Przemysław Mrozikiewicz, Janusz Kamiński, Anna Bogacz Monitorowanie badań klinicznych Ważnym elementem w procesie prowadzenia każdego badania klinicznego jest jego monitorowanie. Odbywa się ono w celu zapewnienia odpowiednio wysokiej jakości i wiarygodności uzyskanych danych, a także potwierdzenia zgodności z zasadami etyki prowadzenia badań klinicznych oraz zgodności z przepisami regulującymi sposób prowadzenia badań. Badania kliniczne sponsorowane przez przemysł farmaceutyczny w celu rejestracji produktów leczniczych są prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i Zasadami Dobrej Praktyki Badań Klinicznych (GCP) z zachowaniem najwyższych standardów etycznych i naukowych. Według obowiązujących zasad GCP badania powinny być w określony sposób organizowane, nadzorowane i monitorowane. Sposób organizacji i monitorowania badań klinicznych określają Standardowe Procedury Postępowania (SOP), które stanowią przedmiot szkolenia monitorów badań oraz przedmiot inspekcji odnośnych władz. Proces monitorowania badania klinicznego jest prowadzony przez osobę noszącą tytuł Clinical Research Associate (CRA). Podobnie jak w wielu innych elementach procesu prowadzenia badań klinicznych jest tu najczęściej używana angielska nazwa tej funkcji. Warto zwrócić uwagę, że mimo wszechobecności języka angielskiego w badaniach klinicznych, pojawiają się próby wprowadzania polskiego nazewnictwa lub określeń na niektóre czynności, procesy czy, jak w rozważanym przypadku, nazw stanowisk i funkcji osób pełniących określone role w badaniach klinicznych. Jeżeli chodzi o monitorowanie badań, to najczęściej stosuje się zwyczajowe określenie monitor badań klinicznych lub po prostu monitor. Ewentualna próba bezpośredniego tłumaczenia nazwy funkcji Clinical Research Associate, czyli asystent badań klinicznych, może napotkać na trudności i niewłaściwie oddawać charakter i pozycję zarówno stanowiska, jak i mylnie sugerować zakres czynności takiej osoby. W wielu organizacjach w strukturze zespołów zajmujących się nadzorowaniem przebiegu badań klinicznych znajdują się bowiem stanowiska CRA, jak stanowiska asystentek ds. badań klinicznych. Można również spotkać inne polskie nazwy dla określenia funkcji Clinical Research Associate, np. specjalista ds. badań klinicznych. Monitor (CRA) badań klinicznych i jego obowiązki Monitor, jako specjalista ds. badań klinicznych, jest osobą zatrudnioną przez sponsora lub przez organizację prowadzącą badania na zlecenie CRO (Contract Research Organization), która monitoruje postępy ośrodków badawczych biorą-
130 Przemysław Mrozikiewicz, Janusz Kamiński, Anna Bogacz cych udział w badaniu klinicznym. Należy podkreślić, że obecnie nie ma w Polsce przepisów regulujących dostęp do tej funkcji. W praktyce, z uwagi na specyfikę, zakres czynności, stopień trudności na stanowisku CRA zawsze lub prawie zawsze są zatrudniane osoby z wykształceniem wyższym, często poszerzonym o studia podyplomowe lub/i doktorat. W większości są to osoby mające wykształcenie z zakresu nauk biologicznych lub medycznych. Wydaje się, że ważne jest również (podobnie jak w wielu innych zawodach) posiadanie odpowiednich predyspozycji do pracy w takim charakterze. Odpowiednie predyspozycje to: dokładność, skrupulatność, zdolności do właściwego planowania zadań, ale także zdolności do egzekwowania terminowego wykonania określonych zadań przez badaczy. W pewnych okolicznościach jest ważny odpowiedni poziom asertywności, dzięki któremu CRA uniknie konieczności wykonywania czynności, które może lub wręcz powinien wykonać badacz, takich jak: raportowanie, prowadzenie korespondencji, archiwizacja dokumentów. Warto również zaznaczyć, że osoba na stanowisku CRA musi bezwzględnie w stopniu bardzo dobrym znać język angielski, ponieważ dokumentacja badania klinicznego, sprawozdawczość i komunikacja odbywają się prawie zawsze w tym języku. W zależności od wewnętrznych procedur lub zwyczajów różne przedsiębiorstwa kierują się różnymi zasadami. To, co dla jednej firmy jest zaletą, np. wieloletnie doświadczenie, może być dla innej firmy wartością mniej pożądaną, szczególnie, gdy organizacja preferuje przyjmowanie do pracy osób z bardzo małym lub bez doświadczenia. Osoby te po ukończeniu odpowiedniego programu kursów i szkoleń wewnętrznych można łatwo ukształtować, tak aby odpowiadały preferowanej przez daną firmę kulturze pracy. Wydaje się jednak, że w obecnej sytuacji większość przedsiębiorstw woli zatrudniać osoby, które mają już odpowiednie doświadczenie. Jednak, niezależnie od poprzedniego wykształcenia i doświadczenia, osoba, która zostaje przyjęta na stanowisko CRA do określonej organizacji, podlega wstępnemu przeszkoleniu. Tego rodzaju szkolenia zawierają w dużej części materiał bezpośrednio związany z procedurami obowiązującymi w danej firmie. Rozpoczynając pracę w nowej firmie, zwykle otrzymuje się stanowisko Junior CRA. Bardzo często na tym etapie rozwoju zawodowego osoba na tym stanowisku pracuje wspólnie z bardziej doświadczonymi kolegami i stopniowo nabiera doświadczenia i samodzielności. Awans na stanowisko CRA może odbywać się, gdy przełożeni dojdą do wniosku, że osoba jest już wystarczająco doświadczona i samodzielna. Są też sytuacje, gdy wewnętrzne regulacje nakładają z góry określony czas pracy na stanowisku Junior CRA (np. 2 lata). Praca na stanowisku samodzielnego monitora badań klinicznych może obejmować różny okres i mieć charakter pracy na czas nieokreślony. Wiąże się z predyspozycjami osoby, która osiągnęła maksimum swoich możliwości lub ambicji i nie przewiduje dalszego awansu. Częściej jednak następuje promocja na stanowisko Senior CRA, która odbywa się zwykle, gdy w strukturach organizacji jest taka potrzeba, np. gdy pojawia się nowy projekt badawczy, do którego należy stworzyć nowy zespół. Senior CRA to osoba, która łączy w różnym stopniu działania bezpośrednio związane z monitorowaniem badań klinicznych, nadzór nad grupą monitorów
Monitorowanie badań klinicznych 131 (Junior CRA, CRA) pracujących w danym projekcie badawczym. Dalszy awans wiąże się z przejściem na stanowiska typowo menedżerskie. Są tu najczęściej dwie możliwości: Line Manager osoba odpowiedzialna za zarządzanie zespołami uczestniczącymi w poszczególnych projektach oraz Project Manager osoba mniej odpowiedzialna za zasoby ludzkie, a bardziej za opracowanie, przygotowanie, wdrożenie i poprowadzenie projektu badawczego. Zwykle w ramach danego projektu obserwuje się bardzo bliską współpracę między Project Managerem a Line Managerem. Pracę monitora można podzielić na przebiegającą w dwóch obszarach: jeden dotyczy pracy w ośrodku badawczym, drugi pracy administracyjnej, która zwykle odbywa się w biurze i nie jest widoczna dla badacza. Zwykle około połowa czasu pracy przebiega w ośrodku, a reszta to praca w biurze; takie proporcje mają charakter orientacyjny. W wielu przypadkach istotną częścią czasu, który jest poświęcony na monitorowanie badania to służbowa podróż do ośrodków. W skrajnych sytuacjach przy badaniach wieloośrodkowych może być porównywalny z efektywnym czasem pracy nad danym projektem. Praca na stanowisku CRA wiąże się nie tylko z posiadaniem licznych umiejętności, ale dotyczy także wykonywania różnych obowiązków, obejmujących pomoc przy planowaniu i rozpoczęciu badania, ocenę postępu badania klinicznego i zapewnieniu zgodności sposobu jego prowadzenia z protokołem, standardowymi procedurami postępowania, zasadami prawidłowego prowadzenia badań klinicznych oraz obowiązującymi przepisami. Obowiązki CRA są zawarte w dokumencie ICH GCP, który został opracowany i uzgodniony w 1996 r. przez Międzynarodową Konferencję ds. Harmonizacji (ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use). Warto zwrócić uwagę, że ICH GCP stawia pozycję monitora badań klinicznych obok badacza i sponsora. Do zadań, które przypisuje się monitorowi należą: ocena ośrodka badawczego pod względem posiadania właściwego zaplecza technicznego (aparatura medyczna, sprzęt laboratoryjny) i odpowiednio wykwalifikowanego personelu, kontrola dotycząca badanego produktu polegająca m.in. na sprawdzeniu: a) sposobu przechowywania badanego produktu zgodnie z wymogami okreś- lonymi przez sponsora i inne odnośne przepisy, b) dostępu do badanego produktu wyłącznie przez członków zespołu badaw- czego upoważnionego przez głównego badacza, c) poprawności przeprowadzania badania metodą ślepej próby przed niedo- puszczalnym incydentem złamania kodu, d) przekazania do ośrodka wystarczającej ilości badanego produktu, e) procesu wydawania, odbioru i ilościowego rozliczania badanego produktu, f) przekazu informacji uczestnikom badania o sposobie przyjmowania pro- duktu, jego przechowywania i zwrotu niewykorzystanego produktu, g) procesu zwrotu lub niszczenia niewykorzystanego produktu zgodnie z obo- wiązującymi przepisami i wytycznymi sponsora, h) poprawności prowadzenia dokumentacji odnośnie do badanego produktu,
132 Przemysław Mrozikiewicz, Janusz Kamiński, Anna Bogacz informowanie zespołu badawczego o nowych danych odnośnie do badanego produktu i protokołu, postępie badania i aktualnych instrukcjach, sprawdzenie prowadzonego badania zgodnie z protokołem badania klinicznego, ewentualnymi zmianami oraz wymaganiami Dobrej Praktyki Klinicznej, szkolenie zespołu badawczego w celu zapewnienia jakości prowadzonych badań klinicznych, weryfikacja dokumentacji źródłowej (sposób wypełniania CRF na podstawie dokumentacji źródłowej, ocena dostępności dokumentacji medycznej i jej zawartości, odpowiednie udokumentowanie wszystkich procedur wymaganych protokołem), zebranie wypełnionych stron CRF i przesłanie ich do Data Management Centre, przekazanie do ośrodka wszystkich dokumentów niezbędnych do prawidłowego badania (dokumentacji dla Komisji Etycznej, instrukcji dla zespołu badawczego, formularzy i dokumentów używanych w czasie badania), sprawdzenie sposobu przechowywania w ośrodku dokumentacji badania, gwarantując zachowanie ich poufności, ochrona praw i dobra uczestników badania, kontrola procesu gromadzenia danych odnośnie do zdarzeń niepożądanych i zgłaszania do sponsora, Komisji Etycznej i kompetentnych władz, sprawdzanie kompletności dokumentacji badacza (Investigator s Site File). Efektywne monitorowanie badania klinicznego wymaga ze strony CRA bardzo dobrego przygotowania się do wizyty w ośrodku, w ramach której zostaje przygotowany pisemny raport w formie ustalonej przez sponsora zawierający opis pracy wykonanej przez monitora oraz stwierdzonych przez niego nieprawidłowości. W raporcie powinny być zamieszczone wnioski i opisy podjętych, planowanych i zalecanych działań zmierzających do zapewnienia prowadzonego badania klinicznego zgodnie z protokołem, wymaganiami Dobrej Praktyki Klinicznej oraz Standardowymi Procedurami Postępowania. Wizyty monitorujące badanie kliniczne Podstawową jednostką, która może scharakteryzować zarówno czas pracy, jak i zakres czynności monitora jest wizyta monitorująca. Zwykle w większości projektów badawczych są 4 kategorie takich wizyt: wizyta selekcyjna (kwalifikująca ośrodek do badania klinicznego), wizyta inicjująca, regularne wizyty monitoringowe, wizyta zamykająca. Należy zauważyć, że pojęcie wizyta w tym opracowaniu ma znaczenie szersze niż w języku potocznym i zawiera również czynności, które odbywają się poza czasem, w którym monitor faktycznie przebywa w Ośrodku Badawczym. W przypadku pierwszej kategorii, wizyty selekcyjnej, jest poprzedzona wieloma czynnościami ze strony monitora zanim ona nastąpi, ponieważ monitor na podstawie wcześniej otrzymanych zaleceń kompletuje listę potencjalnych ośrodków,
Monitorowanie badań klinicznych 133 które wezmą udział w badaniu. Zwykle pierwszy kontakt z ośrodkiem i potencjalnym badaczem odbywa się telefonicznie. Po uzgodnieniu wstępnego zainteresowania udziałem w badaniu klinicznym rozpoczyna się proces oceny przydatności ośrodka do prowadzenia badania (tzw. feasibility). Proces ten bardzo często poprzedza podpisanie przez Potencjalnego Badacza Deklaracji Poufności. W następnym etapie badacz otrzymuje zarys protokołu badania lub jego pełną wersję oraz mniej lub bardziej szczegółowy kwestionariusz do wypełnienia. Kwestionariusz po wypełnieniu pozwala na ocenę doświadczenia i kwalifikacji badacza oraz pozostałych osób przyszłego zespołu badawczego, a także możliwości prowadzenia badania, w tym możliwości rekrutacyjnych. Po wstępnym zakwalifikowaniu ośrodka i badacza do danego projektu badawczego rozpoczynają się przygotowania do osobistego spotkania z badaczem w ośrodku. Przygotowania te to ustalenie daty i godzin, w których spotkanie się odbędzie, ale również wymiana korespondencji i przekazanie ośrodkowi kolejnych dokumentów związanych z danym projektem badawczym. Najczęściej jest wymagane, aby przed przybyciem monitora do ośrodka został wysłany oficjalny list potwierdzający datę wizyty. Zwykle tego rodzaju pismo zawiera jeszcze dodatkowe informacje, np. dotyczące zagadnień, które będą omawiane podczas wizyty oraz wykaz dokumentów, które powinny zostać przygotowane przez badacza. Należy zaznaczyć, iż pierwsza wizyta monitorująca powinna odbyć się niezwłocznie po włączeniu pierwszego pacjenta w okresie 3 14 dni. W przypadku niewłączenia żadnego pacjenta do badań w okresie 2 4 tygodni od wizyty inicjującej, podczas której następuje dostarczenie leków, przeprowadza się zwykle wizytę motywującą. Każda wizyta powinna być zapowiedziana przez wysłanie do ośrodka badawczego faksu zawierającego plan wizyty i listę osób, które powinny być obecne w czasie wizyty oraz listę dokumentów i materiałów, które powinny być przygotowane na potrzeby weryfikacji danych. Celem takich wizyt jest dokładne sprawdzenie przez monitora podstawowej dokumentacji badania klinicznego przechowywanego w ośrodku w postaci akt badacza, wychwycenie potencjalnych błędów i nieścisłości związanych z wykonywaniem procedur, a także zwrócenie uwagi na posiadanie wymaganych dokumentów, które muszą spełniać wymagania zawarte w zasadach GCP oraz SOP. Szczegółowy zakres monitorowania określa sponsor badania w dokumencie tzw. Monitoring Plan, który powinien być przygotowany przed rozpoczęciem badania klinicznego i dostępny podczas audytów oraz inspekcji. Dokument, z którym zapoznał się również monitor, jest określany jako plan monitowania i zawiera m.in.: wykaz obowiązujących SOP i innych wytycznych, listę wymaganych dokumentów, częstotliwość i czas trwania wizyt w ośrodkach, wymagania związane z przygotowaniem raportu do wizyty i innych aktywności przed i po wizycie w ośrodku, procedurę zgłaszania SAE (serious adverse event ciężkie niepożądane zdarzenia natury medycznej), wymagania dotyczące dokumentacji źródłowej pacjentów,
134 Przemysław Mrozikiewicz, Janusz Kamiński, Anna Bogacz zasady wypełniania CRF (case report form karta obserwacji klinicznej) oraz ich zbieranie i wysyłkę. Częstość wizyt monitorujących zależy głównie od szybkości rekrutacji pacjentów, częstości wizyt pacjentów, liczby wykonywanych badań diagnostycznych oraz stosowanych procedur leczniczych. Niezależnie od planu monitorowania częstość wizyt monitorujących może być zawarta także w Standardowych Procedurach Postępowania, Clinical Management Plan, Clinical Operations Manual lub Monitoring Guideline. Czas trwania wizyty monitoringowej przeważnie obejmuje kilka godzin, a w przypadku weryfikacji dużej liczby CRF i dokumentów źródłowych może być wydłużony do dwóch lub nawet kilku dni. Sposób prowadzenia weryfikacji danych źródłowych może opierać się na dokumentach źródłowych versus CRF lub CRF versus dokumenty źródłowe. Pierwszy sposób polega na gruntownej analizie wszystkich dokumentów źródłowych i ocenie zgodności tych danych z protokołem badania klinicznego, a następnie zweryfikowaniu zapisów w CRF z informacjami znajdującymi się w dokumentacji medycznej. Drugi rozpoczyna się od dokładnego sprawdzenia wszystkich zapisów w CRF, który jest przygotowany zgodnie z protokołem badania klinicznego, a następnie sprawdzeniu, czy wpis w CRF ma odzwierciedlenie w dokumentacji źródłowej. W niektórych przypadkach CRF może być dokumentem źródłowym, m.in. gdy dotyczy to danych wpisywanych samodzielnie przez pacjenta, np. skal analogowych, na których samodzielnie zaznacza na stronie CRF stopień nasilenia odczuwanego bólu w badaniu leków przeciwbólowych. Badacz powinien wówczas odnotować, że dla danych wpis do CRF należy traktować jako zapis źródłowy. Podczas całej wizyty monitoringowej badacz nie musi towarzyszyć stale monitorowi. Jednak prowadzi to wówczas do długiej serii pytań i odpowiedzi pod koniec wizyty, w ramach której monitor przy pomocy badacza stara się wyjaśnić wszystkie zauważone problemy w omawianym CRF. Gdy badacz zostaje wciągnięty w proces weryfikacji danych, każda pomyłka, przeoczenie czy nieczytelny zapis w CRF są natychmiast korygowane przez badacza z wykorzystaniem zasady wstecznej weryfikacji zmian danych, która polega na przekreśleniu błędnego zapisu jedną ciągłą linią, czytelnym wpisaniu prawidłowej wartości lub opisu, wpisaniu daty oraz inicjałów osoby dokonującej zmiany. Umożliwia to wówczas przyspieszenie procesu weryfikacji zapisów CRF, a przede wszystkim ich korekty. Kiedy problem nie może być rozwiązany bezpośrednio podczas wizyty, zaleca się pozostawienie badaczowi spisu dostrzeżonych nieścisłości w tzw. kopii monitoring notes (czyli w postaci druków samokopiujących) lub w liście kierowanym do badacza po wizycie monitoringowej (follow-up letter). Należy podkreślić, iż podczas monitorowania powinna obowiązywać zasada, w ramach której monitor nie ma prawa wprowadzać żadnych danych do CRF lub dokonywać jakichkolwiek korekt oryginalnych zapisów. Zmiany takie może dokonywać jedynie badacz lub upoważniony przez niego członek zespołu badawczego. Wizyta monitoringowa kończy się przeważnie spotkaniem monitora z badaczem, który przekazuje informacje dotyczące postępu pracy, zauważonych błędów oraz sposobów ich korekty. Takie spotkanie jest rodzajem podsumowania, które pozwala na szybkie wyjaśnienie wszelkich pytań i wątpliwości zanotowanych przez
Monitorowanie badań klinicznych 135 monitora, zwłaszcza podczas kilkudniowej wizyty monitoringowej lub gdy badacz nie był przez cały czas obecny w czasie wizyty. Podobne podsumowanie powinno być zamieszczone w raporcie z wizyty monitoringowej oraz w liście follow-up letter skierowanym do ośrodka badawczego po każdej wizycie. W raporcie monitor jest także zobowiązany umieścić informacje, które moduły wizyt i u jakich pacjentów zostały sprawdzone. Wizyta zamykająca badanie, określana jako Site Close-out Visit, Study Termination Visit, stanowi ostatnią wizytę monitoringową w danym ośrodku badawczym, z której sporządza się sprawozdanie zgodnie z zasadami GCP. Wizyta powinna zostać przeprowadzona wówczas, gdy dane kliniczne są w pełni wprowadzone do baz danych, wszelkie wątpliwości co do danych wyjaśnione, a wszystkie zobowiązania wynikające z kontraktów finansowych zostały dokonane lub są w końcowej fazie realizacji. Podczas wizyty zamykającej należy zwrócić uwagę, czy wszystkie wymagane dokumenty są dostępne w ośrodku, czy istnieje ich zgodność z dokumentacją znajdującą się u sponsora oraz czy proces dokumentacji jest zgodny z obowiązującym porządkiem prawnym, zasadami GCP i z właściwymi SOP. Wizyta zamykająca ośrodek badawczy jest ostatnim momentem, kiedy monitor ma dostęp do dokumentacji badacza i może wówczas, jeżeli zachodzi taka konieczność, uzupełnić lub uporządkować dokumentację będącą w posiadaniu sponsora. Bardzo często podczas takiej wizyty ma miejsce ostateczny zwrot niewykorzystanego w badaniu produktu i opakowań po zużytym produkcie, z jednoczesnym rozliczeniem zgodności między lekami przekazanymi do ośrodka, wykorzystanymi i zwróconymi po zakończeniu badania. W tym samym czasie następuje odebranie kopert z kodami randomizacyjnymi, które mogły być wykorzystane w sytuacji awaryjnej do ujawnienia przynależności uczestnika badania do grupy wybranej losowo. Czynności te uwzględnia się w formie pisemnej, informując, czy doszło do sytuacji rozkodowania, czy też dokumentacja została nienaruszona. W przypadku niewykorzystanych materiałów, takich jak karty obserwacji klinicznej, CRF, probówki, które służyły badaniu powinny zostać przekazane z powrotem do sponsora. Zwraca się ponadto uwagę, aby archiwizacja dokumentacji była scentralizowana w przypadku współpracy z innymi jednostkami. W odniesieniu do przechowywania dokumentacji badania w ośrodku ustala się sposób oraz czas archiwizacji dokumentów, który jest określony zasadami GCP, porządkiem prawnym i SOP sponsora badania. Należy zaznaczyć, iż wizyta zamykająca badanie jest również wizytą monitoringową, dlatego jest niezbędne przygotowanie raportu z takiej wizyty oraz listu do badaczy (follow-up letter) podsumowującego współpracę i podkreślającego odpowiedzialność badacza za archiwizację dokumentacji po zakończeniu badania. Przetwarzanie danych w badaniach klinicznych i niska jakość badań Produktem badania klinicznego są dane, które są prezentowane władzom w celu dopuszczenia leku na rynek lub mogą być udostępniane środowisku naukowo-medycznemu jako materiał do publikacji. Wszelkie działania osób prowadzących lub
136 Przemysław Mrozikiewicz, Janusz Kamiński, Anna Bogacz nadzorujących badania kliniczne mają na celu zagwarantowanie odpowiednio wysokiej jakości danych końcowych, z zachowaniem maksymalnego bezpieczeństwa pacjentów lub zdrowych ochotników uczestniczących w badaniu. Dyscyplinę, która porządkuje i systematyzuje sposób postępowania z danymi w toku całego badania klinicznego określa się jako clinical data management (CDM). Obejmuje ona m.in. projektowanie karty obserwacji pacjenta (CRF), projektowanie bazy danych, pozyskanie i wprowadzenie danych do bazy, ich przetwarzanie oraz kodowanie terminów medycznych. CDM w strukturze organizacyjnej firm prowadzących badanie kliniczne jest przeważnie samodzielnym działem zlokalizowanym w strukturze koordynującej to badanie pośród innych jednostek wsparcia operacyjnego. Odpowiedzialność za właściwe zorganizowanie przetwarzania danych podczas badania klinicznego mieści się jednak w kompetencjach sponsora badania. W zależności od sposobu pozyskiwania danych, są one wprowadzane do systemu komputerowego lub przekazywane z innego systemu komputerowego. Przekazanie kompletnej wersji papierowego CRF podpisanego przez badacza do działu przetwarzania danych odbywa się zwykle za pośrednictwem monitora. Od tej chwili, walidacja i przetwarzanie danych są wykonywane przez personel CDM lub niekiedy przez personel clinical study management w ramach tzw. second monitoringu, przy czym odpowiedzialność za końcowy efekt tej pracy spoczywa na data managera. Data managerowi powierza się podczas dwóch istotnych faz badania również zadania kontrolne polegające m.in. na sprawdzeniu jakości pracy badacza i monitora. Wszelkie działania na danych pochodzących z badania klinicznego powinny być wykonywane w sposób gwarantujący ich wiarygodność, kompletność oraz poprawność. Określenie przetwarzanie danych wiąże się z ich otrzymywaniem, wprowadzaniem do systemu, usuwaniem błędów, kodowaniem, wyjaśnieniem potencjalnych nieprawidłowości z nimi związanych oraz przesyłaniem ich między systemami komputerowymi. Celem takiego przetwarzania jest przygotowanie danych o dobrej jakości do analizy, na podstawie których zostaną wysunięte wnioski i interpretacje odpowiadające tym, które otrzymanoby po analizie teoretycznych, bezbłędnych danych. Proces data query umożliwia informowanie monitora i badacza o danych, co do których data manager ma podejrzenia, że są błędne, niepełne lub niewłaściwie udokumentowane i z tego względu wymagają wyjaśnienia za pomocą dokumentu data clarification form. Po zakończeniu procesu przetwarzania danych z uwzględnieniem rozwiązania wszystkich data quries i otrzymaniu akceptowalnego poziomu błędów w danych, dochodzi do spotkania wszystkich osób ważnych dla badania: koordynatorów badania, reprezentantów monitorów z poszczególnych krajów lub ośrodków, data managera, statystyka oraz innych osób odpowiedzialnych za poszczególne etapy badania. Spotkanie to określa się jako clean file lub database lock (zamknięcie bazy danych), podczas którego jest dokonywana klasyfikacja stwierdzonych złamań protokołu istotnych dla rezultatu badania oraz akceptowalnych, a także kwalifikacja pacjentów do populacji podlegających analizie określonego typu. Należy podkreślić, iż do analizy skuteczności leku nie kwalifikują się pacjenci ze stwierdzonymi istotnymi złamaniami protokołu, z uwzględnieniem złamań dotyczących
Monitorowanie badań klinicznych 137 kryteriów włączenia lub wyłączenia. Po spotkaniu następuje zakończenie edycji danych i zostaje wyrażona zgoda na rozkodowanie uczestników badania. Warto wspomnieć, iż w dziedzinie badań klinicznych zdarzają się oszustwa i nieuczciwości oraz o wiele od nich częstsze zwykłe niedopatrzenia powodujące obniżenie jakości i wiarygodności badań. Zła jakość w badaniach klinicznych występuje znacznie częściej niż oszustwo, a dane jej nie spełniają wyznaczonych standardów związanych m.in. z zasadami GCP, standardami i kryteriami sformułowanymi w protokole. Dane te są ponadto niekompletne, nieczytelne lub w jakikolwiek inny sposób wadliwe i mogą wynikać z różnych aspektów. Pojęcie złej jakości dotyczy także sposobu przygotowania i prowadzenia badania klinicznego, przetwarzania i analizy danych oraz raportowania badania, czyli całego procesu badawczego od powstania protokołu do powstania raportu (tab. 1). Jakość badania nie zależy od rodzaju i wielkości ośrodka oraz nie zawsze jest wprost proporcjonalna do doświadczenia badacza w prowadzeniu dużych, międzynarodowych badań sponsorowanych przez firmy farmaceutyczne. Stwierdzenie to wynika z tego, iż badacze prowadzący badanie po raz pierwszy wykonują swoją pracę sumienniej i staranniej niż ich koledzy zajmującymi się badaniami od lat. Istotne znaczenie w zapewnieniu wysokiej jakości badań ma doświadczenie monitora odpowiedzialnego głównie za przeszkolenie i informowanie personelu w ośrodku, pomoc w rozwiązywaniu problemów i podjęciu działań korygujących, kiedy zachodzi konieczność, a także jego udział w bieżącej kontroli jakości i wiarygodności danych. Bardzo ważne w odniesieniu do badań klinicznych jest również stwierdzenie, że na obniżenie jakości i wiarygodności badań mają wpływ oszustwa dokonywane przez badacza lub personel sponsora, określane jako świadoma manipulacja danymi w celu uzyskania określonej korzyści. Korzyść ta nie zawsze ma charakter finansowy i może polegać także na oszczędności czasu i wysiłku przez pominięcie medycznych procedur. Do oszustw i fałszerstwa danych najczęściej dochodzi podczas włączenia pacjenta do badań, randomizacji i wizyt oraz w przypadku procedur medycznych istotnych dla kontynuacji uczestnictwa w badaniu. Oszustwo może opierać się na pominięciu lub usunięciu pewnych danych i informacji (pominięcie zdarzeń niepożądanych), fabrykowaniu danych (wpisywanie do formularzy CRF wyników różnych testów i badań bez ich wykonania) lub zmienianiu danych (daty wizyty lub daty zgody pacjenta). Oszustwo popełniane przez badacza może narażać pacjenta na poważne ryzyko, ponieważ pacjenci mogą być włączani do badania lub wyłączani, mimo że spełniają tzw. kryteria wykluczenia (exclusion/discontinuation criteria). Fałszowane lub fabrykowane dane ponadto nie dostarczają rzetelnych informacji dotyczących bezpieczeństwa badanego produktu, zmniejszając szanse na stwierdzenie potencjalnych działań niepożądanych przed dopuszczeniem leku na rynek. W tabeli 2 przedstawiono sytuacje, które powinny wzbudzać zaniepokojenie ze strony monitora i innych osób nadzorujących badanie i powodować wnikliwą analizę jakości i wiarygodności danych. Personel sponsora w przypadku niskiej jakości badań lub oszustwa powinien znać sposoby rozpoznawania danych złej jakości lub niewiarygodnych, a także być przeszkolony z zakresu standardowych procedur postępowania (SOP) sponsora,
138 Przemysław Mrozikiewicz, Janusz Kamiński, Anna Bogacz Tabela 1. Najczęstsze przypadki złej jakości niezgodności danych zapisanych w CRF z danymi źródłowymi złamanie kryteriów włączenia lub wyłączenia pacjenta określonych w protokole lub inne odstępstwa od protokołu niewystarczające udokumentowanie badania klinicznego i przeprowadzonych procedur w dokumentacji medycznej pacjenta zbyt późne raportowanie zdarzeń niepożądanych do sponsora badania Przyczyny złej jakości w badaniu klinicznym niedostateczne przeszkolenie monitorów i badaczy w odniesieniu do procedur badawczych i zasad GCP zbyt rzadkie wizyty monitoringowe w ośrodku badawczym ograniczona dostępność kompetentnego personelu sponsora, co uniemożliwia badaczom uzyskanie bieżących informacji zła organizacja badania opóźnienia w dostawie badanego produktu i innych materiałów do ośrodka duża rotacja personelu nadzorującego badanie zła współpraca z laboratorium centralnym, CRO i innymi organizacjami uczestniczącymi w badaniu niewydolność wewnętrznych procedur kontroli jakości pośpiech ze strony zespołu sponsora przygotowującego badanie Najczęstsze czynniki mające wpływ na jakość pracy badacza w ośrodku zła organizacja pracy w ośrodku (nadmierne obciążenie pracą i niemożliwość dopilnowania wszystkich szczegółów) zbyt mała lub zbyt duża liczba osób zaangażowanych w badanie (utrudniony przepływ informacji i nadzór ze strony głównego badacza oraz sponsora) zbyt duża lub zbyt mała liczba pacjentów włączona do badania zbyt duża liczba badań prowadzona w ośrodku dochodzi do przekroczenia możliwości organizacyjnych i lokalowych ośrodka oraz konkurowanie o pacjentów przez zespoły prowadzące badania z podobnych wskazań niewystarczające przygotowanie i przeszkolenie personelu słaba znajomość zasad GCP brak motywacji ze strony współpracowników głównego badacza Przykłady złej jakości w badaniach klinicznych nieprawidłowe i niekompletne poinformowanie pacjenta o badaniu w celu uzyskania jego zgody na uczestnictwo niewłaściwe warunki przechowywania badanego produktu niestosowanie procedur kontroli jakości podczas przetwarzania danych z badania przez sponsora (data management) błędy i nieścisłości w raportach z badań
Monitorowanie badań klinicznych 139 Tabela 2. Sytuacje, które mogą sugerować popełnienie oszustwa nieczytelne skreślenia oraz używanie korektora w historii choroby lub innych dokumentach źródłowych wszystkie dane źródłowe dostępne tylko w formie elektronicznej brak lub utrudniony dostęp do dokumentów źródłowych (m.in. oryginalnych wyników badań, formularzy zgody pacjentów) badacze unikający kontaktu z monitorem niedostępni w czasie jego wizyt w ośrodku opakowania po lekach, które pacjent miał w domu, są w nienaruszonym stanie wszyscy pacjenci zażywający lek zgodnie z protokołem badania zwracają dokładnie tyle tabletek, ile powinni wszystkie wizyty pacjentów są przeprowadzane w terminie przewidzianym w protokole, nawet podczas dni wolnych i świąt dzienniczki pacjentów są wypełnione w podobny sposób, tym samym charakterem pisma szybka rekrutacja pacjentów, zwłaszcza w badaniach nad ekstremalnym schorzeniem prowadzonym w ośrodkach niespecjalistycznych brak danych medycznych z okresu poprzedzającego udział pacjenta w badaniu które powinny zawierać szczegółowe instrukcje postępowania w obu powyższych sytuacjach. Postawa sponsora w przypadkach niskiej jakości opiera się na jej udokumentowaniu (np. w raporcie z wizyty monitoringowej), zawiadomieniu kierownictwa i ewentualnie działu zapewnienia jakości (QA), przeszkoleniu personelu badacza lub na dyskwalifikacji danych przez oddzielenie danych złej jakości od innych i niewykorzystaniu ich do analizy skuteczności leku. W razie podejrzenia oszustwa personel sponsora, m.in. monitor kontrolujący badania, nie ujawnia swoich podejrzeń badaczowi, lecz zapisuje swoje spostrzeżenia, zabezpiecza ewentualne dowody i zawiadamia przełożonych. Dalsze postępowanie opiera się na wnikliwej ocenie sytuacji i zabezpieczeniu danych oraz uczestników badania przez: przeprowadzenie dodatkowej wizyty monitoringowej i audytu w ośrodku, ocenę wiarygodności danych, przerwanie uczestnictwa badacza lub całego ośrodka w badaniu, dyskwalifikację danych. W sytuacji, gdy potwierdza się oszustwo, sponsor powinien zawiadomić odpowiednie władze, które wydały zgodę na przeprowadzenie badania w danym kraju oraz komisję etyczną, ewentualnie organizację zawodową lekarzy i stowarzyszenia zrzeszające firmy farmaceutyczne. W USA istnieje pozasądowa procedura dyskwalifikująca badacza przez FDA, co pozbawia go prawa do prowadzenia badań klinicznych. Procedura jest kierowana również w stosunku do badaczy, którzy wielokrotnie lub rozmyślnie złamali zasady GCP sformułowane w Code of Federal Regulations (CFR). W Wielkiej Brytanii sponsor natomiast może zgłosić podejrzenie oszustwa do organizacji zrzeszającej firmy farmaceutyczne, czyli do Naczelnej Rady Lekarskiej (GMC General Medical Council), która przeprowadza własne
140 Przemysław Mrozikiewicz, Janusz Kamiński, Anna Bogacz dochodzenie. Potwierdzenie dokonanego oszustwa przez powyższą radę wiąże się z możliwością zawieszenia lub skreślenia badacza z rejestru GMC, co prowadzi do odebrania mu prawa wykonywania zawodu lekarza. Jak pokazuje powyższy przegląd problemu monitorowania badań klinicznych monitorowanie jest podstawowym procesem zapewniającym rzetelność, wiarygodność oraz prawidłowy i etyczny przebieg badania klinicznego. Jest procesem złożonym i często w osobie monitora lub grupie monitorów ogniskują się wszystkie problemy związane z prowadzeniem klinicznej części badania, a często od sprawnego monitoringu zależy szybkość przebiegu badania klinicznego. Dlatego kluczową sprawą dla każdego badania jest prawidłowe przygotowanie procesu monitoringu oraz pozyskanie doświadczonych i sprawnych monitorów oraz zwrócenie szczególnej uwagi na ich przeszkolenie przed przystąpieniem do badania 1. 1 M. Walter (red.), Badania kliniczne. organizacja, nadzór, monitorowanie, Warszawa 2004; S. Lock, F. Wells, Fraud and misconuct in clinical research, BMJ Publishing Group 1996; J.A. Di- Masi, R.W. Hanssen, H.G. Grabowski, The price of innovation: new estimates of drug development cost, Journal of Health Economics 2003, t. 22, s. 151 185; S.R. Tunis, D.B. Streyer, C.M. Clancy, Practical Clinical Trials, Journal of the American Medical Association 2003, t. 290, s. 1624 1632; J. Lloyd, A. Ravel, Handbook of clinical trial, UK 1997; A. Raven, A Researcher s Guide to Good Clinical Practice, Cambridge Healthcare Research Ltd 1998; L.M. Friedman, C.D. Furberg, D.L. DeMets, Fundamentals of Clinical Trials, New York 1998.