Vol. 2/2003 Nr 4(5) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Przedwczesne dojrzewanie płciowe jako pierwszy objaw wrodzonego przerostu kory nadnerczy u 4-letniego chłopca Precocious puberty as the first sign of congenital adrenal hyperplasia (CAH) in a 4-year-old boy Ewa Barg, Marcin Grabowski, Karolina Pesz Katedra i Klinika Endokrynologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej im. Piastów Śląskich we Wrocławiu Adres do korespondencji: Dr n. med. Ewa Barg, Katedra i Klinika Endokrynologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej im. Piastów Śląskich we Wrocławiu, ul. Wrońskiego 13 c, 50-376 Wrocław, tel. (71) 32-00-684, e-mail: ebarg@dilnet.wroc.pl Słowa kluczowe: przedwczesne dojrzewanie płciowe, wrodzony przerost kory nadnerczy Key words: precocious puberty, congenital adrenal hyperplasia STRESZCZENIE/ABSTRACT Przedwczesne dojrzewanie płciowe może być pochodzenia centralnego związanego z pobudzeniem osi podwzgórzowo-przysadkowej lub obwodowego bez uruchomienia tej osi. Przedstawiamy 4-letniego chłopca z objawami przedwczesnego dojrzewania płciowego. Chłopiec z ciąży pierwszej, niepowikłanej, porodu prawidłowego o czasie. W okresie noworodkowym obserwowano drżenia ciała wiązane z występująca hipoglikemią, znaczny spadek masy ciała. W ciągu 2 i 3 roku życia urósł 30 cm. W 4 roku życia pojawiły się objawy dojrzewania płciowego: trądzik, owłosienie łonowe, powiększone prącie. Przy przyjęciu do Kliniki wzrost chłopca 122 cm (pow. 97 c), masa ciała 22 kg (pow. 97 c). Wiek kostny odpowiadał wiekowi 9 letniego chłopca, jonogram krwi prawidłowy, niskie stężenie gonadotropin. Wykluczono jako przyczynę dojrzewania centralne pobudzenie osi podwzgórzowo-przysadkowej. Znacznie podwyższone stężenie 17-OH-progesteronu (181 ng/ml) i profil steroidowy w moczu dobowym charakterystyczny dla bloku 21-hydroksylazy pozwoliły na rozpoznanie wrodzonego przerostu kory nadnerczy jako przyczyny przedwczesnego dojrzewania płciowego. Włączono do leczenia preparaty hydrokortyzonu. Uzyskano stopniowe ustępowanie objawów dojrzewania płciowego, znaczne zmniejszenie tempa wzrastania. Aktualnie chłopiec 6,5-letni, wzrost i masa ciała powyżej 97 centyla, bez cech dojrzewania płciowego, tempo wzrastania prawidłowe. Precocious puberty may be of central origin with premature activation of the gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) pulse generator (gonadotrophin-dependent) or peripheral where the GnRH pulse generator is suppressed (gonadotrophin-independent). The authors present a case of peripheral precocious puberty in a 4-year-old male child. A boy from first pregnancy, delivered on time. Perinatal hypoglycemias were observed. In the last 2 years he grew 30 cm. At the age of 4 he developed pubic hair, enlarged penis, testes and facial acne. Physical examination showed the height of 122 cm (P > Vol. 2/2003, Nr 4(5) 69
Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):69-74 97c), weight of 22 kg (P > 97c) and sexual development classified as Tanner stage II/-III (pubic hair P2, volume testis 5 ml). The bone age was 9 years. The laboratory investigations showed elevated serum 17-OH-progesterone (181 ng/ ml), testosterone and pathological urinary steroid levels suggesting 21-hydroxylase deficiency. The central precocious puberty was excluded. A clinical diagnosis of congenital non-salt-wasting adrenal hyperplasia was made. The boy was treated with hydrocortisone. At present the 6.5-years-old boy shows no signs of premature sexual development, is still treated with hydrocortisone and the bone age is now 10 years. Praca została przedstawiona na Sympozjum PTED Postępy w endokrynologii wieku dziecięcego, 7-11 kwiecień 2003 w Kaprum. Przedwczesne dojrzewanie płciowe to występowanie drugorzędowych cech płciowych u dziewczynek przed 8 rokiem życia, a u chłopców przed 9 rokiem życia. Objawy dojrzewania płciowego związane są z aktywacją osi podwzgórzowo-przysadkowo- gonadalnej. Wzrost pulsacyjnego wydzielania GnRH do krążenia przysadkowego prowadzi do stymulacji pulsacyjnej odpowiedzi LH i FSH do obwodowego krążenia i wydzielania steroidów płciowych [1-3]. Różnorodna etiologia przedwczesnego dojrzewania płciowego powoduje, że istotne staje się określenie, czy jest to prawdziwe przedwczesne dojrzewanie płciowe (zależne od uruchomienia osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej) czy rzekome (niezależne od uruchomienie tej osi). Wynika to z konieczności przeprowadzenia odpowiedniego postępowania terapeutycznego. Niezależnie od przyczyny, przedwczesne działanie hormonów płciowych prowadzi do wystąpienia wspólnych objawów dla różnych postaci dojrzewania płciowego. Należą do nich rozwój cech płciowych (owłosienie łonowe i pachowe, powiększenie gruczołów piersiowych u dziewcząt), trądzik, tendencja do przetłuszczania skóry i włosów, intensywny zapach potu, akceleracja szybkości wzrastania i akceleracja dojrzewania kośćca. Rozwój intelektualny dziecka pozostaje zgodny z wiekiem kalendarzowym. Prawdziwe przedwczesne dojrzewanie płciowe jest rzadką chorobą występująca z częstością 1: 5000 1:10 000, znacznie częściej u dziewcząt niż u chłopców [1, 3, 4]. Patologia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego stanowi przyczynę u 20% pacjentów, pozostałe 80% to przypadki idiopatyczne. Ryzyko zmiany organicznej w OUN występuje znacznie częściej u małych dzieci (poniżej 2 roku życia) oraz u chłopców niż u dziewcząt. Jedną z przyczyn zmian w obrębie OUN jest obecność hamartoma w podwzgórzu. Objawy pojawiają się we wczesnym wieku. W wykonanych badaniach hormonalnych stwierdza się znacznie podwyższone stężenie gonadotropin LH i FSH, w teście stymulacyjnym z GnRH wzrost wyrzutu LH. Dla potwierdzenia obecności guza konieczne jest wykonanie MRI głowy. Leczeniem z wyboru w takim przypadku jest podawanie długodziałających agonistów GnRH, podobnie jak w idiopatycznym przedwczesnym dojrzewaniu płciowym [1, 5, 6]. Długoletnie doświadczenia ze stosowaniem tych leków wskazują na dobre efekty terapeutyczne. Leczenie nie prowadzi do zaburzeń wzrastania, zachowane są prawidłowe proporcje ciała, gęstość kości i funkcje reprodukcyjne. W przypadku zmiany w obrębie OUN, oprócz leczenia agonistami GnRH, konieczne jest monitorowanie jej progresji badaniem MRI. Przedwczesne rzekome dojrzewanie płciowe związane jest z długotrwałą ekspozycją na steroidy płciowe. Podwyższone stężenie tych hormonów może być spowodowane zaburzeniami funkcji nadnerczy (wrodzony przerost kory nadnerczy, guzy wydzielające androgeny), guzami wydzielającymi gonadotropiny i estrogeny, towarzyszyć może pierwotnej niedoczynności tarczycy, zespołowi McCune-Albrighta. Ekspozycja na pokwitaniowe stężenia hormonów płciowych prowadzi do przyspieszenia wieku kostnego i uruchomienia podwzgórzowych ośrodków odpowiedzialnych za uaktywnienie procesu dojrzewania. Jednym z objawów nadmiernej sekrecji androgenów jest przedwczesne pojawienie się owłosienia łonowego (przed ukończeniem 8 roku życia u dziewczynki i 9 roku życia u chłopca). Objawowi temu towarzyszyć mogą dodatkowo owłosienie pachowe, nadmierne wydzielanie potu o intensywnym zapachu, trądzik, przyspieszone wzrastanie i przyśpieszony wiek kostny w stosunku do wieku kalendarzowego. Postępowanie diagnostyczne powinno różnicować prawdziwe przedwczesne dojrzewanie płciowe, wrodzony przerost kory nadnerczy, guzy nadnerczy i niedoczynność tarczycy. 70
Barg E. i inni Przedwczesne dojrzewanie płciowe... Wrodzony przerost kory nadnerczy (WPN, ang. CAH Congenital Adrenal Hyperplasia) jest jedną z najczęściej występujących chorób dziedzicznych u ludzi, o charakterze autosomalnym recesywnym [7]. Znane są różne formy kliniczne tego zespołu. Wrodzony przerost kory nadnerczy może występować w postaci klasycznej i nieklasycznej. Postać klasyczna manifestuje się jako zespół z utratą soli (częściej) lub z prostą wirylizacją narządów płciowych. W nieklasycznej formie choroby wyróżniamy postać późno ujawniającą się oraz utajoną. Częstotliwość występowania WPN określa się w przedziale od 1:280 (izolowana geograficznie populacja Eskimosów Yupik na Alasce) do 1:23 000 (Nowa Zelandia). W Europie częstość występowania homozygot postaci klasycznej WPN określona jest na 1:5000 1:12 000, nieklasycznej zaś 1:1000. Nosicielem klasycznej formy choroby jest co 40, a nieklasycznej co 9 osoba [8, 9]. Uważa się, że nieklasyczna postać wrodzonego przerostu kory nadnerczy to najczęstsza autosomalna recesywna choroba u ludzi. Przyczyną zespołu jest niedobór jednego z pięciu enzymów koniecznych do prawidłowej syntezy steroidów: 21-hydroksylazy, 11β-hydroksylazy, 17α-hydroksylazy, 3β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej lub 20,22-liazy cholesterolowej [10, 11]. Deficyty poszczególnych enzymów nie występują z jednakową częstością. Najczęściej, bo aż w 90-95% przypadków, zaburzenie jest wynikiem defektu w genie kodującym 21-hydroksylazę steroidową (P450c21), enzymu związanego z mikrosomalnym cytochromem P450. Hydroksylacja w pozycji C 21 jest potrzebna do wystąpienia zarówno aktywności gluko- jak i mineralokortykoidowej. Zmniejszona aktywność P450c21 uniemożliwia prawidłową konwersję 17-hydroksyprogesteronu do 11-dezoksykortykosteronu. Skutkiem tego jest niewystarczająca synteza kortyzolu i aldosteronu oraz nadmierna produkcja androgenów. W efekcie dochodzi do zaburzenia wzrostu i rozwoju osobniczego [12]. Pozostałe 5% to niedobory innych, wyżej wymienionych, enzymów szlaku steroidogenezy nadnerczowej. Klasyczna postać z utratą soli manifestuje się najsilniej i najwcześniej, prowadząc do zagrożenia życia pacjenta. Po urodzeniu stan noworodka płci męskiej nie budzi zastrzeżeń. Uznany za zdrowego opuszcza oddział szpitalny. Tymczasem deficyt kortyzolu i aldosteronu prowadzi do stopniowej i początkowo niezauważalnej dla otoczenia utraty sodu, kumulacji potasu, rozwoju kwasicy i hipoglikemii. Efektem klinicznym tych zmian w ustroju noworodka jest utrata bądź brak przyrostu masy ciała, niechęć do ssania, postępujące odwodnienie, wymioty, apatia, objawy nasilające się na przełomie 2 i 3 tygodnia życia dziecka. Brak natychmiastowego leczenia prowadzi do przednerkowej niewydolności nerek, zaburzeń rytmu serca i zgonu [12]. W przypadku noworodków płci żeńskiej rozpoznanie jest jednak zwykle znacznie ułatwione przez wirylizację zewnętrznych narządów płciowych. Powoduje to konieczność przeprowadzenia diagnostyki przed wypisaniem z oddziału noworodkowego. W przypadku, gdy synteza aldosteronu przebiega prawidłowo, a blok enzymatyczny dotyczy wyłącznie kortyzolu, choroba manifestuje się jako prosta wirylizacja o różnym nasileniu. U płci żeńskiej może powodować tylko przerost łechtaczki, może jednak uniemożliwiać określenie płci po urodzeniu ze względu na znaczne zmiany zewnętrznych narządów płciowych [13]. U płci męskiej nadmiar androgenów prowadzi do rzekomego przedwczesnego dojrzewania. Nagromadzone w dużych stężeniach męskie hormony płciowe powodują powiększenie zewnętrznych narządów płciowych i rozwój owłosienia płciowego bez uruchomienia osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej. Zarówno u chłopców, jak i u dziewcząt obserwowane jest przyspieszone wzrastanie, nadmierny rozwój tkanki mięśniowej, przyspieszone zarastanie nasad kostnych. Następstwem braku leczenia jest zaburzone pokwitanie, wzrost karłowaty i problemy psychologiczne [14, 15], a przede wszystkim zagrożenie życia do zgonu włącznie, mogące wystąpić w sytuacjach stresowych. Postać nieklasyczna zwykle nie daje objawów przed okresem pokwitania. Dopiero wówczas nadmiar męskich hormonów płciowych daje o sobie znać pod postacią łojotoku, trądziku, nasilonego owłosienia całego ciała, słabego rozwoju gruczołów sutkowych u dziewczynek, pierwotnego lub wtórnego braku miesiączki, zaburzeń miesiączkowania, rozwoju zespołu policystycznych jajników [16, 17]. Nawet pozornie zdrowy pacjent z niepełną aktywnością 21-hydroksylazy może nagle znaleźć się w sytuacji zagrożenia życia. Wypadek, operacja, inna choroba czy stres fizyczny lub psychiczny wymagają dużo większego wydzielania kortyzolu. W przypadku niemożności zwiększenia jego syntezy może dojść do rozwoju ostrej niewydolności nadnerczy i zgonu. Wobec powyższych faktów pojawienie się objawów dojrzewania płciowego wcześniej niż w okresie fizjologicznym wymaga bardzo pilnej 71
Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):69-74 i wnikliwej diagnostyki celem wdrożenia odpowiedniego postępowania terapeutycznego. Opis przypadku Pacjent M.F. został przyjęty do Kliniki w wieku 4 lat z objawami przedwczesnego dojrzewania płciowego. Chłopiec urodził się w 36 tygodniu ciąży, masa urodzeniowa 3420 g, długość 51 cm. Matka w 4 miesiącu ciąży zachorowała na grypę. Rodzice chłopca młodzi, zdrowi, niespokrewnieni. Obydwoje wysokiego wzrostu: matka 178 cm, ojciec 174 cm. W okresie noworodkowym występowały objawy hipoglikemii, hyperbilirubinemia, znaczny spadek masy ciała do 2820 g. Nie wyjaśniono przyczyny pojawienia się tych objawów. W pierwszym roku życia nie stwierdzono istotnych zaburzeń rozwojowych. W drugim i trzecim Ryc. 1. Wzrost pacjenta F.M. Fig. 1. Patient`s height roku życia obserwowano znacznie przyspieszone tempo wzrostu (w ciągu 2 lat urósł 30 cm), osiągając przyrosty wzrostu 1 1,5 cm w ciągu miesiąca. W 2 roku życia mierzył 95 cm (pow. 90 c), ważył 14,7 kg (85-95 c), w 4 roku 123 cm (pow. 95 c), 22 kg (ryc. 1). Przy przyjęciu w badaniu przedmiotowym: wzrost 123 cm, masa ciała 22 kg, cechy dojrzewania płciowego: trądzik na twarzy, powiększone prącie, jądra 4 ml, ciemniejszy worek mosznowy, obecne owłosienie łonowe na wzgórku łonowym. Rozwój psychoemocjonalny odpowiedni do wieku kalendarzowego. W wykonanych badaniach dodatkowych stwierdzono: przyspieszony wiek kostny 9 lat, w surowicy krwi podwyższone stężenie 17OH-progesteronu (181 ng/ml), podwyższone stężenie testosteronu (249 ng/ml). Hormony tarczycy, TSH, gonadotropiny (LH < 0,7 miu/ml, FSH 0,6 miu/ml) prawidłowe (tab. I). Profil dobowy kortizolu był zachowany, ale wartości mieściły się w granicach dolnej normy (g. 6.00 7,2 ug/dl, g. 12.00 6,5 ug/dl, g. 18.00 3,3 ug/dl, g. 24.00 2,6 ug/dl). Badania biochemiczne krwi nie wykazywały odchyleń od stanu prawidłowego, jonogram krwi prawidłowy. W wykonanym badaniu okulistycznym nie stwierdzono zaburzeń na dnie oka ani ubytków w polu widzenia. Profil sterydowy w moczu dobowym potwierdził blok syntezy 21hydroxylazy. W badaniu USG jamy brzusznej nie stwierdzono zaburzeń w obrębie nadnerczy, natomiast występowały cechy zastoju w układzie kielichowym w nerce prawej. Jądra w badaniu USG nie wykazywały zaburzeń w echostrukturze, wymiary jąder: prawe 2,4x0,9 cm, lewe 2,3x 0,9 cm. Rozpoznano wrodzony przerost kory nadnerczy bez utraty soli jako przyczynę objawów przedwczesnego dojrzewania. Włączono do leczenia hydrocortison w dawce 10 mg na dobę. Po 3 miesiącach leczenia ze względu na utrzymujące się nadal znacznie przyspieszone tempo wzrastania (1 cm/miesiąc) wykonano badania kontrolne oraz tomografię komputerową nadnerczy. 72
Barg E. i inni Przedwczesne dojrzewanie płciowe... Tab. I. Badania hormonalne Table I. Hormonal data Przy przyjęciu At admission 3 miesiące po postawieniu rozpoznania 3 months after diagnosis 2 lata po rozpoznaniu wpn 2 years after diagnosis 17-OH-progesteron 181 ng/ml 167 ng/ml 12 ng/ml LH < 0,7 miu/ml < 0,7 miu/ml 0,7 miu/ml FSH 0,6 miu/ml 0,89 miu/ml 0,9 miu/ml Testosteron 249 ng/ml 156 ng/ml < 20 ng/ml DHS 50,9 μg/ml 42,6 μg/ml < 30 μg/ml TSH 2,74 miu/ml 2,9mIU/ml 2,3 miu/ml Stężenie 17-OH-progesteronu uległo zmniejszeniu do 167 ng/ml, w kontrolnym profilu sterydowym nadnerczy stwierdzono prawidłową supresję metabolitów androgenów do wartości fizjologicznych, pomimo zwiększonej ilości metabolitów 17-hydroksyprogesteronu. Ze względu na długi czas braku terapii hydrocortizonem i utrzymujące się tempo wzrostu wykonano badanie tomografii komputerowej jamy brzusznej, nie stwierdzając patologicznych zmian w obrębie nadnerczy, natomiast wodonercze po stronie prawej. Posiew moczu był ujemny. Zakwalifikowany przez chirurgów do zabiegu operacyjnego usunięcia wodonercza. Test hamowania wydzielania hormonu wzrostu po glukozie nie wykazywał wartości nieprawidłowych. Kontrolne stężenie w surowicy krwi LH (< 0,7 uiu/ml), FSH (0,89 uiu/ml), DHS (42,6 ug/ml), nie wykazywały odchyleń od stanu prawidłowego dla wieku, stężenie testosteronu uległo znacznemu obniżeniu. Chłopiec poddany został zabiegowi operacyjnemu ze względu na obecność wodonercza nerki prawej. Przebieg operacyjny był niepowikłany. Objawy przedwczesnego dojrzewania systematyczne ustępowały. Nie stwierdzano owłosienia łonowego, trądzik ustąpił, jądra uległy zmniejszeniu, tempo wzrostu uległo zahamowaniu. W chwili obecnej chłopiec 6,5-letni: wzrost 126,5 cm (pow. 90 c), masa ciała 28,5 kg, bez cech dojrzewania. W wykonanych badaniach kontrolnych: wiek kostny odpowiada wiekowi 10-letniego chłopca, stężenie testosteronu w wartościach przedpokwitaniowych, badania biochemiczne krwi prawidłowe. W kontrolnym profilu sterydowym w moczu dobowym stwierdzono prawidłową supresję metabolitów androgenów, pomimo utrzymującego się podwyższonego stężenia 17-OH-progesteronu (12 ng/ml) w surowicy krwi. Objawy przedwczesnego dojrzewania u małych dzieci zawsze niepokoją lekarzy, przyspieszone tempo wzrastania może być także objawem patologii. Dziecko, które rośnie szybciej niż jego rówieśnicy, powinno wzbudzić czujność lekarza, który się nim opiekuje. Tempo wzrastania jest proste do wyliczenia. Nie wymaga skomplikowanego warsztatu diagnostycznego, wystarczy systematyczny dokładny pomiar wzrostu przy każdej wizycie lekarskiej. W omówionym przypadku było ono pierwszym widocznym objawem nierozpoznanego wrodzonego przerostu kory nadnerczy. Niepokojące objawy występowały już w okresie noworodkowym: hipoglikemia, znaczny ubytek masy ciała w pierwszym tygodniu życia. Innych objawów charakterystycznych dla wrodzonego przerostu kory nadnerczy nie obserwowano. Tempo wzrastania u dzieci powinno być zawsze uważnie analizowane. Zarówno wolny, jak i zbyt szybki wzrost dziecka powinien budzić niepokój u lekarzy pediatrów i lekarzy pierwszego kontaktu. W tym przypadku szybki wzrost wiązano ze wzrostem rodziców. Dopiero pojawienie się cech dojrzewania płciowego u 4-letniego chłopca spowodowało wykonanie badań i postawienie właściwego rozpoznania. 73
Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):69-74 PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Partsch C-J., Heger S., Sippel W.G.: Management and outcome of central precocious puberty. Clin. Endocrinol. (Oxf)., 2002: 56, 129-148. [2] de Brito V N., Latronico A.C., Arnhold I.J. et al.: Treatment of gonadotropin dependent precocius puberty due to hypothalamic hamartoma with gonodotropin releasing hormone agonist depot. Arch. Dis. Child., 1999:80, 231-243. [3] de Brito V.N., Batista M.C., Borges M.F. et al.: Diagnostic value of fluorometric assays in the evaluation of precocious puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 3539-3544. [4] Cassio A. et al.: Central precocious puberty. J. Ped. Endocrinol. Metab., 2000:13, suppl. 1, 703-708. [5] Barg E., Wikiera B., Bieniasz J. et al.: Hamartoma jako przyczyna przedwczesnego dojrzewania u 15 miesięcznego chłopca. Endo. Diabet. Chor. Przem. Mat. 2001:7, 1, 49-51. [6] Lawson M.L., Cohen N.: A single sample subcutaneus luteinizing hormone (LH). Releasing hormone (LHRH) stimulation test for monitoring LH suppression in children with central puberty receiving LHRH agonists. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 12, 4536-4540. [7] Speiser P.W., New M.I., White P.C.: Molecular genetic analysis of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency associated with HLA-B14, DR1.: N. Engl. J. Med., 1988:319, 19-23. [8] White P.C., Speiser P.W.: Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endorine Reviews., 2000:21, 3, 245-291. [9] Pang S.Y., Wallace M.A., Hofman L. et al.: Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics., 1988:81, 866-874. [10] Rheaume E., Lachance Y., Zhao H.F. et al.: Structure and expression of a new cdna encoding the almost exclusive 3βhydroxysteroid dehydrogenase/δ5-δ4 isomerase in human adrenals and gonads. Mol. Endocrinol., 1991:5, 1147-1157. [11] White P.C., Curnov K.M., Pascoe L.: Disorders of steroid 11β-hydroxylase isozymes. Endocr. Rev., 1994:15, 421-438. [12] Whitehead F.J., Couper R.T., Moore L. et al.: Dehydratation deaths in infants and young children. Am. J. Forensic. Med. Pathol., 1996:17, 71-78. [13] Winters J.L., Chapman P.H., Powell D.E. et al.: Female pseudohermaphroditism due to congenital adrenal hyperplasia complicated by adenocarcinoma of the prostate and clear cell carcinoma of the endometrium. Am. J. Clin. Pathol., 1996:106, 660-664. [14] Thil en A., Woods K.A., Perry L.A. et al.: Early growth is not increased in untreated moderately severe 21-hydroxylase deficiency. Acta Paediatr., 1995:84, 894-898. [15] Berenbaum S.A., Duck S.C., Bryk K.: Behavioral effects of Prenatal versus postnatal excess in children with 21-hydroxylasedeficient congenital adrenal hyperplasia. J. Clinic. Endo., 2000:85, 727-733. [16] Speiser P.W., Knochenhauer E.S., Dewailly D. et al.: A multicenter study of women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia: relationship between genotype and phenotype. Mol. Genet. Metab., 2000:71, 527-534. [17] Deneux C., Tardy V., Dib A. et al.: Phenotype-genotype correlation in 56 women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J. Ped. Endocrinol. Metab., 2001:86, 207-213. 74