TOM 6 NUMER 5 PAŹDZIERNIK 2008 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Dziesięcioletnia obserwacja uzupełniającego trzyletniego leczenia doustnym klodronianem dowodzi jego istotnego działania prewencyjnego wobec osteoporozy we wczesnych stadiach zaawansowania raka piersi Tiina Saarto, Leena Vehmanen, Carl Blomqvist i Inkeri Elomaa Department of Oncology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland. Otrzymano 26 listopada 2007 roku, zaakceptowano 24 stycznia 2008 roku. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów i wkładu autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Tiina Saarto, MD. Department of Oncology, Helsinki University Hospital, PO Box, 180, Helsinki FI-00029-HUS, Finland; e-mail: tiina.saarto@hus.fi. 2008 by American Society of Clinical Oncology 0732-183X/08/2626-4289/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2007.15.4997 S T R E S Z C Z E N I E Cel Już wcześniej donosiliśmy, że u chorych na raka piersi trzyletnie uzupełniające leczenie klodronianem zapobiega utracie tkanki kostnej. Obecnie przedstawiamy dane dotyczące dziesięcioletniej obserwacji kobiet z rozpoznaniem raka piersi we wczesnych stadiach zaawansowania, dotyczącej prewencji osteoporozy związanej z leczeniem. Chore i metody Dwieście sześćdziesiąt osiem kobiet chorych na raka piersi z zajęciem węzłów chłonnych, w wieku przedi pomenopauzalnym, poddano randomizacji do leczenia klodronianem podawanym doustnie w dziennej dawce 1,6 g przez 3 lata lub do grupy kontrolnej. Kobiety w wieku przedmenopauzalnym leczono uzupełniająco chemioterapią według programu CMF, a w wieku pomenopauzalnym antyestrogenami: tamoksyfenem w dawce 20 mg lub toremifenem w dawce 60 mg przez 3 lata. Gęstość mineralna kości (bone mineral density, BMD) kręgosłupa lędźwiowego i biodra mierzono przed leczeniem oraz 1, 2, 3, 5 i 10 lat po leczeniu. Wyniki Do analizy przeżycia wolnego od osteoporozy włączono 89 chorych, u których nie wystąpił nawrót raka piersi. W okresie 10 lat u 24 z 89 chorych rozpoznano osteoporozę: u czternastu osteoporozę w kręgosłupie (u trzech z 41 chorych z ramienia klodronianu i 11 z 48 z ramienia kontrolnego), a u 14 z 89 chorych w biodrze (u siedmiu z 41 chorych w ramieniu z klodronianem i u siedmiu z 48 chorych z ramienia kontrolnego). Dziesięcioletnie przeżycie wolne od osteoporozy kręgosłupa wynosiło 92,7% w ramieniu z klodronianem i 77,0% w ramieniu kontrolnym (P = 0,035). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania osteoporozy biodra (85,4% wobec 82,9%; P = 0,92). Początkowe pomiary BMD miały wartość predykcyjną u 18 z 24 chorych (75%), u których w ocenie wyjściowej stwierdzano osteopenię w kręgosłupie lędźwiowym, a u których rozwinęła się osteoporoza. Wniosek Trzyletnie leczenie klodronianem istotnie obniża częstość występowania osteoporozy kręgosłupa lędźwiowego. Chore obciążone ryzykiem rozwinięcia osteoporozy miały zazwyczaj osteopenię już przed leczeniem, co oznacza, że wyjściowe pomiary BMD mają pozytywną wartość predykcyjną. J Clin Oncol 26:4289 4295. 2008 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Co druga kobieta i co piąty mężczyzna w wieku ponad 50 lat doświadcza złamań spowodowanych osteoporozą; ryzyko złamań rośnie gwałtownie z wiekiem. 1 Największą masę kostną osiąga się w trzeciej dekadzie życia, a utrata tkanki kostnej związana z wiekiem zaczyna się około 40. roku życia. 2 Dobrze wiadomo, że u kobiet utrata tkanki kostnej związana z wiekiem zależy od niedoboru estrogenów. Spadek poziomu steroidów płciowych prowadzi do utraty tkanki kostnej ze względu na to, że tworzenie kości nie jest w stanie zrównoważyć resorpcji kości przez osteoklasty. 3 Niska szczytowa gęstość kości, zwiększona utrata tkanki kostnej podczas menopauzy i dłuższa średnia życia wiążą się z wyższym ryzykiem osteoporozy u kobiet niż u mężczyzn. 2 Badania epidemiologiczne wykazały, że ryzyko wystąpienia raka piersi jest wyższe u kobiet w wieku pomenopauzalnym, które mają wyższą mineralną gęstość kości (bone mineral density, BMD). 4 Jednak, paradoksalnie, u chorych po leczeniu z powodu raka piersi ryzyko wystąpienia osteoporozy i złamań jest zwiększone w porównaniu z ogólną populacją kobiet. 5-7 Ostatnio Chen i wsp. 7 donosili, że w badaniu Women Health Initiative (WHI) u kobiet po leczeniu z powodu raka piersi ryzyko złamań wzrosło 326
Uzupełniające leczenie klodronianem i osteoporoza o 15%. Ryzyko klinicznych złamań kręgosłupa było istotnie zwiększone jedynie u tych kobiet, u których raka piersi rozpoznano przed 55. rokiem życia, prawdopodobnie ze względu na wystąpienie menopauzy indukowanej chemioterapią. Odsetek osteoporozy biodra nie różnił się pomiędzy kobietami leczonymi z powodu raka piersi i tymi bez raka piersi w wywiadzie. 7 Prawdopodobną przyczyną tego paradoksalnego wyniku jest niedobór estrogenów u kobiet leczonych z powodu raka piersi. Dlatego kobiety, u których rozwija się rak piersi, mogą mieć prawidłową lub wysoką BMD w chwili rozpoznania choroby, ale z powodu niedoboru estrogenów, spowodowanego np. chemioterapią czy inhibitorami aromatazy, zwiększa się obrót kostny, utrata tkanki kostnej i ryzyko złamań. 8 Przedwczesna menopauza indukowana chemioterapią powoduje szybką utratę tkanki kostnej i może zwiększać ryzyko wystąpienia osteoporozy w przyszłości. Częstość wystąpienia menopauzy po polichemioterapii uzupełniającej wynosi 53 89%. 9 Ryzyko wystąpienia menopauzy indukowanej chemioterapią zależy od wieku; u większości kobiet w wieku 40 50 lat dochodzi do niedoczynności jajników, podczas gdy kobiety młodsze częściej zachowują zdolność miesiączkowania. 10-11 Poprzednie badania wykazały znaczną utratę tkanki kostnej, osiągającą nawet 8%, w okresie pierwszego roku po przedwczesnej menopauzie indukowanej przez chemioterapię. 12,13 Leczenie hormonalne raka piersi ma różnorodne działanie na gęstość kości. Selektywne modulatory receptora estrogenowego, takie jak tamoksyfen i toremifen, mają działanie agonistyczne wobec estrogenów i zmniejszają pomenopauzalną utratę tkanki kostnej. 14-17 Selektywne modulatory receptora estrogenowego chronią kobiety w wieku pomenopauzalnym przed utratą tkanki kostnej, a inhibitory aromatazy wydają się zmniejszać BMD i zwiększają ryzyko złamania z powodu spadku poziomu estrogenów. 18,19 Bisfosfoniany skutecznie utrzymują gęstość kości u kobiet otrzymujących leczenie uzupełniające z powodu raka piersi. Doustny klodronian i risendronat oraz dożylny pamidronat zmniejszają ryzyko, a nawet zapobiegają utracie tkanki kostnej u chorych z przedwczesną menopauzą indukowaną chemioterapią. 12,20-23 Wykazano także, iż dożylne podanie kwasu zoledronowego hamuje utratę tkanki kostnej indukowaną przez inhibitor aromatazy, letrozol. 24 Jednak czas obserwacji w badaniach nad prewencją utraty tkanki kostnej indukowanej leczeniem jest krótki, a danych o odległej skuteczności bisfosfonianów u chorych na raka piersi nadal brakuje. Wcześniej podawaliśmy, że trzyletnie leczenie klodronianem istotnie zmniejsza utratę tkanki kostnej u chorych na raka piersi przed menopauzą i po niej. 12,16,25 Efekt leczenia klodronianem utrzymuje się przynajmniej 2 lata po zakończeniu leczenia. 25 Obecnie przedstawiamy wyniki przedłużonej 10-letniej obserwacji skuteczności uzupełniającego leczenia klodronianem w zakresie BMD u chorych na raka piersi. CHORE I METODY Chore Populacja badana składała się z 268 chorych na raka piersi z zajęciem węzłów chłonnych, w wieku przed- i pomenopauzalnym, które były leczone w latach 1990 1993 w Department of Oncology, Helsinki University Hospital w Helsinkach, w Finlandii (Tabele 1 i 2). Kryteria wyłączenia obejmowały: (1) stan ogólny według Karnofsky ego poniżej 70%, (2) inną chorobę nowotworową, (3) wrzód trawienny, (4) poziom kreatyniny przekraczający 150 \mol/l i (5) ciążę. Stan przedmenopauzalny definiowano jako regularne miesiączkowanie lub ostatni cykl menstruacyjny w ciągu ostatnich 3 miesięcy oraz osoczowy poziom hormonu stymulującego pęcherzyki poniżej 30 j./l. Chore poddano leczeniu operacyjnemu, mastektomii lub leczeniu oszczędzającemu pierś oraz limfadenektomii pachowej. Wszystkie chore przebyły radioterapię pooperacyjną promieniowaniem megawoltowym w dawce 50 Gy w 25 frakcjach na regionalne węzły chłonne, bliznę pooperacyjną lub pierś pozostałą po leczeniu oszczędzającym. Jednocześnie stosowano leczenie uzupełniające. Kobiety w wieku przedmenopauzalnym otrzymały sześć cykli cyklofosfamidu, metotreksatu i 5-fluorouracylu, a w każdym 600 mg/m 2 cyklofosfamidu, 40 mg/m 2 metotreksatu i 600 mg/m 2 5-fluorouracylu podanych dożylnie w dniu pierwszym, a potem w odstępach trzytygodniowych. Chore po menopauzie poddano randomizacji do 3-letniego leczenia antyestrogenami, tamoksyfenem w dziennej dawce 20 mg lub toremifenem w dziennej dawce 60 mg. Ponadto chore zrandomizowano do podawania 1600 mg klodronianu (Bonefos; Oy Leiras Finland AB, Helsinki, Finland) dziennie przez 3 lata lub do zaprzestania leczenia. Z obecnych analiz wyłączono dane pochodzące od 172 z 268 chorych początkowo zakwalifikowanych do badania, przede wszystkim z powodu zgonu spowodowanego rakiem piersi (110 chorych) i rozsiewu choroby (26 chorych). Ponadto z powodu zgonu z innej niż rak przyczyny wyłączono 10 chorych, u 9 chorych przerwano obserwację, a u sześciu chorych rozpoznano drugą chorobę nowotworową. U dziewięciu chorych wystąpiły inne choroby albo potrzeba przyjmowania leków wpływających na metabolizm kości; chore te wyłączono z analizy ze względu na włączenie hormonalnej terapii zastępczej (cztery osoby), włączenie tamoksyfenu po chemioterapii (jedna osoba), leczenie kortyzonem (jedna osoba), nadczynność przytarczyc (jedna osoba), leczenie przeciwpadaczkowe (jedna osoba) i nadczynność tarczycy (jedna osoba). Dwie chore wyłączono z powodu ciąży. W sumie do analizy 10-letniej obserwacji włączono 96 chorych wolnych od przerzutów. Metody Od wszystkich uczestniczek uzyskano pisemną zgodę na udział w badaniu, a protokół badania zatwierdziła lokalna komisja etyczna. Badanie oceniające zaawansowanie choroby obejmowało badanie przedmiotowe, zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej, badanie ultrasonograficzne wątroby i scyntygrafię kości. Na podstawowe badania laboratoryjne składały się: ocena pełnej morfologii krwi, OB, enzymów wątrobowych (transaminazy, fosfatazy alkalicznej, 5-nukleotydazy), poziomu kreatyniny w surowicy i poziomu elektrolitów. Zebranie wywiadu, scyntygrafię kości i pomiary hormonu folikulotropowego, luteinizującego oraz estradiolu wykonywano przed leczeniem i po roku, 2, 3, 5 i 10 latach po leczeniu. Jeśli było to konieczne, badanie kliniczne i podstawowe badania laboratoryjne oceniające bezpieczeństwo, a także badania obrazowe powtarzano zgodnie z przyjętą praktyką obserwacji chorych. www.jco.org 327
Saarto i wsp. Tabela 1. Początkowa charakterystyka chorych w grupie klodronianu i grupie kontrolnej Klodronian (n = 44) Kontrola (n = 52) Cecha Średnia SD % Średnia SD % Wiek, lata 53 52 Zakres 34 72 28 72 Stan menopauzalny Przedmenopauzalny 20 35 Pomenopauzalny 24 17 Leczenie uzupełniające Chemioterapia 20 35 Antyestrogeny Tamoksyfen 14 11 Toremifen 10 6 Waga, kg 66,8 11,3 65,8 10,0 Wzrost, cm 163,7 5,1 164,3 6,1 BMD, g/cm 2 Kręgosłup lędźwiowy 0,98 0,14 0,99 0,14 Szyjka kości udowej 0,78 0,11 0,82 0,12 Całkowite pole udowe 0,92 0,11 0,95 0,11 Wskaźnik T Kręgosłup lędźwiowy 0,62 1,31 0,58 1,23 Szyjka kości udowej 1,13 1,14 0,77 1,18 Całkowite pole udowe 0,44 0,96 0,21 0,91 Klasyfikacja według wskaźnika T Kręgosłup lędźwiowy Prawidłowy 28 63,6 29 56,9 Osteopenia 14 31,8 21 41,2 Osteoporoza 2 4,5 1 2,0 Szyjka kości udowej Prawidłowy 18 40,9 28 53,8 Osteopenia 22 50,0 21 40,4 Osteoporoza 4 9,1 3 5,8 Całkowite pole udowe Prawidłowy 32 72,7 41 78,8 Osteopenia 11 25 11 21,2 Osteoporoza 1 2,3 0 Skróty: SD odchylenie standardowe; BMD gęstość mineralna kości. BMD (w gramach na centymetr kwadratowy) mierzono w densytometrii metodą absorpcjometrii rentgenowskiej dwuenergetycznej z zastosowaniem aparatu Hologic QDR-1000 (Hologic Inc, Waltham, MA). Pomiarów przed leczeniem oraz 1, 2, 3, 5 i 10 lat po jego zakończeniu dokonano w kręgach lędźwiowych (L1-4), w szyjce kości udowej, krętarzu udowym oraz polach udowych trójkąta Warda, międzykrętarzowych i całkowitych w prawym polu udowym. Zgodnie z kryteriami WHO, wynik T BMD poniżej 2,5 odchyleń standardowych (standard deviation, SD) prawidłowej szczytowej masy kostnej klasyfikowano jako osteoporozę, wynik pomiędzy 1 i 2,5 SD uważano za osteopenię, a wyniki powyżej 1 SD uznawano za prawidłowe. 26 Metody statystyczne Wpływ leczenia klodronianem na BMD badano metodą analizy wariancji dla powtarzanych pomiarów, z grupą leczoną jako zmienną grupującą i zmianami BMD jako zmienną zależną. Wpływ klodronianu na odsetki 10-letniego skumulowanego przeżycia wolnego od osteoporozy (osteoporosis-free survival, OPFS) oceniono metodą Kaplana Meiera i testem log-rank. Populacja badana była stratyfikowana względem leczenia uzupełniającego. Porównania między grupami wykonywano nieparametrycznym testem U Manna Whitneya. Podczas obserwacji dziewięć chorych otrzymało po rozpoznaniu osteoporozy bisfosfoniany. Do 10-letniej analizy zmian BMD włączono wszystkie chore, jednak w przypadku chorych leczonych bisfosfonianami w dalszych analizach przyjęto najniższą wartość BMD sprzed leczenia. WYNIKI Wpływ klodronianu na BMD Wcześniej opisaliśmy, że 3-letnie leczenie klodronianem istotnie zmniejszyło utratę tkanki kostnej zarówno w kręgosłupie lędźwiowym, jak i w szyjce kości udowej. 12,16,25 Po zakończeniu leczenia klodronianem nie stwierdzono przyspieszonej utraty tkanki kostnej, a szybkość jej utraty nie różniła się pomiędzy grupami przez kolejnych 7 lat obserwacji. Od trzeciego do dziesiątego roku, szybkość utraty tkanki kostnej w kręgosłupie lędźwiowym wynosiła 5,0% (SD 6,7) w ramieniu kontrolnym wobec 4,1% (SD 7,7%) w grupie otrzymującej klodronian (P = 0,81), a w szyjce kości udowej wynosiła 4,7% 328 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Uzupełniające leczenie klodronianem i osteoporoza Tabela 2. Początkowa charakterystyka chorych z osteoporozą i bez niej Osteoporoza (n = 24) Bez osteoporozy (n = 65) Cecha Średnia SD % Średnia SD % Wiek, lata 55 50 Zakres 28 72 34 70 Stan menopauzalny Przedmenopauzalny 15 40 Pomenopauzalny 9 25 Leczenie uzupełniające Chemioterapia 15 40 Antyestrogen Tamoksyfen 4 16 Toremifen 5 9 Waga, kg 63,7 10,5 67,5 10,5 Wzrost, cm 164,6 5,2 163,8 5,8 BMD, g/cm 2 Kręgosłup lędźwiowy 0,88 0,11 1,03 0,13 Szyjka kości udowej 0,71 0,09 0,85 0,10 Całkowite pole udowe 0,84 0,09 0,98 0,09 Wskaźnik T Kręgosłup lędźwiowy 1,67 0,70 0,11 0,99 Szyjka kości udowej 1,90 0,89 0,48 1,15 Całkowite pole udowe 1,11 0,72 0,07 0,77 Klasyfikacja według wskaźnika T Kręgosłup lędźwiowy Prawidłowy 8 31,7 51 78,5 Osteopenia 16 78,3 14 21,5 Szyjka kości udowej Prawidłowy 3 12,5 43 66,2 Osteopenia 21 87,5 22 33,8 Całkowite pole udowe Prawidłowy 15 62,5 57 87,7 Osteopenia 9 37,5 8 12,3 UWAGA. Chore z początkową osteoporozą zostały wyłączone z analizy. Skrót: BMD gęstość mineralna kości. (SD 4,8) w ramieniu kontrolnym wobec 4,7% (SD 5,0%) w grupie przyjmującej klodronian (P = 0,56). Całkowita utrata tkanki kostnej w kręgosłupie lędźwiowym i w szyjce kości udowej w okresie 10 lat wyniosła 10,3% (SD 9,6) i 7,2% (SD 6,1) w grupie kontrolnej oraz 5,5% (SD 10,7) i 5,2% (SD 6,3) w grupie klodronianu (Ryc. 1). Wpływ klodronianu na przeżycie wolne od osteoporozy Wpływ klodronianu na skumulowane 10-letnie OPFS badano u chorych z osteopenią lub prawidłowym BMD przed leczeniem uzupełniającym. U siedmiu chorych przed leczeniem uzupełniającym stwierdzono wartości BMD oznaczające osteoporozę (wskaźnik T! 2,5SD); u czterech z nich stwierdzono wartość T wskazującą na osteoporozę w szyjce kości udowej, u dwóch w kręgosłupie lędźwiowym, a u jednej we wszystkich lokalizacjach (kręgosłup lędźwiowy, szyjka kości udowej i całkowite pole udowe). Z analizy OPFS wyłączono siedem chorych, u których osteoporozę wykryto na początku badania, a w dalszej części badano 89 chorych. W czasie 10 lat obserwacji u 24 z 89 chorych rozpoznano osteoporozę w co najmniej jednej z badanych lokalizacji (kręgosłup lędźwiowy, szyjka kości udowej, całkowite pole udowe); wśród nich było 15 z 55 chorych w wieku przedmenopauzalnym i 9 z 34 kobiet po meno- Ryc. 1. Zmiany gęstości kości kręgosłupa w okresie 10 lat w grupach klodronianu i kontrolnej. Grupę klodronianu oznaczono czarną linią, a grupę kontrolną szarą linią. Prostopadła przerywana linia wskazuje czas zakończenia trzyletniego leczenia klodronianem. www.jco.org 329
Saarto i wsp. Ryc. 3. Przeżycie wolne od osteoporozy kręgosłupa w grupach klodronianu i kontrolnej. Ryc. 2. Zmiany wskaźnika T (%) w kręgosłupie lędźwiowym w grupie klodronianu (A) i grupie kontrolnej (B) w czasie 10-letniej obserwacji. pauzie. U 14 z 89 chorych stwierdzono osteoporozę w kręgosłupie lędźwiowym (11 z 48 chorych w ramieniu kontrolnym wobec 3 z 41 chorych w ramieniu klodronianu). Osteoporoza biodrowa (szyjka kości udowej lub całkowite pole udowe) wystąpiła u 14 z 89 chorych (7 z 48 chorych w ramieniu kontrolnym wobec 7 z 41 chorych w ramieniu klodronianu). Zmiany wskaźnika T na przestrzeni 10 lat przedstawiono na Ryc. 2 i w Tabeli 3. Trzyletnie leczenie klodronianem istotnie zmniejsza częstość występowania osteoporozy w kręgosłupie lędźwiowym. Dziesięcioletnie OPFS w kręgosłupie wyniosło 92,7% u pacjentek przyjmujących klodronian i 77,0% w ramieniu kontrolnym (P = 0,035; Ryc. 3), jednak nie obserwowano różnic w częstości występowania osteoporozy biodrowej (szyjka kości udowej lub całkowite pole udowe); 10-letnie OPFS w biodrze wyniosło 85,4% w grupie klodronianu wobec 82,9% w ramieniu kontrolnym (P = 0,92). Początkowa wartość pomiaru BMD miała wartość predykcyjną, ponieważ u kobiet z osteopenią przed leczeniem stwierdzono podwyższone ryzyko wystąpienia osteoporozy. U 18 z 24 chorych (75%), u których rozwinęła się osteoporoza w którejkolwiek z lokalizacji, notowano początkowo osteopenię w kręgosłupie lędźwiowym (wskaźnik T pomiędzy 1 i 2,5 SD), podczas gdy jedynie pięć z 24 chorych (20,8%) miało przed leczeniem prawidłowe war- Tabela 3. chorych z prawidłową mineralną gęstością kości, osteopenią i osteoporozą w kręgosłupie lędźwiowym w chwili włączenia do badania i po 10 latach w grupie klodronianu i w grupie kontrolnej Zdarzenie Klodronian (n = 44) Grupa kontrolna (n = 52) Początkowo Po 10 latach Początkowo Po 10 latach Prawidłowa BMD 28 64 17 39 29 56 15 29 Osteopenia 14 32 22 50 21 40 23 44 Osteoporoza 2 4 5 11 1 2 13 25 Brak danych 0 0 1 2 1 2 Skrót: BMD gęstość mineralna kości. 330 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Uzupełniające leczenie klodronianem i osteoporoza tości wskaźnika T (powyżej 1SD). U jednej chorej z osteoporozą udową wyjściowy wskaźnik T nie był dostępny ze względu na znaczną deformację kręgosłupa lędźwiowego. U chorych, u których rozwinęła się osteoporoza, i tych, u których ona nie wystąpiła, odsetki utraty tkanki kostnej w ciągu 10 lat były podobne. Aby uniknąć wpływu czynników wikłających wynikających z trzyletniego podawania klodronianu, do analizy stopnia utraty tkanki kostnej włączono jedynie chore z ramienia kontrolnego. Chore z osteoporozą straciły średnio 1,04 (SD 0,65) z wyjściowego wskaźnika T mierzonego w kręgosłupie lędźwiowym, a u chorych bez osteoporozy utrata ta wyniosła 0,95 (SD 0,96) (P = 0,68). DYSKUSJA Według naszej wiedzy, nasze badanie miało najdłuższy do tej pory okres prospektywnej obserwacji leczenia uzupełniającego bisfosfonianami jako prewencji osteoporozy u chorych na raka piersi. Wyniki tego badania wskazują, że trzyletnie doustne leczenie klodronianem istotnie zmniejszyło częstość występowania osteoporozy w kręgosłupie lędźwiowym u chorych, które otrzymały chemioterapię lub antyestrogeny jako leczenie uzupełniające z powodu raka piersi. Redukcja osteoporozy była nadal znamienna 7 lat po zakończeniu leczenia klodronianem. W prezentowanym badaniu 10-letni OPFS wyniósł 92,7% w grupie klodronianu i 77,0% w ramieniu kontrolnym. Wyniki te pozostają zgodne z uzyskanymi wartościami gęstości kości. W czasie trzyletniego leczenia klodronianem tempo utraty tkanki kostnej w kręgosłupie lędźwiowym istotnie spadło, a wpływ klodronianu utrzymał się przynajmniej przez kolejnych 7 lat. Nie zaobserwowano żadnych oznak przyspieszonej utraty tkanki kostnej po zakończeniu leczenia. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami w odniesieniu do osteoporozy w lokalizacji biodrowej. Dane te są zgodne z wcześniejszymi badaniami, w których wykazano korzystny wpływ klodronianu na BMD, zwłaszcza w kręgosłupie lędźwiowym. 27-29 U chorych z osteoporozą klodronian zmniejsza ryzyko złamań samego kręgosłupa, 28,29 podczas gdy alendronian i risendronian obniżają ryzyko złamań zarówno kręgosłupa, jak i innych lokalizacji. 30 Chociaż istnieją znamienne dowody, że bisfosfoniany zapobiegają utracie tkanki kostnej związanej z leczeniem, 12,16,20-25 niewiele danych dotyczy prewencji związanej z leczeniem osteoporozy. Oprócz prezentowanych danych istnieje jeszcze jedno badanie z zastosowaniem kwasu zoledronowego w leczeniu uzupełniającym, w którym wykazano, że zapobiega on osteoporozie kręgosłupa lędźwiowego u chorych na raka piersi (badanie ABCSG-12). 31 W badaniu tym 401 chorych na raka piersi w wieku przedmenopauzalnym leczono gosereliną z anastrozolem lub tamoksyfenem przez 3 lata. Ponadto chore poddano randomizacji do obserwacji bez leczenia lub do leczenia kwasem zoledronowym podawanym dożylnie w dawce 4 mg co 6 miesięcy przez okres 3 lat. Hormonoterapia bez kwasu zoledronowego doprowadziła do istotnej utraty tkanki kostnej. Szybkość utraty tkanki kostnej była istotnie większa u chorych otrzymujących goserelinę i anastrozol (3-letnie obniżenie BMD wyniosło 17,3% w kręgosłupie lędźwiowym i 11,3% w krętarzu) niż u chorych przyjmujących goserelinę i tamoksyfen (odpowiednio 11,6% i 5,1%). BMD pozostała natomiast stabilna u chorych leczonych kwasem zoledronowym. Osteoporoza kręgosłupa rozwinęła się u 25% chorych leczonych gosereliną i anastrozolem, a nie wystąpiła u żadnej z chorych leczonych gosereliną i tamoksyfenem. Jednakże nie istnieją dane dotyczące prewencji osteoporozy biodra czy profilaktyki złamań u chorych po leczeniu z powodu raka. Brak danych dotyczących złamań w naszym badaniu stanowi także jego ograniczenie. W obecnym badaniu, tak jak się spodziewano, ryzyko osteoporozy wiązało się z niskimi poziomami początkowymi BMD. Prawie 80% chorych, u których stwierdzono osteoporozę w ciągu 10 lat obserwacji, miało początkowo osteopenię. Dane te są zgodne z wynikami badań nad inhibitorami aromatazy. W subanalizie badania ATAC (Arimidex and Tamoxifen, Alone or in Combination) 5-letnie leczenie anastrozolem powodowało istotną utratę tkanki kostnej w kręgosłupie lędźwiowym ( 6,1%), a tamoksyfen powodował nieznaczną poprawę BMD w kręgosłupie (+2,8%). Osteoporozę zdiagnozowano u pięciu chorych leczonych anastrozolem (3%). Także w badaniu Intergroup Exemestane (IES) częstość występowania osteoporozy była istotnie wyższa u kobiet, u których zmieniono tamoksyfen na egzemestan niż u chorych, u których podawano tamoksyfen przez okres do 5 lat. 33 W subanalizie kostnej badania MA.17 osteoporozę wykryto poprzez pomiar BMD u 3% chorych leczonych letrozolem, ale u żadnej z kobiet otrzymujących placebo, choć różnica ta nie była istotna statystycznie. 34 Co ciekawe, w żadnym z tych badań nie rozpoznano osteoporozy u żadnej z kobiet z początkowym BMD w granicach normy. Wszystkie chore, u których rozwinęła się osteoporoza, miały na początku badania osteopenię. 32-34 Utrata tkanki kostnej w prezentowanym badaniu przebiegała w podobnym tempie u chorych, u których rozwinęła się osteoporoza i u tych, u których do tego nie doszło. Dowodzi to, że u chorych leczonych uzupełniająco z powodu raka piersi wyjściowa BMD ma wartość predykcyjną dla ryzyka wystąpienia osteoporozy. 32,33 Chore na raka piersi, mające prawidłową wartością BMD przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego, mają minimalne ryzyko wystąpienia osteoporozy przez co najmniej 10 kolejnych lat. Ze względu na to, że prawdopodobnie chore, które po leczeniu z powodu raka piersi żyją długo, mają wyższe niż przeciętne ryzyko wystąpienia osteoporozy, zaleca się przeprowadzenie wstępnej densytometrii metodą absorpcjometrii rentgenowskiej dwuenergetycznej, w celu zidentyfikowania chorych z niskim BMD, u których powinno się ten parametr monitorować w czasie obserwacji. www.jco.org 331
Saarto i wsp. Podsumowując, u chorych na raka piersi otrzymujących uzupełniająco chemioterapię lub hormonoterapię, klodronian istotnie zapobiega utracie tkanki kostnej i osteoporozie kręgosłupa lędźwiowego związanych z leczeniem. Osteopenia przed leczeniem uzupełniającym jest związana ze zwiększonym ryzykiem osteoporozy w okresie kolejnych pięciu do 10 lat. Natomiast kobiety z prawidłową wyjściową BMD mają niewielkie ryzyko powstania osteoporozy. Aby wyselekcjonować chore z ryzykiem osteoporozy związanej z leczeniem, zaleca się wykonywanie przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego wyjściowej densytometrii metodą absorpcjometrii rentgenowskiej dwuenergetycznej. PIŚMIENNICTWO 1. Cummings SR, Melton LJ III: Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. Lancet 359:1761-1767, 2002 2. Poole KE, Compston JE: Osteoporosis and its management. BMJ 333:1251-1256, 2006 3. Manolagas SC, Jilka RL: Bone marrow, cytokines, and bone remodeling. N Engl J Med 332:305-311, 1995 4. Ramaswamy B, Shapiro CL: Osteopenia and osteoporosis in women with breast cancer. Semin Oncol 30:763-775, 2003 5. Mincey BA, Moraghan TJ, Perez EA: Prevention and treatment of osteoporosis in women with breast cancer. Mayo Clin Proc 75:821-829, 2000 6. Kanis JA, McCloskey EV, Powles T, et al: A high incidence of vertebral fracture in women with breast cancer. Br J Cancer 79:1179-1181, 1999 7. Chen Z, Maricic M, Bassford TL, et al: Fracture risk among breast cancer survivors: Results from the Women s Health Initiative Observational Study. Arch Intern Med 165:552-558, 2005 8. Eastell R: Breast Cancer and the Risk of Osteoporotic Fracture: A Paradox. J Clin Endocrinol Metab 92:42-43, 2007 9. Del Mastro L, Venturini M, Sertoli MR, et al: Amenorrhea induced by adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: Prognostic role and clinical implications. Breast Cancer Res Treat 43:183-190, 1997 10. Bonadonna G, Valagussa P, Rossi A, et al: Ten-year experience with CMF-based adjuvant chemotherapy in resectable breast cancer. Breast Cancer Res Treat 5:95-115, 1985 11. Padmanabhan N, Wang DY, Moore JW, et al: Ovarian function and adjuvant chemotherapy for early breast cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 23:745-748, 1987 12. Saarto T, Blomqvist C, Välimäki M, et al: Chemical castration induced by adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy causes rapid bone loss that is reduced by clodronate: A randomized study in premenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 15:1341-1347, 1997 13. Shapiro CL, Manola J, Leboff M: Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 19:3306-3311, 2001 14. Love RR, Mazess RB, Barden HS, et al: Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 326:852-856, 1992 15. Powles TJ, Hickish T, Kanis JA, et al: Effect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J Clin Oncol 14:78-84, 1996 16. Saarto T, Blomqvist C, Välimäki M, et al: Clodronate improves bone mineral density in postmenopausal breast cancer patiens treated with adjuvant antioestrogens. Br J Cancer 75:602-605, 1997 17. Marttunen MB, Hietanen P, Tiitinen A, et al: Comparison of effects of tamoxifen and toremifene on bone biochemistry and bone mineral density in postmenopausal breast cancer patients. J Clin Endocrinol Metab 83:1158-1162, 1998 18. Eastell R, Adams J: Results of the Arimidex (anastrozole, A), tamoxifen (T), alone or in combination (C) (ATAC) trial: Effects on bone mineral density (BMD) and bone turnover (ATAC Trialists Group). Ann Oncol 13:Suppl 5:32, 2002 19. Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al: A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353:2747-2757, 2005 20. Delmas PD, Balena R, Confravreux E, et al: Bisphosphonate risedronate prevents bone loss in women with artificial menopause due to chemotherapy of breast cancer: A double-blind, placebocontrolled study. J Clin Oncol 15:955-962, 1997 21. Powles TJ, McCloskey E, Paterson AH, et al: Oral clodronate and reduction in loss of bone mineral density in women with operable primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 90:704-708, 1998 22. Fuleihan Gel-H, Salamoun M, Mourad YA, et al: Pamidronate in the prevention of chemotherapy induced bone loss in premenopausal women with breast cancer. J Clin Endocrinol Metab 90:3209-3214, 2005 23. Greenspan SL, Bhattacharya RK, Sereika SM, et al: Prevention of bone loss in survivors of breast cancer: A randomized, double-blind, placebocontrolled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 92:131-136, 2007 24. Brufsky A, Harker WG, Beck JT, et al: Zoledronic acid inhibits adjuvant letrozole-induced bone loss in postmenopausal women with early breast cancer. J Clin Oncol 25:829-836, 2007 25. Vehmanen L, Saarto T, Elomaa I, et al: Longterm impact of chemotherapy-induced ovarian failure on bone mineral density (BMD) in premenopausal breast cancer patients. The effect of adjuvant clodronate treatment. Eur J Cancer 37:2373-2378, 2001 26. WHO Study Group: Assessment of fracture risk and its application to postmenopausal osteoporosis. Geneva, Switzerland, World Health Organ Tech Ser 843, 1984 27. Välimäki MJ, Laitinen K, Patronen A, et al: Prevention of bone loss by clodronate in early postmenopausal women with vertebral osteopenia: A dosefinding study. Osteoporos Int 13:937-947, 2002 28. Filipponi P, Cristallini S, Rizzello E, et al: Cyclical intravenous clodronate in postmenopausal osteoporosis: Results of a longterm clinical trial. Bone 18:179-184, 1996 29. McCloskey E, Selby P, Davies M, et al: Clodronate reduces vertebral fracture risk in women with postmenopausal or secondary osteoporosis: Results of a double-blind, placebo-controlled 3-year study. J Bone Miner Res 19:728-736, 2004 30. Cranney A, Guyatt G, Griffith L, et al: Metaanalyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. IX: Summary of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 23:570-578, 2002 31. Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al: Zoledronic acid prevents cancer treatmentinduced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer: A report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 25:820-828, 2007 32. Coleman RE, ATAC Trialists Group: Effect of anastrozole on bone mineral density: 5-year results from the Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) trial. J Clin Oncol 24:5s, 2006 (suppl; abstr 511) 33. Coleman RE, Banks LM, Girgis SI, et al: Skeletal effects of exemestane on bone-mineral density, bone biomarkers, and fracture incidence in postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup Exemestane Study (IES): A randomised controlled study. Lancet Oncol 8:119-127, 2007 34. Perez EA, Josse RG, Pritchard KI, et al: Effect of letrozole versus placebo on bone mineral density in women with primary breast cancer completing 5 or more years of adjuvant tamoxifen: A companion study to NCIC CTG MA.17. J Clin Oncol 24:3629-3635, 2006 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Autorzy nie wskazali możliwości konfliktu interesów. Wkład poszczególnych autorów Pomysł i projekt badania: Inkeri Elomaa Wsparcie finansowe: Inkeri Elomaa Wsparcie administracyjne: Inkeri Elomaa Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Tiina Saarto, Leena Vehmanen, Inkeri Elomaa Zbieranie i gromadzenie danych: Tiina Saarto, Leena Vehmanen Analiza i interpretacja danych: Tiina Saarto, Carl Blomqvist Pisanie manuskryptu: Tiina Saarto, Leena Vehmanen, Carl Blomqvist Inkeri Elomaa Ostateczna akceptacja manuskryptu: Tiina Saarto 332 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY