6 m-c) 7,1 ± 1,8 Przed leczeniem 2,8 ± 0,7 W trakcie leczenia (3 m-c) 2,9 ± 0,5 Po leczeniu (6 m-c) 3,1 ± 0,8

PL 211 032 B1 15 Powyższe wyniki wskazują, iż testosteron oraz zestaw według niniejszego wynalazku są znacząco bardziej skuteczne niż placebo w zwiększaniu ogólnej satysfakcji u pacjentów poddanych leczeniu. W szczególności, zestaw według niniejszego wynalazku okazał się być znacząco bardziej skuteczny niż testosteron. P r z y k ł a d 19 W Tabeli 19 przedstawiono wyniki kwestionariusza DMS III przed, w trakcie i po zakończeniu terapii z użyciem zestawu według niniejszego wynalazku, testosteronu oraz placebo. Zestaw według niniejszego wynalazku spowodował znaczące obniżenie wyników DMS III zarówno po 3 miesiącach (F = 19,2; P < 0,01), jak i po 6 miesiącach (F = 13,0; P < 0,01). Podawanie testosteronu spowodowało znaczące obniżenie wyników DMS III po 3 (F = 4,07; P < 0,05), ale nie po 6 miesiącach (F = 2,5; P < n.z.). Podawanie placebo spowodowało znaczące obniżenie wyników DMS III po 3 (F = 7,75; P < 0,05), ale nie po 6 miesiącach (F = 1; P < n.z.). Nie stwierdzono znaczącej różnicy w wynikach uzyskanych po 6 miesiącach podawania placebo oraz testosteronu (F < 1; P = n.z.), natomiast wynik uzyskany dla zestawu według niniejszego wynalazku był znacząco niższy (F= 17,4; P < 0,01). T a b e l a 19 Wyniki kwestionariusza Skala Depresji Hamiltona (DMS III) przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Typ leczenia Czas obserwacji Wynik Przed leczeniem 6,6 ± 1,0 W trakcie leczenia (3 m-c) 5,8 ± 0,7 Po leczeniu (6 m-c) 5,1 ± 1,3 Przed leczeniem 6,3 ± 1,1 + acetylo-lkarnityna W trakcie leczenia (3 m-c) 4,7 ± 0,9 Po leczeniu (6 m-c) 3,2 ± 1,1 Przed leczeniem 6,8 ± 0,8 W trakcie leczenia (3 m-c) 5,8 ± 0,7 Po leczeniu (6 m-c) 5,5 ± 1,1 Powyższe wyniki dowodzą, że zestaw według niniejszego wynalazku jest znacząco bardziej skuteczny niż testosteron oraz placebo (które wykazują podobną aktywność) w poprawie nastroju podmiotów poddanych leczeniu. P r z y k ł a d 20 W Tabeli 20 przedstawiono wyniki kwestionariusza pozwalającego na określenie skali zmęczenia przed, w trakcie i po zakończeniu terapii z użyciem zestawu według niniejszego wynalazku, testosteronu oraz placebo. Zestaw według niniejszego wynalazku spowodował statystycznie znaczący wzrost wyników po 3 miesiącach (F = 12,2; P < 0,01) i po 6 miesiącach (F = 9,3; P < 0,01). Podawanie testosteronu spowodowało statystycznie znaczący wzrost wyników po 3 (F = 33,6; P < 0,01), ale nie po 6 miesiącach (F = 5,9; P < n.z.). Podawanie placebo nie spowodowało znaczących zmian wyników.

16 PL 211 032 B1 T a b e l a 20 Wartości na skali zmęczenia przed, w trakcie i po podawaniu przez 6 miesięcy undekanianu testosteronu (), propionylo-l-karnityny + acetylo-l-karnityny Typ leczenia Czas obserwacji Wynik Przed leczeniem 2,8 ± 1,3 W trakcie leczenia (3 m-c) 1,1 ± 1,0 Po leczeniu (6 m-c) 0,6 ± 0,4 Przed leczeniem 2,7 ± 1,3 W trakcie leczenia (3 m-c) 1,3 ± 1,1 Po leczeniu (6 m-c) 0,5 ± 0,4 Przed leczeniem 2,9 ± 0,8 W trakcie leczenia (3 m-c) 2,9 ± 0,8 Po leczeniu (6 m-c) 3,0 ± 0,8 Przedstawione w Tabeli 20 wyniki dowodzą, że testosteron oraz zestaw według niniejszego wynalazku są znacząco bardziej skuteczne niż placebo w zwiększaniu uczucia ogólnego dobrego samopoczucia u leczonych pacjentów. Najlepsze wyniki uzyskano przy zastosowaniu związku według niniejszego wynalazku. W odróżnieniu od placebo, zarówno testosteron, jak i zestaw według niniejszego wynalazku, okazały się być skuteczne w łagodzeniu objawów andropauzy. Żaden z badanych związków nie spowodował patologicznych zmian w okolicy szyi pęcherza oraz cewki moczowej. Niezależnie od tych wyników, stosowanie testosteronu jest jak wspomniano powyżej, niewskazane w przypadku schorzeń obszaru prostaty, jak również początków szkodliwego ubocznego wpływu na wątrobę, na poziom lipidów, choroby układu sercowo-naczyniowego oraz prostaty, sen oraz zaburzenia zachowania. Należy przy tym podkreślić, iż znaczna część pacjentów w wieku powyżej 50 lat cierpi z powodu chorób okolicy szyi, pęcherza oraz cewki moczowej i dlatego też nie może być leczona z użyciem testosteronu (Patrz: Kryteria odrzucenia). Stąd też, zestaw według niniejszego wynalazku maże być uznany za najczęściej stosowany lek w terapii pacjentów z objawami związanymi ze starzeniem się, gdyż jest nie tylko skuteczniejszy od testosteronu, ale może być stosowany w przypadku większej liczby pacjentów. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie propionylo-l-karnityny w zestawieniu z acetylo-l-karnityną lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do otrzymywania leku lub dodatku odżywczego do zapobiegania i/lub terapii zaburzeń spowodowanych andropauzą, wybranych z grupy składającej się z: obniżonego libido lub popędu seksualnego oraz jakości erekcji, włączając erekcje nocne, zmęczenia i obniżonego nastroju. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że andropauza jest wynikiem procesu starzenia. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że andropauza jest wynikiem chemicznej bądź chirurgicznej kastracji. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że farmaceutycznie dopuszczalna sól jest wybrana z grupy składającej się z: chlorku, bromku, orotanu, wodoroasparaginianu, wodorocytrynianu, cytrynianu magnezu, wodorofosforanu, fumaranu i wodorofumaranu, fumaranu magnezu, mleczanu, maleinianu i wodoromaleinianu, cukrzanu, wodoroszczawianu, embonianu, wodoroembonianu, wodorosiarczanu, glukozofosforanu, winianu, wodorowinianu, winianu magnezu, 2-amino-etanosulfonianu, 2-amino-etanosulfonianu magnezu, winianu choliny, trichlorooctanu.

PL 211 032 B1 17 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że propionylo L-karnityna w zestawieniu z acetylo L-karnityną są podawane w formie dawki jednostkowej zawierającej od 4,0 do 0,50 g obojętnej soli propionylo-l-karnityny oraz od 0.50 do 4,0 g obojętnej soli acetylo-l-karnityny lub molowo równoważne ilości jednych z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że dawka jednostkowa zawiera 2 g obojętnej soli propionylo-l-karnityny oraz 2 g obojętnej soli acetylo-l-karnityny lub molowo równoważne ilości jednych z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. 7. Zastosowanie według zastrz. 5 albo 6, znamienne tym, że propionylo L-karnityna w zestawieniu z acetylo L-karnityną są w formie łącznej, jako mieszanina, lub w formie niezależnej. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że propionylo L-karnityna w zestawieniu z acetylo L-karnityną są w dowolnej formie odpowiedniej do doustnego lub pozajelitowego podawania.

18 PL 211 032 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,92 zł (w tym 23% VAT)