Guzy neuroendokrynne - spojrzenie radiologa Wywiad z dr n.med. Jarosławem Ćwikłą, Kierownikiem Pracowni Medycyny Nuklearnej Zakładu Diagnostyki Radiologicznej CSK MSWiA w Warszawie Przeprowadził Kamil Zalewski dn 02.03.2007 "Podstawową rolę w leczeniu systemowym hormonalnie czynnych guzów GEP odgrywają analogi somatostatyny (SST), uznane obecnie za złoty standard postępowania w GEP-NET.”" Panie doktorze, guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego to temat leżący w sferze zainteresowań lekarzy wielu specjalności, jak wg Pana powinna wyglądać opieka nad tą grupą chorych? Kto powinien ich leczyć? Grupą chorych na guzy neuroendokrynne, których najczęstszą postacią są guzy o typie GEP-BET (układu pokarmowego) powinien zajmować się wyspecjalizowany zespół lekarzy wielu specjalności działających razem na podstawie znanych zaleceń i rekomendacji między innymi Europejskiego Towarzystwa Guzów Neuroendokrynnych (ENETS) czy Polskiej Sieci Guzów Neuroendokrynnych. Z uwagi na złożoność problemu medycznego guzów neuroendokrynnych nie jest możliwe optymalne prowadzenie chorego przez jednego lekarza o danej specjalności. W aktywny proces diagnostyki i leczenia muszą być włączeni specjaliści z różnych dziedzin, w przypadku diagnostyki klinicznej będą to specjaliści: gastroenterologii, onkologii klinicznej, endokrynologii, kardiologii, chirurgii czy chirurgii onkologicznej. W dalszej kolejności weryfikacja obrazowa klinicznego rozpoznania jest domeną radiologii, z wykorzystaniem nowoczesnych metod obrazowania strukturalnego takie jak spiralna TK czy MR oraz badania czynnościowe z użyciem znakowanych radioizotopowo analogów somatostatyny (scyntygrafia receptorów somatostatynowych - SRS) wykonywana w Zakładach medycyny Nuklearnej. Badanie SRS jest kluczowym elementem diagnostyki tego typu guzów oraz umożliwia właściwą selekcję co do dalszego postępowania terapeutycznego (użycie tzw,,zimnych" czy znakowanych radioizotopowo analogów somatostatyny. Dodatkowo należy jednocześnie podkreślić ogromną rolę badań endoskopowych z wykorzystaniem nowoczesnej endoskopowej ultrasonografii, szczególnie w guzach GEP-NET pochodzących z przedniego czy tylnego odcinka prajelita. Ostateczne rozpoznanie na podstawie preparatów tkankowych, (badania histologicznego oraz immunohistochmiczne) ustala patomorfolog. Leczeniem powinien zajmować się ten sam zespół lekarzy specjalistów uczestnicząc w kolegialnym podejmowaniu decyzji, co do wyboru opcji terapeutycznej. Przy operacyjności guza, czy znaczącej redukcji jego wymiarów optymalne jest leczenie operacyjne. Znaczenie ma tutaj wykonanie operacji przez wykwalifikowanego chirurga mającego doświadczenie w tego typu nowotworach. W postaciach zaawansowanych nowotworu, możliwości leczenia operacyjnego są ograniczone. Niestety dotyczy do znaczącej grupy chorych. Przy nasilonej symptomatologii 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6
nowotworu, jak w przypadku " zespołu rakowiaka" leczenie analogami somatostatyny jest pierwszo-planowe. Terapią tego typu mogą zajmować się specjaliści z różnych dziedzin klinicznych, jednak w praktyce klinicznej najczęściej leczenie tego typu prowadzą endokrynolog, onkolog, czy gastroenterolog. Należy podkreślić, że opieka nad chorych wymaga stałej kontroli stanu pacjenta w celu oceny skuteczności terapii, monitorowania w kierunku progresji nowotworu, czy ocenie jego wznowy. Badania tego typu muszą spełniać kryteria onkologicznego prowadzenia chorych, z uwzględnieniem czasu całkowitego przeżycia, czasu do wystąpienia progresji (time to progression -TTP) oraz ocenę jakości życia (np. QLQ-GI 21). Obiektywną ocenę odpowiedzi na zastosowane leczenie, są radiologiczne kryteria w oparciu o badanie TK, czy MR (WHO, czy RECIST). Ten złożony model opieki w szczególności diagnostyki, leczenia oraz dalszego prowadzenia klinicznego chorych w stadiach zaawansowanych wymaga, co już było powiedziane wielokrotnie, ale co warte jest podkreślenia, musi być pracą zespołowa poszczególnych specjalistów. Od paru lat obserwujemy wzrastające zainteresowanie problematyką guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego w naszym kraju, miedzy innymi powstał Rejestr Guzów Neuroendokrynnych GEP (2005r), powołana została Polska Sieć Guzów Neuroendokrynnych. Co wpłynęło na wzrost aktywności na tym polu i jakie korzyści dla lekarzy, a przede wszystkim pacjentów z tego wypływają? To co zostało już powiedziane poprzednio, dostępne są obecnie rekomendacje i zalecenia dotyczące postępowania w tej grupie chorych, zarówno europejskie jak i krajowe, co umożliwia kompleksowe racjonalne podejście do problemu tej złożonej i trudnej grupie nowotworów. Było to możliwe dzięki postępowi technologicznemu jaki się dokonał, w szczególności w diagnostyce obrazowej, kluczowym elementem było, opracowanie scyntygrafii receptorów somatostatynowych (SRS). W powszechnej dostępności do oceny biochemicznej - poziomu chromograniny A, jako markera aktywności guza o typie GEP-NET oraz opracowanie klasyfikacji histologiczno - klinicznej WHO z 2000r dzielącej GEP-NET na 4 podstawowe grupy nowotworów. Należy dodać jeszcze znaczący postęp w innych nowoczesnych metodach obrazowania strukturalnego, takich jak spiralna TK, MR czy EUS (endoskopowa ultrasonografia), co przyczyniło się do wyraźnej poprawy w rozpoznawaniu guzów o typie NET. Korzyścią dla lekarza jest spójny algorytm postępowania w przypadku poszukiwania, wykryciu z oceną stadium zaawansowania GEP-NET, a także wybranie właściwej i optymalnej metody terapeutycznej w przypadku określonego typu nowotworu GEP-NET. Korzyść dla chorego to postawienie właściwej diagnozy w krótkim czasie, oraz możliwość nieinwazyjnej oceny stadium zaawansowania, co w przeszłości było obarczone wielomiesięcznym czasem oczekiwania, lub wręcz brakiem rozpoznania a tym samym brakiem skutecznego leczenia przyczynowego. W ciągu ostatnich paru lat stworzono nowa klasyfikację tych guzów, czy może Pan doktor przybliżyć różnice w stosunku do starej i czemu ta zmiana była konieczna? Klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia WHO z 2000 roku jest podstawą do rozpoznania typu guzów neuroendokrynnych o typie żołądkowo-jelitowo-trzustkowym (gastro-entero-pancreatic - GEP). Stworzyła ona jednolity schemat dzielący nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego na cztery kategorie, w oparciu o kliniczne aspekty nowotworu, w połączeniu z patologiczno strukturalnymi elementami guza oraz oceną czynnościową. Klasyfikacja ta opiera się na cechach mających istotne znaczenie prognostyczne i determinujące wybór optymalnej metody 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6
leczenia. Należą do nich następujące cechy anatomiczne i mikroskopowe guza: umiejscowienie guza w odniesieniu do odcinków cewy jelitowej w okresie rozwoju embrionalnego odcinek przedni - foregut, odcinek środkowy- migut, oraz tylny - hindgut), wielkość guza, obraz histoformatywny, naciekanie naczyń, pni nerwowych i tkanek otaczających oraz aktywność proliferacyjna określana indeksem proliferacyjmym Ki-67. Wyżej wymieniona klasyfikacja wyróżnia 4 typy histopatologiczne guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego. Pierwszym jest wysokodojrzały guz neuroendokrynny, z dwoma podtypami: łagodnym przebiegiem, oraz z przebiegiem trudnym do określenia w momencie diagnostyki - łagodnym lub potencjalnie złośliwym oraz mogący dawać przerzuty. Drugim jest wysokodojrzały rak neuroendokrynny, rak neuroendokrynny o niskiej złośliwości. Za kolejny typ uznaje się niskodojrzały rak neuroendokrynny będący rakiem neuroendokrynnym o wysokiej złośliwości i wreszcie typ czwarty, rak o mieszanej budowie, egzo- i endokrynnej - gruczolakorak (rak neuroendokrynny). Dodatkowo raport patologiczny powinien uwzględniać szereg elementów badania makro i mikroskopowego mające znaczenie prognostyczne i dokładnie chrakteryzujące właściwości guza. W porównaniu do klasyfikacji poprzedniej gdzie używano nazw takich jak rakowiak, wyspiak czy APUDOMA, jest to znaczący postęp z uwagi na właściwą klasyfikację nowotworów o typie GEP-NET. Dla przykładu dawne określenie,,rakowiak'' może odnosić się do żołądka, dwunastnicy, jelita cienkiego, jelita grubego, czy odbytu. Za każdym razem mamy nowotwór z innym naturalnym przebiegiem i rokowaniem. Podobnie,,rakowiak" jelita cienkiego wg nowej klasyfikacji WHO grupa 2 (rak neuroendokrynny o niskim stopniu złośliwości) będzie wymagał odmiennego podejścia w stosunku do tej samej lokalizacji,,rakowiaka'' ale określonego wg nowej klasyfikacji jako WHO grupa 3 (rak neuroendokrynny o wysokiej złośliwości). Leczenie oraz rokowanie tych dwóch nowotworów jest diametralnie różne, w obu przypadkach mówimy wg starej klasyfikacji o,,rakowiaku". Zmiany zostały więc poczynione ażeby uniknąć mało precyzyjnego rozpoznania oraz w celu właściwego postępowania stworzono nową klasyfikację, która obowiązuje obecnie. Panie doktorze, jak częstym problemem klinicznym jest GEP, czy wykrywalność guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego wciąż sprawia tyle problemów i trudności? Guzy o typie GEP-NET stanowią 70% wszystkich guzów o typie neuroendokrynnym (NET) ale tylko tylko 2% wszystkich nowotworów układu pokarmowego. Występują z podobną częstością u obu płci a szczyt zapadalności przypada pomiędzy 5 a 6-ą dekadę życia. Z uwagi na wykorzystanie nowoczesnych metod diagnostycznych oraz naszą wiedzę na temat guzów GEP-NET w ostatnich latach wzrasta wykrywalność tego typu guzów. Aktualnie wskaźnik występowania tych nowotworów wynosi ok. 3 przypadki/100000 populację/rok. Jak wygląda manifestacja kliniczna GEP? GEP NET pochodzące z wyspecjalizowanych komórek rozlanego systemu endokrynnego mają w większości dość unikatowe właściwości jako nowotwory produkują w sposób niekontrolowany substancje czynne, takie jak hormony, aminy biogenne i inne. Większość z tych guzów może być hormonalnie czynna, wydzielając do krwioobiegu substancje czynne, co może powodować występowanie charakterystycznych objawów klinicznych. Do najczęściej spotykanych zespołów klinicznych tego typu nowotworów należy,,zespół rakowiaka". Klinicznie u chorego mogą występować następujące objawy: :sekrecyjna biegunka (nawet kilkanaście razy na dobę), gwałtowne zaczerwienienie skóry (flush), biegunka, zmiany zastawkowe w sercu, częściej prawym, objawy bronchospastyczne, bóle brzucha, skurcze mięśni, i inne mniej charakterystyczne Manifestacja kliniczna GEP-NET trzustki zależy od produkowanych przez poszczególne podtypy nowotworów substancji czynnych, takich jak insulina, gastryna, glukagon, wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) czy somatostatyna. 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6
Należy podkreślić że w przypadku zespołu,,rakowiaka" znane są następujące formy: klasyczna, w przebiegu,,rakowiaka" odcinka środkowego prajelita (midgut carcinoid) przebiegającego głównie z przerzutami do wątroby oraz atypowego zespołu rakowiaka np. w przypadku rakowiaka żołądka czy oskrzela. Należy podkreślić że,,zespół rakowiaka" jest rejestrowany tylko w kilku procentach wszystkich przypadków rakowiaka obecnie diagnozowanych (ok. 5-7%). Co jest warte podkreślenia, z uwagi na inne pochodzenie oraz inny profil komórkowy i naturalny przebieg tego typu nowotworów, ich naturalny rozwój, przebieg i rokowanie są często inne niż standardowego raka o podobnej wielkości czy stopniu zaawansowania. Dlaczego diagnostyka i wykrywalność guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego wciąż sprawia tyle problemów i trudności? Z przyczyn omówionych powyżej, najważniejsze to: rzadkość występowania, a co za tym idzie trudności diagnostyczne (ogólny brak doświadczenia lekarzy, zarówno pierwszego kontaktu oraz lekarzy specjalistów. Istniejący do tej pory brak wspólnego języka w rozpoznaniu patologicznym. Dodatkowo kolejnym elementem może być skąpa symptomatologia tego typu nowotworów, jeśli przebiegają bez typowych cech nadprodukcji substancji czynnych oraz występowaniem określonego zespołu klinicznego (np. zespół rakowiaka, czy ZES). Dodatkowo nowotwory tego typu nawet w zaawansowanej postaci mogą nie prowadzić do wyniszczenia chorego, co jest dość charakterystyczne. Obraz chorego z zaawansowanym GEP-NET, może nie odbiegać od normy w badaniu fizykalnym oraz w badaniach biochemicznych (markery nowotworowe). Jak diagnozujemy guzy neuroendokrynne? Diagnostyka GEP-NET oparta jest na precyzyjnym zebraniu danych z wywiadu, badaniu fizykalnym, badaniach biochemicznych, najczęściej ocena poziomu chromograniny A (marker guzów GEP-NET) oraz na rozbudowanych metodach diagnostyki obrazowej. W przypadku guzów hormonalnie czynnych zwykle wykonuje się w miarę możliwości pomiar określonych specyficznych hormonów: kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) (z uwzględnieniem odpowiedniej diety), gastryny (w guzie o typie gastrinoma), insuliny (w insulinoma), czy glukagonu (w guzie glukagonowym). Dodatkowo mniej często występujące guzy z określeniem stężenia PTH, wapnia, kalcytoniny, NSE i inne. Standardem w diagnostyce obrazowej GEP NET jest stosowanie metod strukturalnych i czynnościowych łącznie, gdyż pojedyncze techniki nie wykazują wystarczającej czułości i swoistości w detekcji guzów neuroendokrynnych. Do najczęściej stosowanych metod diagnostyki obrazowej zalicza się badania anatomiczne takie jak: wielorzędowa spiralna tomografia komputerowa (TK) po podaniu i.v. środka kontrastowego z uwzględnieniem fazy tętniczej, wrotnej wątroby oraz badanie miąższowe. Kolejne badania obrazowe to: przezbrzuszna ultrasonografia (USG), rezonans magnetyczny (MR), przed i po podaniu środka kontrastowego oraz endoskopowa ultrasonografia (EUS). Dodatkowo wykorzystuje się badania scyntygraficzne z użyciem analogów somatostatyny znakowanych radioizotopami, które znajdują zastosowanie zarówno w diagnostyce guza pierwotnego, jak i zmian przerzutowych. Najczęściej stosowane są ligandy receptora somatostatynowego (SRS) znakowane technetem (99mTc HYNIC TOC, 99mTc HYNIC TATE lub 99mTc Depreotyd) lub indem (Octreoscan(TM)). Metoda ta opiera się na stwierdzeniu zwiększonej ekspresji receptorów somatostatynowych w komórkach większości zmian o typie NET. Dodatni wynik badania scyntygrafii receptorowej wskazuje na możliwość skutecznego leczenia analogami somatostatyny (zarówno nieznakowanymi, jak i znakowanymi radioizotopami). Obecnie coraz większego znaczenia nabierają w badaniach czynnościowych radioznaczniki 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6
wykorzystujące emitery pozytonów (badanie PET) takie jak: 68Ga DOTA TOC lub 68Ga DOTA NOC lub 18FDG. W rozpoznaniu ogniska pierwotnego istotną rolę odgrywają metody endoskopowe (górny i dolny odcinek układu pokarmowego) w przypadku wszystkich guzów GEP (WHO typ I -IV). W diagnostyce GEP NET środkowego odcinka prajelita (jelito cienkie) wykorzystywane są anatomiczne metody obrazowania (TK, USG, MR) oraz badania czynnościowe SRS. Powszechnie ugruntowana jest rola ultrasonografii endoskopowej (EUS) w lokalizacji NET trzustki, która umożliwia uwidocznienie ognisk nawet o średnicy mniejszej niż 4 mm. Dodatkowo w przypadku guzów WHO typ III i IV, z uwagi na częsty brak ekspresji receptora somatostatynowego w badaniu SRS można rozważyć diagnostykę z użyciem 18FDG PET. W diagnostyce przerzutów do wątroby znajdują zastosowanie badania USG, TK i MR. Wśród innych metod obrazowania w diagnostyce GEP NET wykorzystuje się badanie echokardiograficzne serca (w przypadku powikłań sercowych w zespole rakowiaka) oraz scyntygrafię i/lub MR kręgosłupa (w ocenie przerzutów do kości). Czy może Pan doktor powiedzieć jak wygląda obecnie schemat leczenia w stosunku do wykrytego guza, jakim repertuarem narzędzi dysponuje w współczesna medycyna w walce o zdrowie pacjenta? Czy zawsze możemy leczyć chirurgiczne? Leczenie chirurgiczne z usunięciem guza w całości - z intencją wyleczenia, jest w zamyśle jedynym skutecznym leczeniem w grupie GEP_NET. Niestety większość guzów/raków GEP-NET w momencie diagnostyki jest już nieoperacyjna, wówczas postępowaniem chirurgicznym jest usunięcie większej część ogniska pierwotnego ze zmniejszenie masy nowotworu oraz następowym zastosowaniem leczenia systemowego czy to bioterapii za pomocą analogów somatostatyny, chemioterapii czy leczenia radioizotopowego. Inne techniki zabiegowe obejmują miejscowe leczenie przerzutów do narządów miąższowych, głównie wątroby. Zabiegi te obejmują metastazektomię, hepatektomię, transplantację, metody ablacyjne jak termoablacja, krioablacja, alkoholizacja i zabiegi embolizacyjne (podwiązanie tętnicy wątrobowej, embolizacja metodami radiologii interwencyjnej. Podstawową rolę w leczeniu systemowym hormonalnie czynnych guzów GEP odgrywają analogi somatostatyny (SST), uznane obecnie za,,złoty standard" postępowania w GEP-NET. W przypadku progresji choroby, bez objawów klinicznych hormonalnie czynnego guza stosowanie analogów somatostatyny wydaje się również uzasadnione. W przypadkach zaawansowanych bez możliwości usunięcia guza stosuje się chemioterapię, która jest wykorzystywana w guzach z przedniego odcinka prajelita, (WHO grupa 2) oraz niezależnie od punktu wyjścia w rakach nisko zróżnicowanych (WHO grupa 3 i 4). Jakie są wskazania co do stosowania chemioterapii w guzach neuroendokrynnych? Leczenie systemowe za pomocą chemioterapii, co zostało zasygnalizowane powyżej, najczęściej wykorzystuje się u chorych na zaawansowane guzy z przedniego odcinka prajelita oraz niezależnie od punktu wyjścia w rakach nisko zróżnicowanych (WHO grupa 3 i 4). Leczenie tego typu stosuje się w przypadku nieradykalność zabiegu operacyjnego, we wznowie, w nawrocie choroby po zabiegu radykalnym. Kolejnym wskazaniem jest niepowodzenie innych metod zachowawczych (terapia analogami somatostatyny, celowana terapia radioizotopowa, np. przy odróżnicowaniu nowotworu i braku skuteczności tego typu leczemia. Do najbardziej aktywnych cytostatyków stosowanych w chemioterapii guzów GEP należą: streptozocyna, 5-fluorouracyl, doksorubicyna, cisplatyna i jej pochodne, zwłaszcza paraplatyna, etopozyd. Do najczęściej stosowanych schematów chemioterapii należą: streptozocyna z 5-fluorouracylem, streptozocyna z 5-fluorouracylem i doksorubicyną, wreszcie cisplatyna, 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6
ewentualnie paraplatyna z etopozydem. Stosowanie dwóch pierwszych schematów chemioterapii zalecane jest w guzach o niższym stopniu proliferacji, natomiast trzeci program w guzach o wysokim stopniu proliferacji niezależnie od punktu wyjścia. U których chorych zalecana jest terapia znakowanymi analogami somatostatyny? Celowana terapia radioizotopowa znakowanymi analogami somatostatyny jest obecnie obiecującą formą terapii, będącą przedmiotem intensywnych badań klinicznych, przeprowadzaną w wyspecjalizowanych ośrodkach. Na podstawie rekomendacji ENETS jest ono stosowane w przypadku guzów neueroendokrynnym wychodzących ze środkowego odcinka prajelita (midgut) Leczenie to jest wskazane u chorych na zróżnicowanego raka neuroendokrynnego (WHO grupa 2), nie kwalifikujących się do leczenia operacyjnego lub poddanych nieradykalnemu leczeniu chirurgicznemu. Podstawowym kryterium kwalifikującym chorego do leczenia jest wykazanie ekspresji receptora dla somatostatyny w scyntygrafii receptorowej (najczęściej Tc99m-Tektrotyd, Tc99m- HYNIC TATE lub In111-Octreoscan). Dziękuje bardzo za rozmowę 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6